Behçet Hastal›¤›nda Kas,
‹skelet Sistemi ve Damar Tutulumu
Musculo-Skeletal and Vascular Involvement in Behcet’s Disease
Klinik Özellikler
Hulusi Behçet üçlü triad› tan›mlad›ktan bir y›l sonra Behçet hastalar›nda ilk defa romatizmal a¤r›dan bah-setmifltir1. Behçet Hastal›¤›nda artrit ya da artralji
flek-linde eklem sorunlar›, her ne kadar Uluslararas› Çal›fl-ma Grubu (UÇG) kriterleri içinde yer alÇal›fl-masa da, hasta-lar›n yaklafl›k yar›s›nda görülen ana bir bulgudur2.
Pros-pektif çal›flmalarda artritin s›kl›¤› %40-70 aras›nda de-¤iflmektedir. ‹lk semptom olarak %9 oran›nda bulunur.
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Haner Direskeneli, Marmara Ünversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye E-posta: [email protected]
Özet
Etyopatogenezi üzerine araflt›rmalar›n devam etti¤i Behçet hastal›¤›n›n hem do¤al, hem de edinsel immün sistemin aktive oldu¤u, nötrofilik ve lenfo-histiositik inflamasyonun birlikte gözlendi¤i kompleks bir sistemik vaskülit oldu¤u kabul edilmektedir. Ancak spondilartropati özelikleri de gösteren Behçet hastal›¤›nda artrit %40-70 s›kl›¤›nda gözükür, ço¤unlukla mono veya oligoartiküler, asimetrik ve büyük eklemleri tutan bir artrit fleklinde gözükmektedir. En s›k tutulan eklem dizdir. Genelde deformite ve erozyon b›rakmadan iyileflir. Entezit, spondilit ve sakroileit seyrek görülen di¤er romatizmal belirtilerdir. Tedavide non-steroidal anti-infla-matuar ilaçlar (NSAII) ve intra-artiküler kortikosteroidler birinci seçenektir. Metotreksat ve salazoprinin etkili oldu¤u birçok klin-isyen taraf›ndan kabul edilse de kontrollü çal›flmalar› yoktur. Behçet hastal›¤›nda, serilere göre de¤iflmekle beraber, %25-30 oran›nda her çap ve büyüklükte, de¤iflik yerleflimde damar tutulufllar› görülür. Hem arteryel, hem de venöz sistem tutulabilir, ancak en s›k venöz yap›lar etkilenir. Daha çok genç erkeklerde görülür ve mortaliteyi etkiler. Etyopatogenezinde en önemli unsurun endo-tel fonksiyon bozuklu¤u oldu¤u düflünülmektedir. Alevlenme ve suskunluk dönemleriyle seyreden ve hastan›n yafl› ilerledikçe aktivitesinde azalma e¤ilimi gözlenen vasküler tutulumda t›bb› tedavinin amac›, özellikle hastal›¤›n ilk y›llar›nda, inflamasyonun bask›lanmas› ve geliflebilecek komplikasyonlar›n önlenmesidir. Büyük damar tutuluflu tedavisinde siklofosfamid ve yüksek doz kor-tikosteroidler, küçük damar tutulumunda ise azatiopürin tercih edilmektedir. (Türkderm 2009; 43 Özel Say› 2: 54-60)
Anahtar Kelimeler: Behçet hastal›¤›, kas iskelet sistemi, artrit, vaskülit
Summary
As a complex vasculitis of unknown etiology, both innate and adaptive immune systems are activated in Behcet’s disease (BD), together with neutrophilic and lympho-histiocytic inflammation. With some features also resembling spondyloarthropathies, arthritis is one of the most frequent manifestations of BD and its prevalence ranges from 40-70%. The most frequently affect-ed joint is knee. Patients generally present with non-erosive, recurrent, asymmetric mono or oligoarthritis. Enthesitis, spondyli-tis and sacroiilispondyli-tis are seen less frequently. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and intra-articular corticosteroids are the first choice of treatment. Although controlled-trials are lacking, most clinicians also use sulphasalazine and methotrexate in refrac-tory cases. BD, with a prevalence of 25-30%, also involves vessels of all sizes, both arterial and venous. It most commonly affects young males as an important cause of mortality. Endothelial dysfunction is thought to be the major etiopathogenetic factor of vessel involvement. As the disease course continues with remission and relapses and disease activity abating in older ages, con-trolling inflammation and the prevention of complications at the early phases of the disease is the main aim of treatment. For major vessel involvement cyclophosphamide and high-dose corticosteroids are used, azathiopurine is recommended for small-vessel disease. (Turkderm 2009; 43 Suppl 2: 54-60)
Key Words: Behcet’s disease, musculo-skeletal involvement, arthritis, vasculitis
Meryem Can, Haner Direskeneli
Marmara Ünversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
Erkeklerde s›kt›r, genellikle monoartiküler (%68) ya da oligo-artiküler tutulum görülmekte ancak simetrik seyir de olabil-mektedir3-4. ‹ki büyük retrospektif çal›flmada 309 ve 340 Behçet
hastas›nda monoartrit %12-17, oligoartrit %12-14 ve poliartrit %17-19 oran›nda saptanm›flt›r5. Çocuklarda artrit daha fazla
gözükmekte, poliartrit fleklinde de prezente olmaktad›r. Dizler en s›k tutulan eklem olmakla birlikte el ve ayak bilekleri, kalça ve dirsek eklemleri de tutulur. Poliartrit flekli daha çok perife-rik küçük eklemleri tutmaktad›r3-4. Genelde birkaç hafta içinde
kendili¤inden iyileflir ve nadiren deformite ve radyolojik eroz-yona yol açar3. Erozif de¤ifliklikler daha çok aksiyel eklem ve
entezit bölgelerinde saptan›r3,4,6,7. El ve ayak küçük
eklemlerin-de erozyon saptan›rsa romatoid artrittten (RA) ay›rt edilmesi güçtür. Pseudo-gut, osteonekroz, popliteal kist ruptürü ve mi-yozit (lokal ya da generalize) di¤er nadir muskulo-skeletal se-yir formlar›d›r8. Entezit, spondilit ve sakroileit seyrek görülen
di¤er romatizmal belirtilerdir9. 1974 y›l›nda Moll ve ve ark. ilk
yay›n› sonras› Behçet hastal›¤›n›n spondiloartropati (SpA) spektrumu içinde yer ald›¤› öne sürülmüfltür10. BH’de
sakroile-it ve ankilozan spondilsakroile-it (AS) s›kl›¤› yay›nlarda oldukça de¤ifl-kendir. Baz› yay›nlarda sakroileit9s›kl›¤›n›n BH’de artt›¤›
gözle-nirken, artmad›¤› yönünde çal›flmalar da bulunmaktad›r7,11,12.
