Behçet Hastal›¤›nda Aktivite Belirteçleri
Activation Markers in Behcet Disease
Ümit Türsen
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Mersin, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ümit Türsen, Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Mersin, Türkiye Tel.: +90 324 337 43 00 Faks: +90 324 43 05 E-posta: utursen@mersin.edu.tr
Özet
Behçet hastal›¤›nda spesifik bir laboratuvar inceleme bulgusu olmay›p, dikkatli bir öykü al›nmas› ve detayl› yap›lm›fl sistemik mu-ayene bulgular› oldukça önemlidir. Hastal›k boyunca akut inflamasyon ataklar› nedeniyle heterojen de¤iflik organlarda tekrarlay›-c› vaskülitik tutulum paternleri oluflabilmektedir. Behçet hastal›¤› aktivitesini tan›mlamak güçtür. Çünkü hastal›k fluktan seyirlidir, tüm hastal›k bulgular›n› yans›tan laboratuvar bir test yoktur, hastal›k belirtilerinin fliddetini aç›klayan standart bir form eksikli¤i bu-lunmaktad›r ve ayr›ca da yeni tan› ölçütleri gelifltirilmeye çal›fl›lmakta olup hastal›kta tan› güçlü¤ü çekilmektedir. fiimdiye kadar kli-nik bulgularla iliflkili spesifik hastal›k aktivite belirteci olmad›¤›ndan dolay›, klikli-nik hikaye temelinde hastal›k aktivite indeksleri ge-lifltirilmeye bafllanm›flt›r. Hastal›k aktivite indeksleri geçerli, güvenilir ve rutin klinik pratik için basit olursa kullan›fll› olabilmektedir. Önce Yaz›c› ve ark. taraf›ndan Türk Behçet Hastal›¤› aktivite indeksi, sonra ‹ran Behçet hastal›¤› dinamik aktivite ölçümü indeksi ve Avrupa flemas›, daha sonra ise son iki flema kombine edilip, Bhakta taraf›ndan Avrupa Behçet Hastal›¤› Anl›k Aktivite Formu (BDCAF) olarak yeniden tan›mlan›p de¤erlendirilmifltir. Hemen hemen tüm hastal›k aktivite skorlamalar› klinik bulgular›n temelin-de yap›lmaktad›r. Türk formunda hastan›n klini¤e baflvurdu¤unda olan bulgular, Avrupa formunda son 1 ayl›k bulgular, ‹ran for-munda ise son 12 ayl›k klinik bulgular de¤erlendirilmektedir. BDCAF forfor-munda yorgunluk; bafl a¤r›s›; oral ülserler; genital ülserler; eritema nodozum veya yüzeyel tromboflebit; artralji; artrit; bulant›, kusma veya kar›n a¤r›s›; ve kanl› diyare varl›¤› olmak üzere 10 s›k gözlenen belirti, 0-4 aras› skorlarla önceki 4 hafta boyunca de¤erlendirilir. Di¤er 3 organ sisteminden göz, büyük damarlar ve santral sinir sistemi ise 2 farkl› de¤iflkenle sorgulan›r. Ayr›ca 7 farkl› yüz ifadesi içeren görsel Likert çizelgesi iflaretlenir. fiu an için kli-nik aktiviteyle iliflkili laboratuvar belirteç olmad›¤›ndan dolay› klikli-nik özelliklerin hikâyesine dayanan standardize form olan BDCAF formu Behçet hastal›¤›nda aktivite de¤erlendirilmesi için kullan›fll› gibi görülmektedir. (Türkderm 2009; 43 Özel Say› 2: 74-86)
Anahtar Kelimeler: Aktivite, belirteç, Behçet hastal›¤›
Summary
Although there is no specific laboratory profile to diagnose Behcet’s disease, the key is to obtain maximal history and review of systems with detailed physical examination. Behçet disease shows a heterogeneous pattern of organ involvement that occurs in recurrent episodes of acute inflammation throughout the course of the disease. Disease activity in Behcet disease is difficult to define because of its fluctuating course, lack of laboratory tests reflecting overall disease activity, absence of a standardized form to report the severity of Behcet disease manifestations and also trying to develop new diagnostic criteria. There are no laboratory markers that correlate well with clinical activity in Behcet disease. This led to the development of standardized disease activity index. To be useful, a measurement of disease activity must be valid, reliable, and simple enough to use in routine clinical practice. Firstly, Yaz›c› et al. described Turkish Behçet disease activity index. Secondly, it was described Iran Behcet disease dynamic activity index and European schema. Both system were combined by Bhakta et al into new instrument described, the Behcet Disease Current Activity Form (BDCAF). In all activity forms, assessment of disease activity depends almost solely on the history of the clinical features. Turkish form evaluates current clinical findings, European schema evaluates clinical findings in the last 1 month, Iran form evaluates clinical findings in the last 12-months. BDCAF asesses ten common clinical manifestations of Behcet disease including fatigue; headache; oral ulceration; genital ulceration; erythema nodosum or superficial thromboflebitis; pustules; artralgia; arthritis; nause, vomiting or abdominal pain; and bloody diarrhea as ordinal variables between 0 to 4, according to the duration of the symptome in weeks over the preceding 4 weeks. Three other organ systems are considered to be dishotomous variables including ocular, major vessels, and central nervous systems. Patients are asked to rate how active they feel their disease is on the day of assessment and over the preceding 4 weeks on two visual Likert scales consisting of seven different facial expressions. At present, there are no laboratory mark.ers that correlate well with clinical activity in Behcet disease, it seems that BDCAF offers an easy-to-complete, and reliable method of assessing disease activity which is based on history of clinical features and documenting clinical activity in patients with Behcet disease for use in routine clinical practice. (Turkderm 2009; 43 Suppl 2: 74-86)
Key Words: Activity, markers, Behcet disease
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
Girifl
Behçet hastal›¤›n›n spesifik laboratuvar inceleme bulgusu bu-lunmamaktad›r. Bu yüzden dikkatli bir öykü al›nmas› ve ayr›n-t›l› yap›lm›fl olan sistemik muayene bulgular› oldukça önemli-dir. Önceden yap›lm›fl de¤iflik çal›flmalarda hastal›¤›n aktif fa-z›n› tan›mlamak için de¤iflik klinik bulgular›n varl›¤› ile sedi-mantasyon h›z› ve CRP art›fl› efllik etmesi, göze al›n›rken, art›k son çal›flmalarda hastal›k aktivasyon indeksleri ve total akti-vasyon skorlar›n›n kullan›lmaya bafllad›¤› gözlenmektedir1-3.
Behçet hastal›¤› aktivasyonuyla iliflkili spesifik bir laboratuvar belirteci yoktur. Yine de hastalar›n hepsinde olmasada baz› laboratuvar anormallikler saptanabilmektedir.
Laboratuvar Bulgular›
Behçet hastal›¤›nda nadiren orta derecede anemi, kriyoglobu-linemi, eozinofili, özellikle göz ve oral aft ata¤› olanlarda ta-n›mlanm›fl lökositoz ile platelet art›fl› gibi bulgular saptanabil-mektedir4.
Akut Faz Proteinleri
Hastal›kta akut faz proteinlerinden sedimantasyon h›z›n›n özellikle akut artrit, göz, ve vasküler tutulum ataklar›nda art›-fl› saptanabilirken, üveit ve artrit tablolar›nda yo¤un olmak üzere C-reaktif protein (CRP) düzeyi art›fl› gözlenebilir5. Artrit
olgular›nda sedimentasyon h›z› art›fl›n›n, genellikle lökositoz, CRP yüksekli¤i ve ateflle birlikte, ancak hafif yüksek olup ge-nellikle hastal›k aktivitesiyle iliflkisiz oldu¤u gösterilmifltir. Ay-r›ca eritema nodozumu olanlar, vasküler tutulumlu hastalar ve özellikle HLA-B51+Behçet hastalar›nda sedimantasyon h›z› yüksekli¤inin daha s›k gözlendi¤i bildirilmektedir6. CRP
yük-sekli¤i ise deri belirtileriyle (+) iliflkide olup, erkek hastalarda daha s›k yüksekli¤i saptanmaktad›r. Artrit varl›¤›nda ise CRP yüksekli¤i lökositoz, sedimantasyon yüksekli¤i ve ateflle birlik-te, ancak hafif yüksek olup genellikle aktiviteyle iliflkisizdir5.
Uluslararas› Behçet hastal›¤› Bilimsel Komite Üyeleri, sediman-tasyon ve CRP’nin hastal›k aktivitesini yans›tmada anlaml› ol-mad›¤›n›, ancak inaktif hastada artt›¤›nda ileri araflt›rma yap-mak için yol gösterici olabilece¤ini bildirmifllerdir7.
Yine akut faz proteini olarak kabul edilebilen neopterin8,
an-ti-streptolizin-O6, romatoid faktör4, amiloid-A9, α1-antitripsin4,
β2-mikroglobulin9, myeloperoksidaz ile malondialdehit gibi
di-¤er oksidasyon proteini ürünleri10ve β2-makroglobulin4
düzey-lerinde art›fl da tan›mlanm›flt›r. Buna karfl› süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz11gibi antioksidan özellikli enzim
seviyelerinde ise azalma saptanabilmektedir.
‹mmunoglobulin ve Kompleman Düzeyleri
Behçet hastalar›nda özellikle IgA, IgM, bazen de IgD, IgG içe-rikli dolaflan immun komplekslerin varl›¤›nda serum immu-noglobulin ve özellikle oral aft aktivasyonunda tükrük IgA dü-zeylerinde art›fl oldu¤u gösterilmifltir12,13. Akut faz proteinleri
oldu¤u düflünülen C3, aktive C3, C4, C9gibi komplemanlar›n
ar-t›fl›yla birlikte bu durumun poliklonal B hücre aktivasyonunu yans›tt›¤› düflünülmektedir14,15. Behçet hastalar›nda göz ata¤›
bafllang›c›nda C3a ve C5a düzeylerinde art›fl16ve artrit
ata¤›n-da ise eklem s›v›s›nata¤›n-daki kompleman düzeylerinde yükselmeler-de17gösterilmifltir.