Behçet hastal›¤› oküler, muko-kutanöz ve gastro-intestinal be-lirtileri ile SpA’ler ile benzerlik göstermektedir. BH, AS ve SpA s›n›fland›rma kriterlerini ortak dolduran vakalar yay›nlanm›flt›r ve inflamatuar barsak hastal›¤› (IBD), Reiter ve BH’nin baz› kli-nik bulgular› örtüflmektedir13. Dilflen ve ark. 334 Behçet
hasta-s›nda yüksek oranda AS ve SI (%10 ve %34) bildirirken, benze-ri Türk populasyonunda yap›lan di¤er bir çal›flmada 114 hasta-n›n sadece bir tanesinde AS saptanm›flt›r11,12. Oliveri ve ark.
sak-roiliak BT’nin görüntülemedeki hatalar› azaltabilece¤ini belirt-mifllerdir14. Direkt grafide orta ve ileri sakroileiti saptamada
herhangi bir zorluk yokken, ana sorun minimal ya da düflük dereceli sakroileiti saptamada yaflanmaktad›r13. Yaz›c› ve ark.
sakroileit çal›flmalar›ndaki uyumsuzlu¤un nedeninin okuyucu-aras› (inter-observer) farkl›l›klardan kaynakland›¤›n› düflün-mektedirler15. Behçet hastal›¤› ve SpA’larda ana genetik risk
faktörlerinin s›n›f bir antijenleri olmas› (B51 ve HLA-B27) ve her iki hastal›¤›n da anti-TNF ilaçlara iyi yan›t vermesi ortak patofizyolojik yollar› desteklemektedir.
‹ki ayr› çal›flmada HLA-B27 s›kl›¤›n›n BH’de, özellikle artritli grupta artt›¤› gözlenmifltir7,16. Ancak art›fl saptanmayan
çal›fl-malar da bulunmaktad›r17. Artritli Behçet hastalar›nda
aknei-form lezyonlar daha s›k olmaktad›r18. Akne-iliflkili artrit ilk
de-fa Window ve ark. taraf›ndan 1961’de tan›mlanm›flt›r19. Akne
fulminans, akne konglobata ve hidradenit süpürativa artrit ile iliflkili en yayg›n lezyonlard›r. Klinik özellikleri büyük eklemleri tutan oligoartiküler kronik periferik artrit, aksiyel tutulum ve entezopati fleklindedir20. Radyolojik özellikleri psoriatik artrit
ve reaktif artritten ay›rt edilemez21. HLA-B27 ile iliflki
saptan-mam›flt›r20. Patogenezde “reaktif artrit” benzeri bir
mekaniz-ma ile bakteriyel antijenlere karfl› yetersiz yan›tla birlikte gene-tik ve otoimmün mekanizmalar›n varl›¤› ileri sürülmüfltür22.
Behçet hastal›¤›nda püstüler akneiform lezyonlar steril de¤il-dir23. Penisilin ile tedavinin muko-kutanöz tutulum ve artrit
ataklar›nda etkili oldu¤u gözlenmifltir24. Sakroileit olmadan
en-tezopati de BH’de bildirilmifltir. Chang ve ark. Elli sekiz hasta-n›n ikisinde, Hamza ve ark. ise 174 hastahasta-n›n beflinde fizik mu-ayene ve radyolojik olarak entozopatiyi göstermifllerdir6,13. En
yüksek s›kl›k ise Caporn ve ark. taraf›ndan 14 hastan›n beflinde
bildirilirken17, Yurdakul ve ark. 47 hastada iki aflil tendiniti
sap-tam›fllard›r3. Kim ve ark. 59 eklem tutulumu olan Behçet
hasta-s›n›n sadece üçünde entezopati göstermifllerdir4. Bütün bu
ça-l›flmalarda entozopatiyi göstermek için fizik muayene ve direkt grafi kullan›lm›flt›r. Daha duyarl› bir yöntem olan ultrason’u kullanan Gülen ve ark. ise, artriti olan ve olmayan akneli Beh-çet hastalar›n› karfl›laflt›rd›klar›nda, artriti olan grupta entezo-pati oran›n› daha yüksek saptam›fllard›r25.
Patogenez
Behçet hastal›¤›n›n etyopatogenezi tam anlafl›lamam›flt›r; an-cak hem do¤al, hem de edinsel immün sistemin aktive oldu¤u, nötrofilik ve lenfo-histiositik inflamasyonun birlikte gözlendi-¤i kompleks bir sistemik vaskülit olarak kabul edilmektedir9.