Otoantikorlar
Behçet hastalar›n›n serumlar›nda otoantikorlardan anti-nükle-er antikor varl›¤›n›n 1/200 alt› titrede ve benekli patanti-nükle-ernde
olu-flabilece¤i bildirilmifl iken, anti-ds-DNA antikorlar› varl›¤› da gözlenebilmektedir18. Anti-nötrofilik sitoplazmik
antikorlar-dan özellikle ANCA-IgM varl›¤›n›n vasküler tutulum, eritema nodozum, nöro-Behçet, retinal vasküler hastal›k durumunda gözlenebilece¤i bildirilmifltir19. Anti-fosfolipid antikorlardan,
özellikle IgG tipi üveit, trombüs varl›¤›, IgM tipi ise eritema no-dozum ve kutanöz vaskülit ile iliflkili olabilece¤i bildirilmekte-dir20. Behçet hastalar›nda γδ T hücre yan›t› ile iliflkili olarak
60/65 kD HSP αβ saptanabilirken, özellikle göz ve santral sinir sistemi tutulumu olanlarda 65 kD-HSP IgG ve IgA antikorlar› düzeylerinde art›fl ta bulunabilmektedir21,22. Ayr›ca Behçet
has-tal›¤›nda nöro-Behçet varl›¤›nda artrit, sedimantasyon h›z› ile iliflkili olarak anti-endotelyal hücre antikorlar›nda da art›fl gös-terilmifltir23.
Lenfositler
Genel olarak Behçet hastal›¤›nda CD8+(TS) ve γδ/CD40L+T hüc-reler artar24. Sitotoksik T hücrelerin akut atakta önemli oldu¤u
düflünülmektedir25. Buna karfl›n Thelper (TH) hücreleri, total T
hücre say›s›, TH/TS oranlar› ise azalmaktad›r26. Ayr›ca γδ T
hüc-relerin γ8 ve δ3 zincirlerinin aktivasyonda artt›¤›, γ4 ve δ2 zin-cirlerin ise azald›¤› gösterilmifltir27. Aktive CD4/CD8 (+)
lenfosit-lerde azalma, oligoklonal TCR-Vβ art›fl› da gözlenmifltir26,28.
CD3/IFNγ (+) hücrelerde ve lenfositlerin hücresel DNA içerikle-rinde (Prolifere G1ve S faz› T ve B lenfositler) art›fllar da
göste-rilmifltir29,30. Ayr›ca CD16 ve CD56+NK hücrelerde art›fllar
bulun-mufltur31. Aktive B hücre say›s› (CD19+) art›fl›, istirahat faz› B
lenfositlerde azalma ve spontan immunglobulin üretim oran-lar›nda da art›fllar da gösterilmifltir32.
Yüzey Belirteçleri
Behçet hastal›¤› ataklar›nda monosit aktivasyonunu yans›tan, ayr›ca HSP-60 reseptörü olan sCD14 düzeyleri33, özellikle göz
ve derin ven trombozu ataklar›nda ise B lenfosit reseptörü olan ve serum IgA art›fl› ile korele seyreden sCD23 art›fl›34da
bulunmufltur.
Ayr›ca vasküler tutulum ataklar›nda CD62 (+) platelet say›s›, endotelin (ET)-1 ve 2, tromboksan (TX)-B2 ve dolaflan mikroag-regatlarda art›fl, aktive protein-C (A-PC) ve prostosiklin (PG-I2) düzeylerinde ise azalma da gösterilmifltir35,36. Behçet hastal›¤›
aktive dönemlerinde nötrofil CD64 ekspresyonu art›fl› da bu-lunmufltur37. Ayr›ca CD4+ T hücrelerin ve TH2 aktivitesini
yan-s›tan sCD30 ekspresyonlar› da aktive Behçet hastalar›nda art-maktad›r38.
Behçet hastal›¤› aktive dönemlerinde CD29 art›fl› da gösteril-mifl olup, bu ekspresyonunγδ T hücre say›s›, CD25, CD69 ve HLA-DR ekspresyonu ile iliflkili oldu¤u da gösterilmifltir39.
Ke-mokin reseptörü olan ve TH1 yan›t› gösteren CCR5 ekspresyon art›fl› da aktive Behçet hastalar›nda bulunmufltur40.
Sitokinler
Aktive Behçet hastas› serumlar›nda daha çok TH1kökenli
sito-kinlerden TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-1β, IL-2, sIL-2R41,42, özellikle
nöro-Behçet aktivasyonlar›nda IL-643, nörolojik, göz, vasküler ve oral aft aktivasyonlar›nda IL-844,45,46,47, IL-1248, nadiren ise TH2
kö-kenli sitokinlerden IL-4 ve IL-10 art›fllar› da gösterilmifltir49.
Beh-çet hastal›¤› aktivasyon dönemlerinde bFGF50, TGF- β151 ve
CGRP52art›fllar› da tan›mlanm›flt›r. Oral aft ve vasküler
lezyon-larla iliflkili olarak IFN-γ ve IL-12 art›fl› gösterilmifltir53,54.
Katsan-tonis ve ark., Behçet hastal›¤›nda IL-8 art›fl›n›n sedimentasyon h›z› ve CRP düzeyinden daha güvenilir bir aktivasyon belirteci
olabilece¤ini öne sürmüfltür55. Ahmed ve ark. ise IL-6 ve IL-8
ar-t›fl›n›n, sedimentasyon h›z›, kompleman C3 seviyeleri ve fibri-nojen düzeyi ile iliflkili oldu¤unu belirtmifltir56. Serum TNF-α,
STNF-R1, CRP ile iliflkili olarak STNFR-2, IL-12, AECA, E-selektin düzeylerinde art›fl oldu¤u ve bu medyatörlerin IFN-α ile talido-mid tedavileriyle gerileyebilecekleri belirtilmifltir57-59.
Adezyon Molekülleri
Behçet hastal›¤›nda, özellikle göz, santral sinir sistemi tutulu-mu ve tromboz aktivasyonuyla iliflkili E-selektin düzeylerinde art›fl gösterilmifl olup, bu adezyon molekülünün CRP, VCAM-1, ICAM-1’den daha iyi bir aktivasyon belirteci olabilece¤i öne sü-rülmüfltür60,61. Behçet hastal›¤›nda aktivasyon dönemlerinde
di-¤er adezyon moleküllerinden P-selektin, I-selektin ve L-selek-tin62,63ve üveit ataklar›nda ise sICAM-1 ekspresyonlar›nda
art›fl-lar gösterilmifltir64.
Trombojenik Belirteçler
Behçet hastal›¤›nda tromboz aktivasyonunda homosistein se-viyelerinde art›fllar gösterilmifl olup65, düzeyinin endotelin ve
nitrik oksit ile iliflkili oldu¤u öne sürülmüfltür66. Behçet
hastal›-¤› trombüs ve artrit ataklar›nda ise plazminojen aktivatör inhi-bitorü-1 düzeylerinde art›fl gözlenmifltir67. Vasküler
tutulumlar-da plazma trombomodulin, tromboksan, vWF art›fllar› olurken, prostosiklin, nitrik oksit ve doku plazminojen aktivatörü düze-yi, ve anti-trombin (AT)-3 düzeylerinde de azalma sapta-n›r68,69,70,71. Trombüslerde, ayn› zamanda akut faz reaktan›
ola-rak gösterilen fibrinojen ve faktör-8 art›fl› gözlenirken, fibrino-litik aktivitede ise azalma saptanmaktad›r72-74. Ayr›ca vasküler
trombüs ataklar›nda endotelyal hücre-aktive protein C resep-törü75, vasküler ve di¤er aktif Behçet bulgular›nda
vWF-antije-ni art›fl› da gözlenmifltir76.
Vasküler ve trombojenik tutulumlarda endotelin ile endotelyal hücre ba¤›ml› vazodilatör, doku faktör yolak inhibitörü (TFPI) ve lipoprotein-A düzeylerinde art›fllar da gözlenmifltir77,78.
Di¤er Belirteçler
Aktive Behçet hastalar›nda proinflamatuvar bir sitokin olan se-rum resistin art›fl›79, akut faz reaktan› olarak kabul edilen
fak-tör-B düzeylerinde art›fl80gözlenirken, do¤al immunite
elema-n› olan mannoz ba¤lay›c› lektin düzeylerinde ise azalma sap-tanm›flt›r81,82.
Behçet hastal›¤› aktivasyonunda stresle uyar›lan TLR-4 düze-yinde art›fl gözlenebilirken, hem oksijenaz düzeylerinde ise azalma saptanmaktad›r83. Baz› yazarlar aktif Behçet
hastalar›n-da kaspaz-9 ekspresyonu art›fl› gözlemifllerdir84. Behçet üveit
ataklar›nda, TH1 hücre yan›t›n› gösteren T-bet (T-box) mRNA ve protein ekspresyonu art›fllar› da bulunmufltur85. Behçet
has-tal›¤› santral sinir sistemi ve göz tutulumlar›nda makrofaj mig-rasyon inhibitör faktör düzeylerinde art›fllar gözlenmifltir86,87.
Özellikle eklem tutulumuyla iliflkili olarak ise bak›r ve selen-yum düzeylerinde azalma, çinko düzeylerinde ise art›fllar tespit edilmifltir88-91. Behçet üveitlerinde, nitrik oksit düzeyinde art›flla
iliflkili olarak, göz yafl› nitrit ve nitratlar›nda azalma tespit edil-mektedir92. Ayr›ca Behçet aktivasyonlar›nda plazma adenozin
deaminaz›, sedimentasyon h›z› ve CRP düzeyleri ile iliflkili ola-rak artabilmektedir93. Nöro-Behçet ve üveit aktivasyonuyla
ilifl-kili sFasL art›fl›94-95, artrit aktivasyonuyla iliflkili alkalen fosfataz
düzeylerinde art›fl96ve sinir büyüme faktörü olan NGF art›fllar›
da aktif dönemlerde gözlenebilmektedir97,98.
‹drar Tetkiki
Yap›lan çal›flmalarda Behçet hastalar›nda proteinüri varl›¤›nda eklem, gastrointestinal sistem, ve vasküler tutulum riski, hema-türi varl›¤›nda ise genital ülser, retinit, eklem, gastrointestinal sistem ve santral sinir sistemi tutulum riski artabilmektedir99.
HLA Analizleri
Behçet hastal›¤›n›n prognozu ve tan›s› aç›s›ndan HLA analizle-ri yap›labilmektedir. Daha önceki bir çal›flmam›zda HLA-B51 varl›¤› ve HLA-B35 yoklu¤unun venöz trombozlu Behçet hasta-lar›nda laboratuvar risk faktörü olabilece¤ini göstermifltik100.
Ayr›ca HLA-B51 varl›¤›n›n göz tutulumu, epididimit, genital ül-serasyon baflta olmak üzere deri bulgular› ve paterji pozitifli¤i ile iliflkili olabilece¤i bildirilmektedir101-102.
Polimorfizmler
Behçet hastal›¤›n›n s›k hastal›k aktivasyonlar›n›n oksidatif streste önemli enzimleri kodlayan genler olan GSTM1 null ge-notipi polimorfizmi, NAT2 yavafl asetilasyon polimorfizmi ve CYP2C19*2 genotipi polimorfizmi gibi genetik çeflitlilikler so-nucu oluflabilece¤i konusunda de¤iflik çal›flmalarda taraf›m›z-dan gösterilmifltir103-105 ve bu gen polimorfizmleri laboratuvar
risk faktörü belirteci olarak kullan›labilir.
Mutasyonlar
Behçet hastal›¤›nda tromboz, ve oküler tutulumla iliflkili olarak faktör 5 Leyden (FVL) ve protrombin (PT) gen mutasyonlar›n›n, ayr›ca trombozla iliflkili olarak trombosit gp Ia C807T/G873A geni mutasyonlar›n›n laboratuvar risk faktörü olarak araflt›r›l-mas›n›n mant›kl› olabilece¤ini daha önceki çal›flmalar›m›zda bildirmifltik106-107.
Paterji Testi
Paterji testinin hastal›k aktivitesiyle korelasyon çal›flmalar› ye-tersiz olup, disposable i¤ne kullan›m› art›fl›yla paterji pozitifli-¤i oran› ve fliddetinin azalmakta oldu¤u bildirilmektedir. Davi-es ve Krause ve ark. (+) paterji tDavi-estinin Behçet hastal›¤›nda gözlenen klinik belirtilerle iliflkisiz oldu¤unu gösterirken108-109,
Koç ve ark. (+) paterji testinin vasküler tutulumla iliflkili olabi-lece¤ini bildirmifllerdir110. Yaz›c› ve ark. ise erkeklerde paterji
testinde daha güçlü reaksiyona rastlan›p, vasküler tutulum ve HLA-B51 pozitifli¤iyle iliflkili olabilece¤i konusunda fikir yürüt-müfllerdir111. Yurdakul ve ark. ise iyi seyirli Behçet olgular›nda,
daha az paterji pozitifli¤i oran› gözlemifllerdir112. Chang ve ark.
ise paterji testinin hastal›k fliddetiyle de¤il, aktif faz›yla iliflkili olabilece¤ini bildirmifltir113. Paterji testinin oral aft, genital
ül-ser, artrit, papülopüstüler erupsiyon ve eritema nodozum gibi multiple deri lezyonu oluflumuyla pozitif, üveit ve venöz trom-büs varl›¤›yla ise negatif bir iliflkisi bulunabilece¤i de öne sürül-müfltür114,115.
Genel olarak paterji testinin hastal›k fliddetiyle iliflkisi buluna-mam›fl ve nondisposable-künt i¤ne kullan›m›yla (+)’ lik oran›-n›n artabilece¤i belirtilmifltir116. Oral paterji veya ürat kristal
testi de alternatif yöntemler olarak uygulanabilir117,118.
Periyodik olarak paterji testinin bak›lmas›yla pozitiflikler yakala-nabilece¤i ve hastal›k boyunca negatif ve pozitif dönemleri sap-tanabilece¤i özellikle ‹ran Behçet Hastal›¤› Dinamik Aktivite ‹n-deksi Ölçümünü (IBDDAM) tan›mlayan grup taraf›ndan belirtil-mifltir. Paterji testi IBDDAM kriterlerinden biri olup, ilaç tedavi etkinli¤ini de¤erlendirmede kullan›fll› olabilece¤i bildirilmifltir119.
‹liflkili Tutulumlar
Behçet hastal›¤›nda de¤iflik tutulumlar›n birbirleriyle iliflkisi olabilece¤i konusunda de¤iflik gözlemler bildirilmifltir.
Örne-¤in yüzeyel tromboflebitte ve kutanöz belirtilerin aktivasyo-nunda göz tutulumu riskinin yüksek olabilece¤i belirtilmifltir120.
Papülopüstüler erupsiyon varl›¤›nda artrit riskinin yüksek ola-bilece¤i ve Behçet hastal›¤›n›n akne-iliflkili artritid sendromu olabilece¤i bildirilmifltir121. Ayr›ca genç erkeklerde, vasküler
tromboz, santral sinir sistemi tutulumunda göz tutulumu riski-nin yüksek olabilece¤i de belirtilmifltir122. Genç hastalar ve göz
tutulumu olanlarda derin ven trombozu riski de artabilmekte-dir123. Behçet hastal›¤›nda vasküler tutulumda üveit, eritema
nodozum, (+) paterji testi iliflkisi olabilece¤i de bildirilmifltir124.
De¤iflik yazarlar taraf›ndan, akci¤er-göz tutulumu-amiloidoz-tromboflebit iliflkisi, göz tutulumunda genital ülser, trombof-lebit ve akci¤er tutulumu riskinin artabilece¤i, oral aft-genital ülser-eritema nodozum, derin ven trombozu-yüzeyel trombof-lebit, üveit-papülopüstüler erupsiyon-artrit, santral sinir siste-mi tutulumu-göz tutulumu, santral sinir sistesiste-mi-venöz trom-boz-arteryel anevrizma iliflkisi, ve fliddetli oral aftta sistemik tu-tulum riskinin bulunamayabilece¤i konusunda birliktelikler bildirilmifltir125-130.
Yafl
Juvenil Behçet hastalar›nda göz tutulumu, artralji, non-spesifik gastrointestinal sistem belirtileri ve nöro-Behçet riskinin yüksek olabilece¤i, buna karfl›n genital ülser, deri bulgular›, vasküler trombüs ve artrit riskinin ise düflük olabilece¤i belirtilmifltir131.
Ayr›ca 40 yafl üzeri ileri yafl Behçet hastalar›nda genital ülser, perianal ülser, gastrointestinal sistem tutulum s›k gözlenirken, göz tutulumu riski özellikle kad›nlarda az oranda saptanm›flt›r. Buna karfl›n vena kava süperior sendromu ve pulmoner tutu-lum nisbeten s›k olarak gözlenmifltir132.
Altm›fl yafl üzeri Behçet hastal›¤› bafllang›çlar›nda ise paterji pozitifli¤i, genital ülser, deri belirtileri riski düflük bulunurken, santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve vasküler tutu-lum gibi sistemik tutututu-lumlar›n gözlenmedi¤i belirtilmifltir133.
Cinsiyet
Özellikle erkek cinsiyette vasküler bafllang›ç olarak k›saca ta-n›mlanan göz, eritema nodozum, ve tromboflebit varl›¤› flid-detli seyirle iliflkili iken, nonvasküler bafllang›ç olarak tan›mla-nan oral aft, genital ülser, artiküler tutulum varl›¤› ve HLA po-zitifli¤i negatif prognostik belirteç oldu¤u ileri sürülmüfltür134.
Bizim yapt›¤›m›z daha önceki çal›flmalar›m›zda ise genital ülser ve eritema nodozum varl›¤›n› kad›n cinsiyette daha s›k sap-tarken, papülopüstüler erupsiyon, göz, nörolojik, pulmoner ve vasküler tutulumun erkek cinsiyette daha s›k oldu¤unu sapta-m›flt›k. Erkek Behçet hastalar›nda kad›nlara göre nörolojik tutu-lumun 5 kat daha s›k gözlenirken, göz ve pulmoner tutututu-lumun ise yaklafl›k olarak 2 kat daha s›k oldu¤unu bulmufltuk135-137.
Yaz›c› ve ark. erkek cinsiyet ve 25 yafl alt› bafllang›ç olmas›n›n fliddetli Behçet hastal›¤› seyriyle iliflkili oldu¤unu tespit etmifl-lerdir138. Dilflen ve ark. ise, genç erkek hastalarda hayati organ
tutulumu varl›¤›n›, yani santral sinir sistemi, derin ve büyük venlerin tutulumu, kalp, arter, akci¤er, gastrointestinal sistem, amiloidosis gibi böbrek tutulumu s›k gözlemifller ve 40 yafl›n alt› non-aftöz bafllang›çl› Behçet olgular›nda, erken tan› konup tedavinin bir an önce yap›lmas›n› önermifllerdir139. Behçet
has-tal›¤›nda göz ve santral sinir sistemi tutulumu ana prognostik faktörler iken, hayati organlardan kardiyovasküler sistem, ak-ci¤er, gastrointestinal sistem tutulumu ve amiloidoz varl›¤› en önemli ölüm nedenlerini oluflturmaktad›r135-136.
Gebelik ve Menstrüasyon
Gebelik dönemi Behçet hastalar›nda mukokutanöz belirtiler-den özellikle oral aft, genital ülser ve eritema nodozum, ayr›-ca üveit, vasküler, artiküler tutulum ve perikardit aktivasyonla-r› gözlenebilirken, baflka yazarlar taraf›ndan remisyona da yol açabilece¤i belirtilmifltir140-145. Behçet hastal›¤›nda
menstrüas-yon dönemiyle iliflki, yaklafl›k %20 olguda bulunabilir ve pre-menstrüel aktivasyon gözlenebilir146.
Ailesel Olgular
Ailesel Behçet olgular›nda hastal›k daha fliddetli seyirli olup, daha yüksek oranda fliddetli deri belirtileri, göz, eklem ve nö-rolojik tutulumlar›n›n gözlenebilece¤i belirtilmifltir147.