Cilt hasar›, infektif ajanlar ve stres gibi ekzojen faktörlerin inf-lamasyon ve hastal›k aktivasyonuna neden oldu¤u düflünül-mektedir8. Normal do¤al immün inflamatuar cevap h›zl›,
non-spesifik ve kendini s›n›rlay›c›d›r, ancak Behçet hastal›¤›nda inf-lamasyon kontrolsüz seyretmekte ve konakç›ya zarar vermek-tedir. Hastal›¤›n tipik bir özelli¤i olan nötrofil hiperaktivasyo-nu patogenezde do¤al immün sistemin rolünü desteklemekte-dir26. Bulgular›n deri ve mukoza a¤›rl›¤›, patern-tan›ma
resep-törlerinin (özellikle toll-benzeri reseptörler) nötrofil ve mono-sitlerde art›fl› ve ›s›-flok proteinlerine nötrofil ve CD8+T hücre
yan›t› bu yönde di¤er göstergelerdir. IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α ve IFN- gibi proinflamatuar sitokin ve kemokinler BH’de artm›fl-t›r. ‹nflamasyon ataklar›n›n tamamen do¤al sistem a¤›rl›kl› m› (oto-inflamasyon), yoksa edinsel yan›tla beraber mi seyretti¤i tart›flmal›d›r27. BH’de patogenez aç›s›ndan yarar sa¤layacak
do-ku çal›flmalar› eklemlerde s›n›rl› say›dad›r. Vernon-Roberts ve ark. 6 hastay› kapsayan ilk çal›flmada sinovyumda nötrofillerin ço¤unlukta oldu¤u kar›fl›k bir hücre infiltrasyonu göstermifller-dir28. Yine Gibson ve ark. 7 behçet ve erken romatoid artrit
has-tas›n› karfl›laflt›rd›klar›nda BH’de sinovyumda nötrofil a¤›rl›¤› gözlemifllerdir29.Yeni yap›lan bir çal›flmada ise Juan Canete ve
ark. erken dönemde ve tedavi almayan Behçet hastalar› ile psoriatik artrit sinovyal dokular›n› karfl›laflt›rd›klar›nda BH’de nötrofil ve T lenfositlerinin sinovyumda daha yo¤un oldu¤unu göstermifllerdir9. Nötrofillerin yine cilt ve merkezi sinir
siste-minde artt›¤› ve hiperaktif olduklar› saptanm›flt›r30-31. Paterji
re-aksiyonu ile sinovyal patofizyojinin benzer oldu¤u öne sürül-müfltür ancak sinovyal dokuda vaskülit ya da baflka bir damar patolojisi gösterilememifltir. Bu ba¤lamda sinovit lökositoklas-tik vaskülit gibi deri lezyonlar›ndan farkl›d›r9,32. Pay ve ark.
si-novyal MMP-1 düzeylerinin RA ve BH’de artt›¤›n›, osteoartroz-da ise de¤iflmedi¤ini göstermifllerdir33. Eklem tutulumu
olanlar-da HLA-B51 pozitifli¤i de olanlar-daha fazlad›r. Tekrarlay›c› artrit atak-lar› sinoviyal hipertrofiye ve kontraktüre neden olabilir3-5,17.
Si-novyal s›v› inflamatuar karakterde ve yüksek viskositelidir. ‹yi bir musin p›ht›s› ve 5000-50000 aras›nda ço¤unlu¤u nötrofilik lökositler, normal protein ve glukoz düzeyleri gözlenir3,6.
Tedavi
Behçet’e ba¤l› eklem sorunlar›n›n non-erozif ve rekürren seyri nedeni ile tedavide non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAII) ve intra-artiküler kortikosteroidler birinci seçenektir. Ancak NSAII’lerle yap›lan tek kontrollü çal›flmada azapropazo-ne etkisiz bulunmufltur34. Kolsiflin ve azatiopürin ise kontrollü
çal›flmalarda artrit üzerine her iki cinste etkilidir35-37.
Kortikoste-roidlerin çok yayg›n olarak kullan›lmas›na ra¤men kontrollü verileri azd›r. Parenteral 40 mg metilprednizolon asetatla yap›-lan 27 haftal›k bir çal›flmada sadece eritema nodozum
lezyon-lar›n› kontrol edebildi¤i gösterilmifltir38. Çok ciddi vakalarda
k›-sa süreli 20-30 mg/gün prednizolon kulllan›lmaktad›r. Metot-reksat ve sülfasalazinin etkili oldu¤u birçok klinisyen taraf›n-dan kabul edilse de kontrollü çal›flmalar› yoktur. Dirençli artrit olgular›nda interferon-α ve anti-TNF ajanlar›n etkinli¤ini bildi-ren vaka serileri vard›r. Çalgüneri ve ark. temel tedaviye (DMARD)-dirençli artritli Behçet hastalar›nda IFN-α2a’n›n tüm hastalarda remisyon sa¤lad›¤›n› bildirmektedirler39. Kötter ve
ark. yapt›klar› sistematik analizde IFN-α2a kullan›lan artrit ol-gular›nda %60 tam remisyon, %35 parsiyel remisyon, %3 sta-bil seyir ve yaln›zca %1 hastada progresyon saptam›fllard›r40.
Anti-TNF ajanlar içinde infliksimab’›n artrit, üveit ve mukoku-tanoz bulgular için etanersepte göre daha etkili oldu¤u bildi-rilmifltir41. Etanersept ile paterji pozitif, mukokutanoz
tutulu-mu ve artriti olan 40 erkek hastada yap›lm›fl olan tek plasebo-kontrollü çal›flmada mukokutanoz lezyonlar›n geriledi¤i göz-lenirken artritte yan›t görülmemifltir42. Adalimumab ile ilgili
ve-ri bulunmamaktad›r41.