Ülke ve Etnik Köken
Güneydo¤u Avrupa ülkelerinden ‹talyan ve Yunan Behçetliler-de göz tutulumu s›k iken, Güneybat› ve Kuzey Avrupa ülkele-rinde göz tutulumu s›kl›¤› az oranda gözlenmifltir. Almanya’da yaflayan Türk Behçet hastalar›nda Alman Behçet hastalar›na göre daha s›k göz tutulumu, genital ülser ve yüzeyel trombof-lebit aktivasyonu gözlenirken, Alman Behçet hastalar›n›n ise daha s›k akci¤er, gastrointestinal sistem, ve epididimit geçirip, daha ölümcül seyretti¤i bildirilmifltir148-149. Paterji testi (+)’ li¤i ve
göz tutulumu ise ‹srail, Türk ve Japon Behçet hastalar›nda s›k iken, ‹ngiliz ve Amerikal› Behçet olgular›nda ise santral sinir sis-temi tutulumu s›k olarak gözlenmektedir. Artriküler ve vaskü-ler tutulum Ortado¤u ve Akdeniz ülkevaskü-lerinde nadir iken, ‹ngil-tere ve Amerika Birleflik Devletleri gibi Bat› ülkelerinde ve Tu-nus’da s›k olarak gözlenebilmektedir150.
Japon Behçet olgular›nda çok yüksek oranda gastrointestinal sistem tutulumu gözlenebilirken, olgular›n yaklafl›k 1/3’ünde entero-Behçet saptanabilmektedir151. Yine Japon Behçet
hasta-lar›nda göz tutulumu fliddetinin ‹ngiliz Behçetlilerden daha fazla oldu¤u bulunmufltur. Ayr›ca ‹srail’de Kuzey Afrika kö-kenli Behçetlilerde daha s›k göz tutulumu saptanm›flt›r152.
Hastal›k Aktivite ‹ndeksleri
Behçet hastal›¤›nda, hastal›k boyunca akut inflamasyon atakla-r› nedeniyle heterojen bir flekilde de¤iflik organlarda tekrarlay›-c› vaskülitik tutulumlar oluflabilmektedir. Bu hastalarda hastal›k aktivitesini tan›mlamak güçtür. Çünkü Behçet hastal›¤›nda; 1. Hastal›k fluktant seyirlidir.
2. Tüm hastal›k bulgular›n› yans›tan laboratuvar bir test bulun-mamaktad›r.
3. Hastal›k belirtilerinin fliddetini aç›klayan standart bir form eksikli¤i vard›r.
4. Üstelik yeni tan› kriterleri gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r ve bu durumda tan› güçlükleri yaflanabilmektedir153.
Örne¤in ‹ran grubu taraf›ndan tan›mlanan IBDDAM de¤erlen-dirmesinde kullan›lan Behçet hastalar›n›n tan›s›, klasifikasyon a¤ac› tan› kriterleri kullan›larak oluflturulmufltur119. Japon
Beh-çet Hastal›¤› Araflt›rma Komitesi Kriterleri 2003 y›l›nda tan›m-lanm›fl olup, hastal›k tan›s›nda paterji testi d›fl›nda, streptokok deri testi, sedimentasyon h›z›, CRP ve kompleman yüksekli¤i, nötrofili, HLA-B51 pozitifli¤i ve eritema nodozum histopatolo-jik incelemesi gibi klinik laboratuvar verileri de içermektedir154.
Behçet hastal›¤›nda flimdiye kadar klinik bulgularla korele spe-sifik hastal›k aktivite belirteci tespit edilemedi¤inden dolay›, klinik hikaye temelinde hastal›k aktivite indeksleri gelifltirilme-ye bafllanm›flt›r. Bu aktivite indeksleri geçerli, güvenilir ve rutin klinik pratik için basit olursa kullan›fll› olabilmektedir7.
Aktivite Endeksi Çal›flmalar›
Önce Yaz›c› ve ark. taraf›ndan Türk Behçet hastal›¤› aktivite in-deksi gelifltirmifl olup138, daha sonra ise IBDDAM119ve Avrupa
hastal›k aktivite indeksi çal›flmalar› yap›lm›flt›r. En sonunda ise 1994 y›l›nda ‹ngiltere Leeds’te yap›lan Behçet hastal›¤› toplan-t›s›nda her iki flema kombine edilip, Bhakta taraf›ndan BDCAF olarak yeniden tan›mlanm›fl ve de¤erlendirilmifltir7. Sonra
Bhakta, Baltac›, Hamuryudan, Lawton, Monastero, Bodur ve ark. taraf›ndan yap›lan baz› de¤iflik klinik çal›flmalarla da BDCAF yeterlili¤i test edilmifltir155-159,7.
Bu aktivite indekslerinde tüm hastal›k aktivite skorlamalar› kli-nik bulgular›n temelinde yap›lmaktad›r. Klikli-nik bulgu süresi hepsinde bulunmaktad›r. Türk versiyonunda sadece hastan›n klini¤e baflvurdu¤u zamanki bulgular de¤erlendirilmekte iken, Avrupa formunda son 1 ayl›k bulgular, ‹ran formunda ise son 12 ayl›k bulgular de¤erlendirmektedir119,138,7.
‹lk olarak Yaz›c› ve ark. taraf›ndan 1984 y›l›nda tan›mlanan Türk Behçet hastal›¤› aktivite indeksi de¤erlendirilmesi afla¤›-daki tabloda belirtilmektedir (Tablo 1)138.
Davatchi ve ark. taraf›ndan 1991 y›l›nda tan›mlanan ‹ran BDDAM formunda ise Behçet hastal›¤›yla iliflkili 18 klinik belir-ti ve paterji tesbelir-tini de¤erlendirilmektedir. Son 4 hafta içinde oluflan oral ülser, genital ülser, püstüler lezyonlar, eritema no-dozum, yüzeyel tromboflebit ile flebitin varl›¤› ve say›s› sorgu-lanmaktad›r. Ayr›ca epididimit, monoartrit ve oligoartrit veya poliartrit ile artraljinin varl›¤› belirtilerin süresine bakmaks›z›n bu periyotta de¤erlendirilmektedir. Her ay yap›lan de¤erlen-dirmede lezyonlar iyileflmezse ayn› puan verilmektedir. Bu formda de¤erlendirilen paterji testi, göz tutulumu ve büyük damar tutulumu hikayeden çok objektif muayene bulgular›na ba¤›ml› olup, genel olarak santral sinir sistemi ve intestinal be-lirtileri de¤erlendirmede oldukça yetersizdir (Tablo 2)119.
Avrupa Behçet Hastal›¤› Aktivasyon ‹ndeksi ise ilk olarak 1993 y›l›nda tan›mlanm›fl olup, oral ülser, genital ülser, deri
belirti-leri, eklem belirtilerinin varl›¤› son 1 ayl›k dönemde de¤erlen-dirilmektedir. Ayr›ca vasküler hastal›k fliddet ve lezyon lokali-zasyonu, göz bulgular› ile görme kayb› derecesi, gastrointesti-nal sistem tutulumu ile semptom ve bulgular›n fliddeti, santral sinir sistemi tutulumu ise fonksiyonel defekte göre derecelen-dirilip (meningeal, parankimal, vasküler), göz d›fl› organ tutu-lumlar› 0-5, her bir göz ise 0-47 aras› puanland›r›lmaktad›r. Oro-genital ülserasyonlar ve deri lezyonu büyüklü¤ü ile say›s› dikkate al›nmamaktad›r160. Daha sonra ise 1999 y›l›nda Bhakta
ve ark. taraf›ndan bu indeks BDCAF olarak tan›mlan›p, Behçet hastal›¤›n›n s›k gözlenen 10 klinik belirtisini de¤erlendirilmifl-tir. Bu de¤erlendirmeler içinde yorgunluk; bafl a¤r›s›; oral ül-serler; genital ülül-serler; eritema nodozum veya yüzeyel trom-boflebit; papülopüstüler erupsiyon; artralji; artrit; bulant›, kus-ma veya kar›n a¤r›s›; ve kanl› diyare varl›¤› 0-4 aras› skorlarla önceki 4 hafta boyunca yorumlan›r. Di¤er 3 organ sisteminden göz, büyük damarlar ve santral sinir sistemi ise 2 farkl› de¤ifl-kenle sorgulanmaktad›r. Hastalar 2 adet, 7 farkl› yüz ifadesi içeren görsel Likert skalas›nda son 4 hafta içerisinde hastal›k aktivitesiyle nas›l hissettikleri sorgulanarak iflaretlenir. Benzer görsel skor klinisyenin tüm hastal›k aktivitesini de¤erlendir-mek için uygulan›r. Hastan›n kendi kendine de¤erlendirme formu olmay›p, klinik görüflme ve klinisyenin karar›n› gerektir-mektedir. BenEzra taraf›ndan tan›mlanm›fl Behçet okülopati indeksinde ise 0-4 aras› skorlama ile hem aktivite hem de ha-sar 2 göz için ayr› ayr› de¤erlendirilir. Anterior hücre, inflamas-yon ve sinefli, posterior vitröz retinal infiltrat, ayr›flma, dal veni veya santral ven oklüzyonu, yeni damarlanmalar, hemoraji, dekolman varl›¤›, nörooftalmik pupil defekti, disk fliflmesi ve optik atrofi, ve ayr›ca görme keskinli¤i, göz içi bas›nc› ve lenf opasitesi (afaki/psödoafaki) de¤erlendirilmektedir160.
Bhakta ve ark. BDCAF etkinli¤ini de¤erlendiren bir çal›flmada, bu formun oral ülser, genital ülser, deri bulgular›, artrit, bafl
Tablo 1. Türk Behçet Hastal›¤› aktivite indeksi138 Tutulum De¤erlendirme
Göz 0: Normal
1: Yaln›zca vitreus ve/veya ön kamarada hücreler
2: %50 oran›nda görme 3: %30 oran›nda görme, 4: Birkaç ad›mda görebilme 5: Körlük
Deri 1: Oral aft
1: Eritema nodozum 1: Genital ülser
Vasküler tutulum 5: Vena kava süperior ve inferiorda trom boz ve/veya arteryel t›kan›kl›k
4: Vena kava süperior veya inferiorda tromboz
3: Bald›r venlerinde tromboz ve/veya yatak istirahati gerektiren yüzeyel tromboflebit 2: Bilateral bald›r venlerinde tromboz ve/veya yüzeyel tromboflebit
1: Unilateral bald›r venlerinde tromboz ve/veya yüzeyel tromboflebit
Artrit 1: Her bir eklem
Nörolojik tutulum 2: ‹nrakranyal hipertansiyon 3: Multiple skleroz benzeri sendrom 5: Piramidal ve/veya serebellar tutulum
Tablo 2. ‹ran Behçet Hastal›¤› dinamik aktivite de¤erlendirmesi (‹BDDAM)119
Oral aft Her 5 aft 1 puan
Genital ülser Her lezyon 1 puan
Deri lezyonu Her 10 papülopüstüler erupsiyon 1 puan ve her 5 eritema nodozum 1 puan Göz lezyonu Ön üveit atak, hipopiyon, hücre, ve keratik
presipitat varl›¤›na göre 1-4 puan, arka üveit hücre, kar topu, kar bank› varl›¤›na göre 1-4 puan, retinal vaskülit disk, retinal ve maküler ödem, periflebit, periarterit, papillit varl›¤›na göre 1-4 puan
Eklem Artralji eklem say›s›na bak›lmaks›z›n 1 puan, monoartrit 2 puan, poliartrit ise 3 puan olarak de¤erlendirilir.
Santral sinir sistemi ‹zole lezyon 1, hafif tutulum 3, orta ve fliddetli tutulum 6
Damar trombozu Yüzeyel flebit 1, derin venöz tromboz her bir ven için 2, genifl damar tutulumu her bir ven için 6 puan
Gastrointestinal sistem Kronik diyare, rektal kanama, kar›n a¤r›s› gibi hafif belirtiler 3, orta ve fliddetli belirtiler için 6 puan
Epididimit 2 puan
a¤r›s›, büyük damar, santral sinir sistemi ve göz tutulumu için iyi, buna karfl›n kanl› diyare, yorgunluk için zay›f de¤erlendir-me gücünün oldu¤unu belirtmifllerdir7.
Hamuryudan ve ark. Türk Behçet hastalar›nda BDCAF etkinli-¤ini de¤erlendirdiklerinde ise bu formun oro-genital ülserler ve göz tutulumunu de¤erlendirmek için kullan›fll›, eritema no-dozum, vasküler tutulum, santral sinir sistemi ve gastrointesti-nal sistem tutulumunu de¤erlendirmede ise kullan›fls›z oldu-¤unu belirtmifllerdir155.
fiimflek ve ark. ise 2008 y›l›nda yapt›klar› çal›flmada BDCAF ve IBDDAM karfl›laflt›rmas›n› de¤erlendirmifllerdir. Bu formlardan BDCAF’ unun oro-genital ülserler, deri lezyonlar›, artralji, ar-trit, ve göz tutulumu de¤erlendirmede kullan›fll› iken, gastro-intestinal sistem belirtileri ile bafl a¤r›s›n› de¤erlendirmede uy-gun olmad›¤›n›, IBDDAM formunun ise bafl a¤r›s› d›fl›nda kul-lan›fll› olmas›na karfl›n, bu de¤erlendirmede objektif muayene gerektiren tan›mlamalar›n d›flland›¤›n› belirtmifllerdir. Sonuç olarak ise her 2 hastal›k aktivite formununda retrospektif ve günlük hastal›k aktivitesini de¤erlendirmede kullan›fll› oldu¤u, baz› önemli farkl›l›klar›na karfl›n, hastal›k aktivitesini de¤erlen-dirmede hemen hemen sadece klinik belirti öyküsüne ba¤l› kald›klar› vurgulanmaktad›r161.
Neves ve ark. ise 2007 y›l›nda Brezilya-Portekiz Behçet hastala-r›nda BDCAF etkinli¤ini gözledikleri bir çal›flmada, bu formun oro-genital ülserler, deri belirtileri, artiküler belirtiler ve genel belirtileri için yüksek kappa skorlu (0,6 üzeri) olup oldukça kul-lan›fll›, oküler aktiviteyi de¤erlendirmede orta dereceli kulla-n›fll› (kappa skoru 0,483), buna karfl›n gastrointestinal sistem, santral sinir sistemi ve büyük damarlar› de¤erlendirmede ise düflük derecede kullan›fll› (kappa skoru: 0,322) oldu¤unu göz-lemifllerdir. Sonuçta ise klasik mukokutanöz, artiküler ve genel belirtileri de¤erlendirmede kullan›fll› iken, hastal›k aktivitesin-de visseral tutulumu aktivitesin-de¤erlendirmeaktivitesin-de zay›f olup tamamlay›c› ek kriterlere ihtiyac› oldu¤unu belirtmifllerdir153.
Di¤er Aktivasyon ‹ndeksi Çal›flmalar›
Japon Behçet Hastal›¤› Araflt›rma Komitesi taraf›ndan 2003 y›-l›nda Behçet hastalar›nda aktivite faz› s›n›flamas› yap›lm›flt›r41.
Aktif faz›nda afla¤›daki muayene bulgular›, göz bulgular› ve laboratuvar bulgular›n›n varl›¤› de¤erlendirilmektedir; 1. Aktif faz: Afla¤›daki belirtilerden biri (+)
• Üveit
• Subkutan venöz tromboz
• Eritema nodozum, genital ülser gibi deri belirtileri (menstrüasyonla iliflkili olgular d›fllanacak)
• Artralji
• Gastrointestinal ülserasyon
• Progresif santral sinir sistemi lezyonlar› • Progresif vaskülit
• Epididimit
2. Oftalmolojik muayeneyi içeren klinik muayenede ve/veya serum CRP, beyin-omurilik s›v›s›, kolonoskopi ve di¤er klinik la-boratuvar bulgular› varl›¤›
Bu de¤erlendirmede oral aft, genital ülser, deri ve göz belirti-leri için 2 ve üzeri skor varl›¤› veya yukar›da tan›mlanan Beh-çet hastal›¤› bulgular› aktif faz olarak yorumlan›r.
Behçet hastalar›n›n non-aktif faz olarak de¤erlendirilmesi için, aktif faz›n tan›mlanan belirtilerinin d›fllanmas› gerekti¤i
belir-tilmifltir. Ayr›ca aktivasyon faz› için afla¤›da geçen bilgilendir-melerinde göz önünde tutulmas› önerilmifltir.
1. Dozaj artt›r›m›, ilaç de¤iflikli¤i veya eklenmesi genellikle ak-tif faz bulgular› varl›¤›nda yap›lmal›d›r.
2. Hastal›k aktivitesi için iyi kriter olmad›klar›ndan, yaln›zca oral aft ve papülopüstüler erupsiyon varl›¤›nda, di¤er önerilen be-lirti ve geçmifl bulgular göz önünde bulundurulmal›d›r (say›s›, geniflli¤i, s›kl›¤›n›n de¤iflkenli¤i ve iyileflme süresinin uzunlu¤u) 3. Üveit gibi belirgin ata¤› olan olgularda, aktif faz atak süre-siyle uyumlu olup genellikle 2 hafta içinde geriler. Bununla bir-likte belirgin inflamatuvar bulgular 2 haftadan fazla sürerse aktif faz›n devam etti¤i varsay›l›r.
4. ‹naktif fazda olan olgular aniden aktif faza geçebilmektedir. 5. Stabil faz (remisyon) olarak tan›mlanan inaktif faz aktivite indeksinin 1 y›ldan fazla sürede 0 olmas›d›r41.
Aktivite indeksinin ise afla¤›daki tablo ile de¤erlendirmesini önermifllerdir (Tablo 3);
Japon Behçet Hastal›¤› Araflt›rma Komitesi Hastal›k fiiddet Kri-terleri ise afla¤›daki flekilde belirtilmektedir;
Evre 1: Oküler lezyonlar d›fl›nda oral ülser, genital ülser ve de-ri belirtilede-ri gibi ana belirtilede-rin varl›¤›
Evre 2: Evre 1 belirtilerine oküler belirti olarak iridosiklit eklen-mesi veya artrit ve/veya epididimit ekleneklen-mesi
Evre 3: Retinokondrit olgular›
Evre 4: Di¤er gözde görme kayb› yapan retinokondrit varl›¤› veya ihtimali görme kayb›
Evre 5: Prognozu riskli özel Behçet hastal›¤› tutulumu ve orta derece veya daha fliddetli zekây› etkileyen nöro-Behçet Evre 6: Ölüm (Behçet hastal›¤›n›n belirtisinin yol açmas›n›n ve-ya komplikasyonunun aç›klanmas› gereklidir)41
Daha önceleri ise 1993 y›l›nda Yossipovitch ve ark. taraf›ndan Behçet hastalar›nda tan›mlanan aktivite indeksleri afla¤›daki tablolarda belirtilmektedir (Tablo 4-5)162;
Tablo 3. Japon Behçet Hastal›¤› araflt›rma komitesi
hastal›k aktivite indeksi41
Oral aft 0: Aft yok
1: Son 4 haftada, 2 haftadan az süren 2: 2 haftadan fazla süren veya son 4 haftada 2 haftadan fazla süren 3: Son 4 haftad›r ço¤unlukla süren aft Eritema nodozum 0: Lezyon yok
gibi deri belirtileri 1: Son 4 haftad›r 2 haftadan az süredir olan 2: 2 haftadan fazla süreli veya son 4 haftad›r 2 haftadan fazla süreli 3: Son 4 haftad›r genellikle olan lezyon Göz belirtileri 0: Üveit yok
1: Son 4 haftada yaln›zca 1 oküler atak (birkaç günde karfl› gözde de olan) 2: Son 4 haftada 2 kez olan atak 3: Son 4 haftada 3 kez olan atak
Artrit Artralji, flifllik, yürüme güçlü¤ü, deformite, ve di¤er belirtiler
Gastrointestinal Akut/kronik kar›n a¤r›s›, melena, veya gizli belirtiler kan
Epididimit A¤r›, flifllik
Vasküler lezyonlar Kardiyak/aortik hastal›k, orta veya küçük damar t›kan›kl›¤›, tromboflebit ve di¤er belirtiler
Santral sinir Bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, paralizi, mental sistemi lezyonlar› belirtiler ve di¤erleri
Chang ve ark. ise 2002 y›l›nda yapt›¤› bir yay›nda Behçet has-tal›¤› klinik aktivite skorlamas›n› afla¤›daki tabloya göre belirt-mifltir (Tablo 6)113 ;
Krause ve ark. ise1999 y›l›nda Behçet hastal›¤› fliddetini afla¤›-daki tabloafla¤›-daki flekilde puanland›rarak de¤erlendirmifllerdir (Tablo 7) 163;
Krause ve ark. bu aktivite indeksinin Kuzey Afrika kökenli Beh-çet hastalar›nda daha yüksek ve fliddetli seyirde oldu¤unu göz-lemifllerdir. Bu yazar klinik aktivite indeksini de¤erlendirmede ise Yaz›c› ve ark. 1984 y›l›nda yapt›¤› çal›flmay› kullanm›flt›r164.