Behçet Hastal›¤›nda Vasküler Tutulum
BH’de vasküler tutulum a¤›rl›kla “vaskülopati” olarak seyre-der. Damar duvar› tutulumu olmadan perivasküler mono-nük-leer hücre infiltrasyonu yayg›n olarak birçok lokalizasyonda görülebilmektedir. ‹nflamasyon ço¤unlukla küçük boy damar-larda gözükmekle beraber büyük boy damarlar da 1/4-1/3 ora-n›nda etkilenmektedir43. ‹lk vasküler olay sonras› di¤er vasküler
olaylar için de risk artmaktad›r. Vasküler tutulum kötü prog-noz kriterlerindendir, ancak kontrollü çal›flmalar›n yetersizli¤i tedavi kararlar›n› güçlefltirmektedir44.
BH’de gözüken tromboz ve anevrizmalar ateroskleroz ve di¤er hastal›klardan farkl› davran›fla sahiptir. BH’de gözüken hiper-koagülabitenin ana nedeni intravasküler pro-koagülan faktör-ler olarak gözükmemektedir. Arteryel alanda görülen inflama-tuar olay akut ve destruktiftir. Yüksek kanama ve ruptür riski olan gerçek ve/veya yalanc› anevrizma oluflumuna neden olur. Damar oklüzyonu ise emboli riski düflük trombus oluflumu son-ras› geliflir. Cerrahi ve invazif ifllemler sonson-ras› damar duvar›nda paterji fenomenine benzer flekilde anevrizma, pseudo-anevriz-ma ve p›ht› oluflumu da gözlenir. Büyük dapseudo-anevriz-mar tutulumu BH’de sistemik semptomlara yol açan ve akut faz yan›t› yara-tan ana nedenlerden biridir45. BH’de damar tutulumu etnik
farkl›l›klar göstermektedir. fiimdiye kadar en fazla damar tutu-lumlu seri Cezayir’den (%62), en az ise Japonya’dan (%8) bildi-rilmifltir46-47. Türkiye’den yak›n zamanda yap›lan ve 5970 Behçet
hastas›n› kapsayan retrospektif bir çal›flmada %15 hastada bü-yük damar tutulumu saptanm›flt›r. Bu hastalar›n %87’sinde ve-nöz (DVT %78) ve %13’ünde arteryel tutulum gözlenmifltir. ‹lk vasküler olay›n %76 oran›nda ilk 5 y›lda geliflti¤i ve %30 ora-n›nda tan› kriterlerinden önce olufltu¤u saptanm›flt›r48. Aorta
ve periferik arter tutulumu pulmoner arter anevrizmas› ve ve-nöz tutuluma göre daha ileri yaflta ortaya ç›kmakta ve pulmo-ner arterdeki kadar venöz tutulumla birliktelik göstermemek-tedir. BH’nin daha çok venöz damarlar› tutmas› ve ileri yaflla birlikte aktivitenin genelde sönmesinin, aterosklerozun bu hasta grubunda RA gibi di¤er inflamatuar hastal›klara göre daha az görülmesine neden oldu¤u öne sürülmüfltür49-50.
BH her iki cinsi eflit olarak etkilese de erkeklerde daha a¤›r sey-retmekte ve mortalite daha yüksek görülmektedir. Üveite
ba¤-l› görme kayb›, DVT, periferik ve pulmoner anevrizmalar er-keklerde daha fazlad›r8. Kanayan pulmoner arter anevrizmas›
ve santral sinir sistemi tutulumu BH’de mortalitenin en önem-li nedenlerindendir. Seyahi ve ark’›n›n yapt›klar› bir çal›flmada 20 y›ll›k izlemi olan 387 Behçet hastas›n›n takibinde 42 hasta-da mortalite gözlenmifltir. Bu hastalar›n 3’ü kad›n, 39’u erkek-tir ve 17’sinin ölüm sebebi ana vasküler, 5’inin ise merkezi sinir sistemi tutulumudur44. Büyük damar tutulumu ayn› hastada
her iki sistemi de tutabilir. Damar tutulumu olan hastalarda paterji pozitifli¤i, yüzeyel tromboflebit, eritema nodosum, nö-rolojik ve G‹S tutulumlar› daha fazla gözükürken, üveitli hasta-larda daha az damar tutulumu olmaktad›r. Damar tutulumu olanlar›n yaklafl›k 1/4’ünde 5 y›l içinde yeni bir vasküler olay görülmektedir (Tablo 1)45.