Kaklamani ve ark. ise 1998 y›l›nda Behçet hastal›¤› fliddet sko-runu daha basit bir puanlama ile belirtmifller ve 1 puan› oral aft, deri lezyonlar›, epididimoorflit, plörezi, perikardit, 2 puan› genital ülser, gastrointestinal tutulum, artrit, 3 puan› ise göz, santral sinir sistemi ve vasküler tutulumu de¤erlendirmede kul-lanm›fllard›r165.
Kore Behçet hastal›¤› aktivite formu ise 2003 y›l›nda gelifltiril-mifl olup, hastan›n kendini de¤erlendirmesinde; oral aft,
geni-tal ülser, deri lezyonlar› ve göz tutulumu 20 puan, vasküler tu-tulum, santral sinir sistemi tutulumu, epididimit ve di¤er tutu-lumlar 2 puan, eklem tutulumu 7 puan, gastrointestinal sistem tutulumu ise 5 puan üzerinden skorlanmaktad›r. Yazarlar bu de¤erlendirmenin vasküler, gastrointestinal ve santral sinir sis-temini de¤erlendirmede zay›f, di¤er belirtileri de¤erlendirme-de ise kuvvetli oldu¤u konusunda fikir birli¤ine varm›fllard›r166.
Hastal›k Aktivitesinin Yaflam Kalitesini Etkilemesi
Bodur ve ark. 2006 y›l›nda yapt›klar› bir çal›flmada BDCAF skor-lamas›ndaki artiküler tutulum, yorgunluk ve genital ülseras-yonlar›n yaflam kalitesini en çok etkiledi¤ini göstermifllerdir. Sonuçta ise artiküler tutulum ve hastal›k aktivitesi hayattan zevk alma ile iliflkili oldu¤unu tespit etmifllerdir157. Tanr›verdi ve
ark. ise 2003 y›l›nda tamamlad›klar› çal›flmalar›nda, oküler tu-tulumun anksiyete ve depresyona e¤ilimle yaflam kalite indek-sini etkiledi¤ini göstermifllerdir167. Ayr›ca Blackford ve ark. 1997
y›l›nda deri belirtilerinden a¤r›l› oral ülserler ve en çok da ge-nital ülserlerin dermatolojik yaflam kalite indeksini etkiledi¤ini göstermifllerdir168. Mumcu ve ark. ise 2006 y›l›nda yapt›klar›
ça-l›flmada Behçet hastalar›nda oral ve genel yaflam kalite indek-si bozuklu¤unu tespit etmifllerdir169. Davis ve ark. ise, 1993
y›l›n-da yapt›klar› çal›flmay›l›n-da Behçet hastalar›n›n oral aft a¤r›s›, yor-gunluk, artraljiden çok flikâyetçi oldu¤u, kilo art›fl›, flifllik, kol ve bacaklarda hareket güçlü¤ü, görme azl›¤›n› da büyük sorun olarak gördüklerini belirtmifllerdir170. Prokaeva ve ark. ise 1998
y›l›nda yapt›klar› çal›flmas›nda yorgunlu¤un Behçet hastalar›n-da s›k görülüp, hastal›k aktivitesiyle ve depresyon fliddetiyle iliflkili oldu¤unu gözlemifllerdir171.
Sonuç
Behçet hastal›¤›nda flu an için klinik aktiviteyle iliflkili laboratu-var belirteç bulunmamaktad›r. Klinik özelliklerin hikâyesine da-yanan standartize bir form olan BDCAF rutin klinik takip ve ilaç çal›flmalar› için kullan›fll› gibi görünmekte olup yaln›zca 5 daki-kada tamamlanabilmektedir. Afla¤›da bu formun Türkçe uyar-lanm›fl hali bulunmaktad›r ve formun orjinali http://www.beh-cet.ws/ internet adresinden temin edilebilmektedir172.
Tablo 5. Yossipovitch’in Behçet hastal›¤› aktivite s›n›flamas›162
Hafif Oral aft
Hafif genital ülser Deri belirtileri
Orta Üçten az eklem artriti
Rekürren genital ülser Hafif anterior üveit fiiddetli Anterior ve posterior üveit
Büyük damar tutulumu Arteryel anevrizma
Üçten fazla eklemde rekürren artrit
Tablo 6. Chang’ ›n Behçet hastal›¤› klinik aktivite skorlamas›113
1 puan Oral ülser
Genital ülser
Deri lezyonlar›: Eritema nodozum-benzeri lezyonlar/Papülopüstüler erupsiyon Yüzeyel tromboflebit
2 puan ‹ki veya üzeri eklemde artrit
Komplikasyonlu gastrointestinal ülser
Hayati organla iliflkisiz küçük veya orta çapl› damar tutulumu
3 puan Üveit
Kanama veya perforasyona yol açan gastrointestinal ülser
Büyük damar tutulumu
Beyin, akci¤er veya kalp gibi büyük organ tutulumu
Tablo 7. Krause’nin Behçet hastal›¤› aktivite de¤erlendirimi163
Hafif Oral aft
(her biri 1 puan) Genital ülser
Tipik deri lezyonlar› (Eritema nodozum, papülopüstüler eruspiyon, follikülit, lökositok-lastik vaskülit)
Artralji
Tekrarlay›c› bafl a¤r›s› Epididimit
Hafif gastrointestinal belirtiler (kronik diyare, kronik tekrarlay›c› kolik kar›n a¤r›s›)
Plöretik a¤r›lar Yüzeyel ven trombozu
Orta Artrit
(her biri 2 puan) Bacakta derin ven trombozu Ön üveit
Gastrointestinal kanama fiiddetli Arka/pan üveit, retinal vaskülit (her biri 3 puan) Arteriyel tromboz veya anevrizma
Büyük ven (Vena kava, hepatik) trombozu Nöro-Behçet
Barsak perforasyonu
Tablo 4. Yossipovitch’in Behçet hastal›¤› aktivite s›n›flamas›162
Hafif aktivite Minör oral aft ve genital ülser Deri belirtileri
‹ki eklemden az artrit Çok aktif Majör oral aft ve genital ülser
‹ki veya üzeri eklemde artrit Göz belirtileri
Nörolojik belirtiler Büyük damar tutulumu
Tablo 8. Behçet Hastal›¤› anl›k aktivite formu-2006172
B
BE
EH
HÇ
ÇE
ET
T H
HA
ASST
TA
ALLII⁄
⁄II A
AN
NLLIIK
K A
AK
KT
T‹‹V
V‹‹T
TE
E FFO
OR
RM
MU
U--2
20
00
06
6
Tarih: ‹sim: Cinsiyet: E/K
Merkez: Telefon: Do¤um tarihi:
Ülke: Adres:
Klinisyen: H
HAASSTTAANNIINN AAKKTT‹‹VV‹‹TTEESS‹‹NN‹‹ DDEE⁄⁄EERRLLEENNDD‹‹RRMMEESS‹‹
Soru: Son 4 haftad›r hangi yüz ifadesiyle hastal›¤›n›z› tan›mlayabilirsiniz (Bir yüzü seçiniz)
B
BAAfifi AA⁄⁄RRIISSII,, OORRAALL ÜÜLLSSEERRLLEERR,, GGEENN‹‹TTAALL ÜÜLLSSEERRLLEERR,, DDEERR‹‹ LLEEZZYYOONNLLAARRII,, EEKKLLEEMM TTUUTTUULLUUMMUU VVEE GGAASSTTRROO‹‹NNTTEESSTT‹‹NNAALL BBEELL‹‹RRTT‹‹LLEERR SSoorruu:: Son 4 haftad›r afla¤›daki belirtilerden birine sahipseniz iliflkili kutuyu doldurun.
G
GÖÖZZ TTUUTTUULLUUMMUU
(Afla¤›daki sorular› sorunuz.)
SS‹‹NN‹‹RR SS‹‹SSTTEEMM‹‹ TTUUTTUULLUUMMUU ((‹‹nnttrraakkrraannyyaall DDaammaarr HHaassttaall››¤¤››nn›› ‹‹ççeerreenn))
(Daha önce hasta taraf›ndan bildirilmemifl veya not edilmemifl sinir sistemi ve majör intrakranyal damarlarla iliflkili yeni bir belirti fleklinde afla¤›daki sorular› sorunuz.)
Y
Yeennii bbiirr aakkttiiff ssiinniirr ssiisstteemmii ttuuttuulluummuu kkaann››tt›› vvaarr mm››?? EEvveett HHaayy››rr B
BÜÜYYÜÜKK DDAAMMAARR TTUUTTUULLUUMMUU ((‹‹nnttrraakkrraannyyaall VVaasskküülleerr HHaassttaall››kk HHaarriiccii)) (Afla¤›daki sorular› sorunuz.)
B
Beelliirrttii YYookk SSoonn 44 hhaaffttaa iiççiinnddee vvaarr Bafla¤r›s› Oral ülserasyon Genital ülserasyon Eritem Deri püstülleri Eklemlerde-artralji Eklemlerde-artrit Bulant›/kusma/kar›n a¤r›s› Diyare/rektumdan belirgin kanama
SSoonn 44 hhaaffttaadd››rr aaflflaa¤¤››ddaakkii bbeelliirrttiilleerr oolldduu mmuu??
Sa¤ Göz Sol Göz
K›rm›z› göz Evet Hay›r Evet Hay›r
A¤r›l› göz Evet Hay›r Evet Hay›r
Görmede bulan›kl›k ve azalma Evet Hay›r Evet Hay›r
Y
Yuukkaarrddaakkii bbeelliirrttiilleerrddeenn bbiirrii yyeennii mmii?? Evet Hay›r
SSoonn 44 hhaaffttaa iiççiinnddee aaflflaa¤¤››ddaakkii bbeelliirrttiilleerrddeenn bbiirriinnii ggeeççiirrddiinniizz mmii??
Belirti Evet Hay›r Yeni ise iflaretleyin
Gö¤üs a¤r›s› Nefessizlik Kanl› öksürük
SSoonn 44 hhaaffttaa iiççiinnddee aaflflaa¤¤››ddaakkii bbeelliirrttiilleerrddeenn bbiirriinnii ggeeççiirrddiinniizz mmii??
Belirti Evet Hay›r Yeni ise iflaretleyin
Bay›lma ve göz kararmas› Konuflma güçlü¤ü ‹flitme güçlü¤ü Bulan›k veya çift görme Yüzde his kayb› ve güçsüzlük Kolda his kayb› ve güçsüzlük Bacakta his kayb› ve güçsüzlük Haf›za kayb›
Kaynaklar
1. Pay S, Abbasov T, Erdem H, Musabak U, Simsek I, Pekel A, Akdo-gan A, Sengul A, Dinc A. Serum MMP-2 and MMP-9 in patients with Behçet's disease: do their higher levels correlate to vasculo-Behçet's disease associated with aneurysm formation? Clin Exp Rheumatol 2007;25:70-5.
2. Kwon SR, Lim MJ, Park. SG, Moon YS, Park W. Decreased protein S activity is related to the disease activity of Behcet's disease. Rhe-umatol Int 2006;27:39-43.
3. Durmazlar SP, Ulkar GB, Eskioglu F, Tatlican S, Mert A, Akgul A. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Behcet's disease: high levels may indicate vascular involvement. Int J Der-matol 2009;48:259-64.
4. Evereklioglu C. Current Concepts in the Etiology and Treatment of Behcet Disease. Surv Ophthalmol 2005; 50:297-350.
5. Müftüo¤lu AU, Yazici H, Yurdakul S, Tüzün Y, Pazarli H, Güngen G, Deniz S. Behçet's disease. Relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to disease activity. Int J Der-matol 1986;25:235-9.
6. Bang D, Kim HS, Lee ES, Lee S. The significance of laboratory tests in evaluating the clinical activity of Behçet’s disease. In: Behçet’ s disease. Eds. Bang D, Lee ES, Lee S. International conference on Behçet’s disease. 9th: Seoul, Korea, 2000: 125-7.
7. Bhakta BB, Brennan P, James TE, Chamberlain MA, Noble BA, Sil-man AJ. Behçet’s disease: evaluation of a new instrument to me-asure clinical activity. Rheumatol 1999;38:728-33.
8. Köse O, Arca E, Akgül O, Erbil K. The levels of serum neopterin in Behçet's disease--objective mark.er of disease activity. J Dermatol Sci 2006;42:128-30.
9. Aygündüz M, Bavbek N, Oztürk M, Kaftan O, Koflar A, Kirazli S. Serum beta 2-microglobulin reflects disease activity in Behçet's di-sease. Rheumatol Int 2002;22:5-8.
10. Taysi S, Demircan B, Akdeniz N, Atasoy M, Sari RA. Oxidant/anti-oxidant status in men with Behçet's disease. Clin Rheumatol 2007;26:418-22.
11. Erkiliç K, Evereklioglu C, Cekmen M, Ozkiris A, Duygulu F, Dogan H. Adenosine deaminase enzyme activity is increased and negatively correlates with catalase, superoxide dismutase and glutathione pe-roxidase in patients with Behçet's disease: original contributions/cli-nical and laboratory investigations. Mediators Inflamm 2003;12:107-16.
12. Sunakawa M, Ohshio G. Serum secretory IgA levels in patients with Behçet disease. Metab Pediatr Syst Ophthalmol 1989;12:110-2.
13. Scully C, Boyle P, Yap PL. Immunoglobulins G, M, A, D and E in Behcet's syndrome. Clin Chim Acta 1982;120:237-42.
14. Adinolfi M, Lehner T. C9 and factor B as acute phase proteins and their diagnostic and prognostic value in disease. Exp Clin Immu-nogenet 1988;5:123-32.
15. Rumfeld WR, Morgan BP, Campbell AK. The ninth complement component in rheumatoid arthritis, Behçet's disease and other rheumatic diseases. Br J Rheumatol 1986;25:266-70.
16. Kure T, Kogure M. Complement regulatory proteins CR 1, MCP, DAF, and MACIF levels in patients with Behçet's disease. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1996;100:376-80.
17. Hamza M, Ayed K, Euch M, Moalla M, Ben Ayed H. Synovial flu-id complement levels in Behçet's disease Ann Rheum Dis 1984;43:767.
18. Taylor PV, Chamberlain MA, Scott JS. Autoreactivity in patients with Behçet's disease. Br J Rheumatol 1993;32:908-10.
19. Vaiopoulos G, Hatzinikolaou P, Tsiroyanni A, Mavropoulos S, Sta-matelos G, Terzoglou K, Tzonou A, Economidou I, Kaklamanis P. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in Adamantiadis-Behçet's disease. Br J Rheumatol 1994;33:406-7.
20. Pereira RM, Gonçalves CR, Bueno C, Meirelles Ede S, Cossermelli W, de Oliveira RM. Anticardiolipin antibodies in Behçet's syndro-me: a predictor of a more severe disease. Clin Rheumatol 1989;8:289-91.
21. Uchio E, Stanford M, Hasan A, Satoh S, Ohno S, Shinnick T, van der Zee R, Mizushima Y, Lehner T. HSP-derived peptides inducing uveitis and IgG and IgA antibodies. Exp Eye Res 1998;67:719-27. 22. Taflçi B, Direskeneli H, Serdaroglu P, Akman G, Eraksoy M,
Dires-keneli SG. Humoral immune response to mycobacterial heat shock protein (hsp) 65 in the cerebrospinal fluid of neuro-Behçet patients. Clin Exp Immunol 1998;113:100-4.
23. Souza RC, Lage L, Goldesntein-Schainberg C, Macedo AR, Carras-co S, Gonçalves CR. Anti-endothelial cell antibodies and central nervous system involvement in Behçet's disease. Clinics (Sao Pau-lo) 2007;62:685-90.
24. Freysdottir J, Lau S, Fortune F. Gammadelta T cells in Behçet's disease (BD) and recurrent aphthous stomatitis (RAS). Clin Exp Immunol 1999;118: 451-7.
25. Ahn JK, Chung H, Lee DS, Yu YS, Yu HG. CD8brightCD56+ T cells are cytotoxic effectors in patients with active Behcet's uveitis. J Immunol 2005;175:6133-42.
26. Valesini G, Pivetti-Pezzi P, Mastrandrea F, Moncada A, Cuomo M, Natali PG. Clin Evaluation of T cell subsets in Behçet's syndrome using anti-T cell monoclonal antibodies. Exp Immunol 1985; 60:55-60.
27. Freysdottir J, Hussain L, Farmer I, Lau SH, Fortune F. Diversity of gammadelta T cells in patients with Behcet's disease is indicative of polyclonal activation. Oral Dis 2006;12:271-7.
28. Direskeneli H, Eksioglu-Demiralp E, Kibaroglu A, Yavuz S, Ergun T, Akoglu T. Oligoclonal T cell expansions in patients with Beh-çet's disease. Clin Exp Immunol 1999;117:166-70.
29. Frassanito MA, Dammacco R, Cafforio P, Dammacco F. Th1 polari-zation of the immune response in Behçet's disease: a putative pathogenetic role of interleukin-12. Arthritis Rheum 1999;42:1967-74.
30. Ates A, Aydintug O, Olmez U, Tokgoz G, Gurler A. Cellular DNA content of lymphocytes in Behçet’s disease (BD). In: Behçet’ s di-sease. Eds. Bang D, Lee ES, Lee S. 9th International conference on Behçet’s disease, Seoul, Korea, 2000: 187-90.
31. Eksioglu-Demiralp E, Direskeneli H, Ergun T, Fresko I, Akoglu T. In-creased CD4+CD16+ and CD4+CD56+ T cell subsets in Behçet's di-sease. Rheumatol Int 1999;19:23-6.
Y
Yeennii bbiirr aakkttiiff bbüüyyüükk ddaammaarr iillttiihhaabb›› kkaann››tt›› vvaarr mm››?? EEvveett HHaayy››rr K
KLL‹‹NN‹‹SSYYEENN‹‹NN HHAASSTTAALLIIKK AAKKTT‹‹VV‹‹TTEESS‹‹ HHAAKKKKIINNDDAA GGÖÖZZLLEEMM‹‹
Son 4 haftad›r hastan›z›n hastal›¤›n›z› tan›mlayabilece¤iniz bir yüzü seçiniz.
B
BEEHHÇÇEETT HHAASSTTAALLII⁄⁄II AAKKTT‹‹VV‹‹TTEE ‹‹NNDDEEKKSS‹‹
SSiiyyaahh boyal› alanlardaki tüm skorlar› toplay›n›z. ‹lk bafltaki bir evet skoru 1 yaparken, di¤er belirtilerdeki en son evet skoru 1 olarak hesaplan›r ve toplam hastal›k aktivite indeks skoru 12 üzerinden de¤erlendirilir.
H
Haassttaann››nn iinnddeekkss sskkoorruu 00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1100 1111 1122 Dönüfltürülmüfl indeks skoru 0 3 5 7 8 9 10 11 12 13 15 17 20
Yüzde a¤r›/flifllik/renk de¤iflikli¤i Kolda a¤r›/flifllik/renk de¤iflikli¤i Bacakta a¤r›/flifllik/renk de¤iflikli¤i
32. Ekflioglu-Demiralp E, Kibaroglu A, Direskeneli H, Yavuz S, Karsli F, Yurdakul S, Yazici H, Akoglu T. Phenotypic characteristics of B cells in Behçet's disease: increased activity in B cell subsets. J Rhe-umatol 1999;26:826-32.