Venöz Okluzyon
Yüzeyel tromboflebit tekrarlay›c› ve gezici karakterde oldu¤u zaman BH’ndan flüphelenilmelidir. Venöz ponksiyon sonras› ve heparin infüzyonu alanlarda da görülebilir. Derin ven trombo-zuyla iliflkili olabilir ve her iki durumda kaval tromboz ve arter-yel hastal›k da daha s›k gözlenir51. Subkutan venöz
inflamas-yon eritema nodosum benzeri lezinflamas-yonlara neden olabilir, bu ol-gularda histolojik incelemede vaskülit saptan›r52. Hastal›¤›n
bafllang›c›ndan ortalama 7 y›l sonra derin ven trombozu göz-lenmektedir45. Oküler tutulum ve paterji testiyle iliflkisi
bildiril-mifltir53. Daha çok alt ekstremitede oluflmas›na ra¤men di¤er
venöz yap›larda da görülebilir. Geç dönemde kronik venöz yetmezlik bulgular› alt ekstremitelerde s›kt›r54. Vena kava
sen-dromlar›n›n ülkemizde en yayg›n nedenlerinden biri BH’dir. Tromboz damar›n kendisinde bafllayabilece¤i gibi proksimal büyük damarlarda da bafllayabilir. Yeterli kollateral geliflimi varsa hasta y›llarca kronik kaval okluzyonu tolere edebilir. Mortalite yayg›n tromboz, hemoptizi, di¤er vasküler olaylar (nadiren pulmoner emboli) ya da tedavi komplikasyonlar› so-nucunda olmaktad›r45. ‹nferior vena kavadaki trombozun
he-patik vene yay›lmas› sonucu Budd-Chiari sendromu geliflir. Bu hastalarda sa¤ üst kadran a¤r›s›, asit ve hepatosplenomegali görülür55. Hepatik ven trombozunun bir y›ll›k sa¤kal›m oran›
ancak %50’dir. Hastalar›n 1/3’ü h›zl› seyreder ve haftalar için-de hepatik yetmezlik neiçin-deniyle ölürler. Bazen spontan iyilefl-me olsa da bu hastalarda kronik karaci¤er yetiyilefl-mezli¤i, portal bas›nçta artma ve özofajial varis geliflme riski vard›r. E¤er infe-rior vena kava t›kal› de¤ilse “portokaval shunt” denenir. Bu hastalarda transplantasyon ve transkutanöz intrahepatik por-to-sistemik shunt ile ilgili yeterli deneyim yoktur56. Sa¤
ventri-kül trombozu daha çok pulmoner anevrizmalarla iliflkili olarak bulunmakta ve tedaviyi zorlaflt›rmaktad›r. Dört kardiyak bofl-lukta da trombusu ve perikarditi olan bir vakada siklofosfamid ve kortikosteroid sonras› 6 ay içinde trombuslar tamamen yok
Tablo 1. Behçet hastal›¤›nda vasküler tutulum45
1. Sistemik arteryel vaskülit: anevrizma, stenoz/okluzyon 2. Pulmoner arteryel vaskülit: anevrizma, stenoz/okluzyon 3. Venoz okluzyon: yüzeysel venoz tromboz, derin ven trombozu, vena kava trombozu, serebral ven trombozu, Budd-Chiari trom-bozu, portal ven tromtrom-bozu, sa¤ ventrikül tromtrom-bozu, pulmoner emboli
olmufltur57. Baflka bir vakada büyük atriyal trombus
streptoki-naz ile tedavi edilmifl ve idame tedavisinde steroidle beraber anti-koagülan tedavi verilmifltir58. Yine baflka bir vakada
pul-moner emboli, sa¤ ventrikül trombozu ve F5 Leiden mutasyo-nu varl›¤›nda klinik anti-koagülan tedaviyle düzelmifltir59.
En-domiyo-kardiyal fibrosis nadir olarak bildirilmektedir. Miyo-kard enfarktüsü vaskülite sekonder olarak geliflebilmekte ve bu hastalar›n koroner anjiyografileri normal olarak saptanabil-mektedir60. Serebral ven trombozu kafa içi bas›nc›nda art›fla yol
açmaktad›r. Serebrospinal s›v› bas›nc› ve protein miktar› art-maktad›r. MRI ve venöz anjiografi tan›y› do¤rulamak için yap›-l›r. Nörolojik flikayetler birkaç hafta içinde ço¤unlukla sekelsiz kaybolur. Tunç ve ark. dural sinus trombozu olan hastalarda parankim tutulumu olanlara göre daha fazla periferik trom-boflebit oldu¤unu göstermifllerdir (%64 vs. %19)61.
Patogenez
Behçet Hastal›¤›nda koagülasyon, anti-koagülasyon ve fibrino-litik sistemlerde tüm çal›flmalarda ortak gözlenen genel bir pa-toloji halen saptanamam›flt›r. Oküler tutulumu olan baz› has-talarda F8, F9 ve fibrinojen düzeylerinin artt›¤›, baz› hastalar-da ise do¤al anti-koagulanlarhastalar-dan antitrombin 3, protein C ve S’nin eksik oldu¤u bildirilmifltir46,62. Endotel hücrelerine karfl›
saptanan IgM yap›s›nda antikorlar›n endotel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunu artt›rd›¤› saptanm›flt›r63,64. Ayr›ca hasta
serumunda anti-lenfosit antikorlar da gözlenmifltir63,65.
Vaskü-ler tutulumda oksidatif stresVaskü-lerin de rolü oldu¤u düflünülmek-tedir66. Antifosfolipid antikorlar›n Behçet trombozuyla iliflkisi
gösterilememifltir45.