33. Sahin S, Lawrence R, Direskeneli H, Hamuryudan V, Yazici H, Ako¤lu T. Monocyte activity in Behçet's disease. Br J Rheumatol 1996;35:424-9.
34. Olmez U, Keskin G, Duzgun N, Tutkak H, Tokgoz G, Gurler A. Se-rum soluble CD23 levels in the patients with Behçet’s diasease. In: Behcet’s disease. Ed Hamza M. 7th International Conference on Behçet’s disease. Tunus 1997: 54-6.
35. Martínez M, Ricart JM, Ruiz-Aja S, Rus A, Todolí J, Calvo J, Vayá A. Platelet activation and red blood cell phosphatidylserine exposu-re evaluated by flow cytometry in patients with Behçet's disease: are they related to thrombotic events. Pathophysiol Haemost Thromb 2007;36:18-22.
36. Navarro S, Ricart JM, Medina P, Vayá A, Villa P, Todolí J, Estellés A, Micó ML, Aznar J, España F. Activated protein C levels in Behçet's disease and risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2004;126:550-6.
37. Ureten K, Ertenli I, Oztürk MA, Kiraz S, Onat AM, Tuncer M, Okur H, Akdogan A, Apras S, Calgüneri M. Neutrophil CD64 expression in Behçet's disease. J Rheumatol 2005;32:849-52.
38. Düzgün N, Ayaslioglu E, Tutkak H. Serum soluble CD30 levels in Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol 2004;22:17-20.
39. Kahan A, Hamzaoui K, Ayed K. Abnormalities of T lymphocyte subsets in Behçet's disease demonstrated with anti-CD45RA and anti-CD29 monoclonal antibodies. J Rheumatol 1992;19:742-6. 40. Onder M, Kokturk N, Poyraz A, Oztas MO. Expression of CCR5 in
Behçet's disease. Adv Exp Med Biol 2003;528:245-7.
41. Kurokawa MS, Suzuki N. Behcet’s disease. Clin Exp Med 2004; 3:10-20.
42. Evereklioglu C, Er H, Türköz Y, Cekmen M. Serum levels of TNF-alpha, sIL-2R, IL-6, and IL-8 are increased and associated with ele-vated lipid peroxidation in patients with Behçet's disease. Media-tors Inflamm 2002;11:87-93.
43. Akman-Demir G, Tüzün E, Içöz S, Yeflilot N, Yentür SP, Kürtüncü M, Mutlu M, Saruhan-Direskeneli G. Interleukin-6 in neuro-Beh-çet's disease: association with disease subsets and long-term out-come. Cytokine 2008;44:373-6.
44. Gür-Toy G, Lenk N, Yalcin B, Aksaray S, Alli N. Serum interleukin-8 as a serologic mark.er of activity in Behçet's disease. Int J Der-matol 2005;44:657-60.
45. Durmazlar SP, Ulkar GB, Eskioglu F, Tatlican S, Mert A, Akgul A. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Beh-cet's disease: high levels may indicate vascular involvement. Int J Dermatol 2009;48:259-64.
46. Bardak Y, Arido¤an BC. The demonstration of serum interleukin 6-8, tumor necrosis factor-alpha, complement, and immunoglo-bulin levels in Behçet's disease with ocular involvement. Ocul Im-munol Inflamm 2004;12:53-8.
47. Zouboulis CC, Katsantonis J, Ketteler R, Treudler R, Kaklamani E, Hornemann S, Kaklamanis P, Orfanos CE. Adamantiades-Behçet's disease: interleukin-8 is increased in serum of patients with active oral and neurological manifestations and is secreted by small ves-sel endothelial cells. Arch Dermatol Res 2000;292:279-84. 48. Frassanito MA, Dammacco R, Cafforio P, Dammacco F. Th1
pola-rization of the immune response in Behçet's disease: a putative pathogenetic role of interleukin-12. Arthritis Rheum 1999; 42:1967-74.
49. Aridogan BC, Yildirim M, Baysal V, Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Se-rum Levels of IL-4, IL-10, IL-12, IL-13 and IFN-gamma in Behçet's disease. J Dermatol 2003;30:602-7.
50. Erdem F, Gündo¤du M, Kiki I, Ali Sari R, Kiziltunç A. Vascular en-dothelial and basic fibroblast growth factor serum levels in pati-ents with Behçet's disease. Rheumatol Int 2005;25:599-603. 51. Ertenli I, Kiraz S, Calguneri M, Celik I, Erman M, Haznedaroglu IC,
Kirazli S. Synovial fluid cytokine levels in Behcet’s disease. Clin Exp Rheumatol 2001;19 Suppl 24:37-41.
52. Aki T, Karincaoglu Y, Seyhan M, Batcioglu K. Serum substance P and calcitonin gene-related peptide levels in Behçet's disease and their association with disease activity. Clin Exp Dermatol 2006;31:583-7.
53. Ben Ahmed M, Houman H, Miled M, Miled M, Dellagi K, Louzir H. Involvement of chemokines and Th1 cytokines in the pathogene-sis of mucocutaneous lesions of Behçet's disease. Arthritis Rheum 2004;50:2291-5.
54. Kulaber A, Tutkun TI, Yentür SP, Akman DG, Kaneko F, Gül A, Direskeneli SG. Pro-inflammatory cellular immune response in Behçet's disease Rheumatol Int 2007;27:1113.
55. Katsantonis J, Adler Y, Orfanos CE, Zouboulis CC. Adamantiades-Behçet's disease: serum IL-8 is a more reliable mark.er for disease activity than C-reactive protein and erythrocyte sedimentation ra-te. Dermatology 2000;201:37-9.
56. Ben Ahmed M, Houman H, Ben Ghorbel I, Braham-Sfaxi A, Miled M, Dellagi K, Louzir H. Cytokine expression within mucocutaneo-us lesions of Behçet's disease: involvement of proinflammatory and Th1 cytokines. Adv Exp Med Biol 2003; 528:343-6.
57. Kötter I, Koch S, Vonthein R, Rückwaldt U, Amberger M, Günay-din I, Zierhut M, Stübiger N. Cytokines, cytokine antagonists and soluble adhesion molecules in patients with ocular Behçet's disea-se treated with human recombinant interferon-alpha2a. Results of an open study and review of the literature. Clin Exp Rheuma-tol 2005;23:20-6.
58. Kosar A, Haznedaroglu S, Karaaslan Y, Büyükasik Y, Haznedarog-lu IC, Ozath D, Sayinalp N, Ozcebe O, Kirazli S, Dündar S. Effects of interferon-alpha2a treatment on serum levels of tumor necro-sis factor-alpha, tumor necronecro-sis factor-alpha2 receptor, interleu-kin-2, interleukin-2 receptor, and E-selectin in Behçet's disease. Rheumatol Int 1999;19:11-4.
59. Direskeneli H, Ergun T, Yavuz S, Hamuryudan V, Demiralp EE. Thalidomide has both anti-inflammatory and regulatory effects in Behcet's disease Clin Rheumatol. 2008;27:373-5.
60. Sari RA, Kiziltunç A, Taysi S, Akdemir S, Gündo¤du M. Levels of soluble E-selectin in patients with active Behcet's disease. Clin Rheumatol 2005;24:55-9.
61. Atefl A, Tiryaki OA, Olmez U, Tutkak H. Serum-soluble selectin levels in patients with Behçet's disease. Clin Rheumatol 2007;26:411-7.
62. Assaad-Khalil SH, Abou-Seif M, Youssef I, Farahat N. L-selectin expression on leukocytes of patients with Behçet's disease. Adv Exp Med Biol 2003;528:273-8.
63. Haznedaroglu E, Karaaslan Y, Büyükaflik Y, Koflar A, Ozcebe O, Haznedaroglu C, Kirazli E, Dündar SV. Selectin adhesion molecu-les in Behçet's disease. Ann Rheum Dis 2000;59:61-3.
64. Uchio E, Matsumoto T, Tanaka SI, Ohno S. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), CD4, CD8 and interleukin-2 recep-tor in patients with Behçet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada's disease. Clin Exp Rheumatol 1999;17:179-84.
65. Atefl A, Aydintu¤ O, Olmez U, Düzgün N, Duman M. Serum ho-mocysteine level is higher in Behçet's disease with vascular invol-vement. Rheumatol Int 2005;25:42-4.
66. Er H, Evereklioglu C, Cumurcu T, Türköz Y, Ozerol E, Sahin K, Do-ganay S. Serum homocysteine level is increased and correlated with endothelin-1 and nitric oxide in Behçet's disease. Br J Oph-thalmol 2002;86:653-7.
67. Oztürk MA, Ertenli I, Kiraz S, Haznedaro¤lu CI, Celik I, Kirazli S, Calgüneri M. Plasminogen activator inhibitor-1 as a link between pathological fibrinolysis and arthritis of Behçet's disease. Rhe-umatol Int 2004;24:98-102.
68. Ozoran K, Düzgün N, Gürler A, Tutkak H, Tokgöz G. Plasma von Willebrand factor, tissue plasminogen activator, plasminogen ac-tivator inhibitor, and antithrombin III levels in Behçet's disease. Scand J Rheumatol 1995;24:376-82.
69. Düzgün N, Ayafllio¤lu E, Tutkak H, Sahin M, Aydintu¤ O, Olmez U. Plasma thrombomodulin levels in patients with Behçet's disea-se. Rheumatol Int 2003;23:130-3.
70. Haznedaroglu IC, Ozcebe OI, Ozdemir O, Celik I, Dündar SV, Ki-razli S. Impaired haemostatic kinetics and endothelial function in Behçet's disease. J Intern Med 1996;240:181-7.
71. Yapifllar H, Aydogan S, Borlu M, Ascioglu O. Decreased nitric oxi-de and increased platelet aggregation levels in patients with Beh-çet's disease. Thromb Res 2007;119:461-5.
72. Yurdakul S, Hekim N, Soysal T, Fresko I, Bavunoglu I, Ozbakir F, Tabak F, Melikoglu M, Hamuryudan V, Yazici H. Fibrinolytic acti-vity and d-dimer levels in Behçet's syndrome. Clin Exp Rheumatol 2005;23:53-8.