Özellikle damar tutulumu ile ilgili olarak BH’de etnik ve co¤ra-fik lokalizasyonlara göre epidemiyolojik, klinik ve genetik özel-likler farkl› olmaktad›r. Örne¤in Faktör 5 Leiden mutasyonu ve tromboz iliflkisi tart›flmal›d›r. Türkiye’den yap›lan bir çal›flmada trombozu olan hastalarda %33 oran›nda Faktör 5 Leiden mu-tasyonu saptanm›flt›r. ‹talya’dan yap›lan 118 hastal›k bir çal›fl-mada ise trombozla Faktor 5 Leiden ve Protrombin G20210A mutasyonlar› aras›nda iliflki bulunmam›flt›r. Arka üveit ve retinal vasküliti olan hastalarda da protrombin mutasyonlar› s›kl›¤›nda art›fl saptanm›flt›r67-68. Faktor 5 Leiden mutasyonu ‹ngiltere’de
iz-lenen 53 behçet hastas›nda retinal vasküler oklüzyonlarla iliflki-li bulunmazken, Türkiye’de iiliflki-liflki gözlenmifltir69-70. HLAB5 (*51)
‹srail’de tromboflebit için risk faktörü olarak de¤erlendirilirken di¤er etnik kökenlilerde risk saptanmam›flt›r71. Atagündüz ve
ark. yapt›klar› kontrollu çal›flmada MEFV mutasyonu Behçet’li hastalarda %26 oran›nda gözlenmifl ve trombozla iliflkili sap-tanm›flt›r72. Hiperhomosisteineminin Behçet trombozunda rolü
oldu¤una dair ise yine tart›flmal› veriler bulunmaktad›r. Türki-ye’den yap›lan bir çal›flmada hiperhomosisteinemi varl›¤› yan›n-da Vit-B12 ve folat düzeyleri düflük olan hastalaryan›n-da tromboz ve oküler bulgular artm›fl gözlenmifltir73. Baz› hastalarda von
Wil-lebrand Faktörü ve trombomodulin düzeyleri de artm›fl olarak saptanm›flt›r62,74-75. Trombositler üzerinde yer alan platelet aktive
edici faktör ve P-Selektin düzeylerinin trombozlu hastalarda artm›fl oldu¤u da gösterilmifltir76. Ço¤u vaskülitik patolojide
ol-du¤u gibi vasküler yataktaki inflamatuar süreç endotel fonksi-yon bozuklu¤una yol açarak tromboza katk›da bulunabilir. Behçet hastal›¤›nda do¤al ve edinsel immün sistemlerin aktivas-yonu sonucu pro-inflammatuar ve Th1tip (IL-2, IFN γ) sitokin profili belirginleflmektedir28,32,77-78. Baz› hastalarda ise immün
kompleks depolanmas› izlenmifltir.
Tedavi
2008’de Avrupa Romatoloji Derne¤i (EULAR) uzmanlar komi-tesinin BH için kan›ta dayal› önerileri yay›nlanm›flt›r79. Buna
gö-re arteryel, büyük damar tutulumlu olgularda siklofosfamid ve kortikosteroidler, derin ven trombozu olanlarda ise azatiopü-rin ve siklofosfamid önerilmifltir.
BH’de özellikle rekürren ve progresif trombus varl›¤›nda im-munsupresif (‹S) tedavi flartt›r80. Akut dönemde yüksek doz
kortikosteroid baflta olmak üzere venöz trombozla iliflkili du-rumlarda antikoagülanlar, di¤er ‹S ajanlar, kolsiflin ve anti-ag-reganlar de¤iflik kombinasyon flekillerinde kullan›lm›flt›r. An-cak tedavi kararlar›n› belirleyecek kontrollü çal›flma bulunma-maktad›r.
BH’de anti-koagülan kullan›m› özellikle tart›flmal›d›r81-82. P›ht›
damar duvar›na yap›fl›k oldu¤undan pulmoner emboli riski dü-flüktür. Venöz trombozlu Behçet hastalar›nda ‹S ve antikoagü-lan tedaviyi karfl›laflt›ran bir çal›flmada 3 ayr› alt-grup incelen-mifltir83. Birinci grupta ‹S ve anti-koagulasyon verilen olgular,
ikinci grupta sadece immünsupresyon alan hastalar, üçüncü grupta sadece anti-koagülasyon verilen hastalar yer alm›flt›r. Venöz tromboz rekürrensi ‹S ve anti-koagülasyon birlikte alan grupta daha az görülmesine ra¤men, tek bafl›na ‹S alan grup-la istatistiksel bir farkl›l›k gözlenmemifltir. Tek bafl›na anti-koagülasyon ise rekürrensleri önlemekte yetersizdir.
Damar tutuluflu olarak sadece DVT olan olgularda immünsup-resif olarak en çok azatiopürin (2-2,5 mg/kg/gün) kullan›l›r. Da-ha a¤›r seyreden SVC, IVC ve Budd-Chiari trombozlar› için erken dönemde ayl›k parenteral 1 gr. siklofosfamid tercih edilmekte-dir. Azatiopürinle tedavi edilen olgularda uzun dönemde vas-küler lezyonlar›n daha az görüldü¤ü bilinmektedir. Azatiopü-rinle beraber düflük doz aspirin de önerilmektedir8,84. Serebral
ven trombozu olan hastalar kortikosteroid ve anti-koagülan te-davilerle baflar›l› bir flekilde tedavi edilmektedir. Ancak bu has-talarda da antikoagülan tedavinin yarar› tart›flmal›d›r85.
Arteryal Vaskülit
Arteryel komplikasyonlar (%1-7) venöz problemlere göre da-ha az görülür45. Erkekler daha s›k etkilenirler ve sigara önemli
bir risk faktörüdür80. Arteryel lezyonlar ço¤unlukla izole olarak
bildirilse de multipl ve venöz trombozlarla birlikte olabilirler86.
Kollateral dolafl›ma ba¤l› olarak asemptomatik seyir ya da iske-mik semptomlar gözlenebilir. Arteryel anevrizmalar vasa vaso-rumlarda bafllar. Aorta anevrizmalar›n en s›k görüldü¤ü yerdir. Akut aortit ve dilatasyon cerrahi müdahale gereken aort ka-pak disfonksiyonuna neden olabilir87. Femoral arter s›kl›kla
tu-tulmas›na ra¤men, koroner arterler, inferior mezenterik arter, ekstremite arterleri ve viseral arterlerin tutuldu¤u olgular da bildirilmifltir. Anevrizmalar, arteryel ponksiyon, cerrahi müda-hale ve anjiografi sonras› da olabilmektedir45.
Tedavi
Tedavide kortikosteroidler ve ‹S ajanlar tercih edilir88. Cerrahi,
rüptür riski olan anevrizmalar için seçilebilir89, ancak arteryel
tamirden sonra greft okluzyonu ve anastomoz anevrizmalar› geliflebilir86,88. Cerrahi komplikasyonlar› azaltmak için
endovas-küler cerrahi yöntemleri kullan›lmaktad›r. Kortikosteroidlerle birlikte immunsupresif ajanlar›n ve antikoagülan-antiagregan-lar›n kullan›lmas›n›n postoperatif nüksler ve greft okluzyonla-r›n› azaltt›¤› düflünülmektedir86,88,90.
Pulmoner Arteryal Vaskülit (PAV)
BH’nin hayat› tehdit edici major komplikasyonlar›ndand›r. Ço-¤unlukla erkek hastalarda gözükür. S›kl›kla DVT, intrakardiyak trombus ya da sistemik arteryel anevrizmayla iliflkilidir91.
Histo-patolojik olarak inflamasyon primer olarak vasa-vasorumda yer al›r. Damar duvar›nda nekroz olmas›yla gerçek anevrizma-lar geliflir; ayr›lma ya da damar duvar›nda kanama sonucu ya-lanc› anevrizma oluflur. PAV ve DVT birlikte gözükürse “Hug-hes-Stovin” Sendromu olarak adland›r›lm›flt›r92. Bu tablo
kriter-leri doldurmayan bir BH olarak da düflünülebilir.
Anevrizmalar ana pulmoner arter ve onun lobar dallar›nda gö-zükür. Perihilar ve parankimal multipl ve bilateral nodüler opasiteler direkt grafide saptanabilir93. Üç cm’den büyük
pul-moner anevrizmalar›n mortalite riski yüksektir94. Hemoptizi
ana yak›nmad›r ve bu hastalarda genelikle tromboflebit de bu-lunur. Mikroskopik ya da küçük damar hastal›¤›nda direkt gra-fide herhangi bir patoloji saptanmayabilir. Anjiografi yerine BT ve MRI tercih edilmektedir.
Tedavi
Endovasküler embolizasyon az say›da olguda baflar›l› bir flekil-de uygulanm›flt›r95-96. ‹S medikal tedavi erken ve agresif
olmal›-d›r, siklofosfamid ve yüksek doz kortikosteroidlerle yap›l›r91,93.
Pulmoner arter anevrizmalar›nda kanama riskinden dolay› an-ti-koagülasyon kullan›m› kontraendikedir ve yüksek mortalite riskinden dolay› cerrahi tercih edilmez97-98. ‹ntra-arteriyal
em-bolizasyon denenmifltir ancak etkinli¤i tart›flmal›d›r99. Rüptüre
pulmoner anevrizmalarda acil cerrahinin de yüksek mortalite riski vard›r88. Son 10 y›lda etkili tedavi ve erken tan›yla beraber
mortalite %50’den %20’ye düflmüfltür91,97.
Sonuç olarak, BH damar tutulumu daha çok erkeklerde görü-len ve mortalitesi yüksek bir hastal›k alt-grubu olarak dikkati çekmektedir. Damar tutuluflunun etyopatogenezinde endotel fonksiyon bozuklu¤unun ana faktör oldu¤u düflünülmektedir. Büyük damar tutuluflu tedavisinde siklofosfamid ve yüksek doz kortikosteroidler, küçük damar tutulumunda ise azatiopürin tercih edilmektedir.
Kaynaklar
1. Behçet H, Gözcü N: Üç nahiyede nüksi tavazzuler yapan ve hususi bir virüs tesiriyle umumi intan hasil etti¤ine kanaatimiz artan (Entite morbide) hakk›nda. Deri hastal›klar› ve Frengi Arflivi 1938;5:1863-73. 2. International Study Group for Behçet’s Disease: Criteria for
diagno-sis of Behçet’s disease. Lancet 1990;335:1078-80.
3. Yurdakul S, Yazici H, Tüzün Y,Pazarl› H, Yalç›n B, Altaç M, Özyazgan Y, Tüzüner N, Müftüo¤lu A: The arthritis of Behçet’s disease: a pros-pective study. Ann Rheum Dis 1983;42:505-15.
4. Kim HA, Choi K W, Song YW: Artropathy in Behçet’s disease. Scand J Rheum 1997;26:125-9.
5. Benamour S, Zerouol B, Alaou› FZ: Joints manifestations in Behçet’s disease: A review of 340 cases. Rev Rhum 1998;65:299-307. 6. Hamza M. Enthesitis in Behçet’s disease: In: Godeau P, Wechler B
(eds) Behçet’s disease, Elsevier, pp; 251-3.
7. Chamberlain MA: Behçet’s syndrome in 32 patients in Yorkshire. Ann Rheum Dis 1977;36:492-9.
8. Yaz›c› H, Fresko I, Yurdakul S: Behçet’s syndrome: disease manifes-tations, management, and advances in treatment. Nat Clin Prac 2007;3:148-55.
9. Canete D J, Celis R, Noordenbos T, Moll C, Gomez-Puerto J, Pizcue-ta P, Tak P, Sanmarti R, BaePizcue-tan D. Distinct synovial immunopato-logy in Behçet disease and psoriatic arthritis. Arth Resea Ther 2009;11:1-7.
10. Dilflen N, Koniçe M, Aral O: Why Behçet’s disease should be accep-ted as a seronegative arthritis. In : Lehner T, Barnes CG, editors. Re-cent advances in Behçet’s disease. London: Royal Society of Medici-ne Services 1986:281-4.
11. Yaz›c› H, Tuzlac› M, Yurdakul S: A controlled survey of sacroiliitis in Behçet’s disease. Ann Rheum Dis 1981;40:558-9.
12. Moll JMH, Haslock I, Macrae IF, Wright V: Associations between ank-ylosing spondylitis, psoriatic arthritis, Reiter’s disease, the intestinal arthropathies, and Behçet’s syndrome. Medicine (Baltimore) 1974;53:343-64.
13. Chang H, Lee H, Jung S, Choi S, Kim J, Choi Y, Baek S, Cheon K, Cho E, Won K: The comparison between Behçet’s disease and Spondylo-arthritides: Does Behçet’s disease belong to the the spondyloarthro-pathy complex? J Korean Med Sci 2002;17:524-9.
14. Olivieri I, Gemignani G, Camerini E, Semeria R,Pasero G: Compu-ted tomography of the sacroiliac joints in four patients with Beh-çet’s syndrome: confirmation of sacroiliitis. Br J Rheumatol 1990;29:264-7.
15. Yaz›c› H, Turunc M, Özdo¤an H, Yurdakul S, Akinci A, Barnes CG: Observer variation in grading sacroiliac radiographs might be a cau-se of sacroilitis reported in certain dicau-seacau-se states. Ann Rheu Dis 1987;46:139-45.
16. Lehner T, Batchelor JR: Classification and immunognetic basis of Behçet’s syndrome. In:Lehner T, Barns CG, editors. Behçet’s Syndro-me. New York: Academic Press 1979;13-32.
17. Caporn N, Higgs ER, Dieppe PA, Whatt I: Arthritis in Behçet’s syndro-me. Br J Radio 1983;56:87-91.
18. Diri E, Mat C, Hamuryudan V, Yurdakul S, Hizli N, Yazici H: Papulo-pustular skin lesions are seen more frequently in patients with Beh-çet’s syndrome who have arthritis: a controlled and masked study. Ann Rheu Dis 2001;60:1074-6.
19. Windom RE, Sanford JP, Ziff M: Acne conglabata and arthritis. Art-hritis Rheum 1961;4:632-5.
20. Levin J, Werth VP: Skin disorders with arthritis(review). Best Practice Res Clin Rheum 2006;20:809-26.
21. Ellis BI, Shier CK, Leisen JJ, Katan DJ, Mcgoey JW: Acne-associa-ted spondylarthropathy: radiographic features. Radiology 1987;162:541-5.
22. Thein M, Hogarth MB, Acland K: Seronegative arthritis associated with the follicular occlusion triad. Clin Exp Dermatol 2004;29:550-2. 23. Hatemi G, Bahar H, Uysal S, Mat C, Go¤üfl F, Masatl›o¤lu S: The pus-tular skin lesions in Behçet’s syndromae are not sterile. Ann Rheum Dis 2004; 63:1450-2.
24. Çalgüneri M, Kiraz S, Ertenli ‹, Benekli M, Kararslan Y, Çelik I: The ef-fect of prophylactic penicillin treatment on the course of arhtritis episodes in patients with Behçet’s disease: a randomized clinical tri-al. Arthritis Rhematism 1996;39:2062-5.
25. Hatemi G, Fresko I, Taflç›lar K, Yaz›c› H: Increased enthesopathy among Behçet’s syndrome patients with acne and arthritis. Arthritis Rheum 2008;5:1539-45.
26. Takeno M, Kariyone A, Yamashita N, Takiguci M, Mizushima Y, Ka-neoka H, Sakane T: Excessive function of peripheral blood neutrofils from patients with Behçet’s disease and from HLA-B51 trangenic mi-ce. Arthritis Rheum 1995;38:426-33.
27. Direskeneli H: Autoimmunity vs autoinflamation in Behçet’s disease:do we oversimply a complex disorder? Rheumatology (Oxford) 2006;45:1461-5.
28. Vernon-Roberts B, Barnes CG, Revell A: Synovial pathology in Beh-çet’s syndrome. Ann Rheum Dis 1978;37:139-45.
29. Gibson T, Laurent R, Highton J, Wilton M, Dyson M, Millis R: Synovi-al histopathology of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 1981;40:376-81.
30. Nijsten TE, Meuleman L, Lambert J: Chronic pruritic neutrophilic eccrine hidradenitisin a patient with Behçet’s disease. Br J Dermatol 2002;147:797-800.
31. Ekflio¤lu-Demiralp E, Direskeneli H, Kibaro¤lu A, Yavuz S, Ergun T,Ako¤lu T: Neutrophil activation in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 2001;19:19-24.
32. ‹lknur T, Pabuççuo¤lu U,Ak›n C, Lebe B, Günefl AT: Histopathologic and direct immunofluorescence findings of the papulopustular lesions in Behçet’s syndrome. Eur J Dermatol 2006;16:146-50. 33. Pay S, Erdem H, Serdar M, Dinç A, fiimflek ‹, Turan M: Comparison of
synovial MMP-1 and TIMI-1 levels in patients with various inflama-tory arthritides: is there any difference between rheumatoid arthritis, Behçet’s disease and Familial Mediterranean Fever? Clin Rheumatol 2002;21:511-5.
34. Moral F, Hamuryudan V, Yurdakul S, Yazici H. Inefficacy of azapro-pazone in the acute arthritis of Behçet’s syndrome: a randomized, double blind, placebo controlled study. Clin Exp Rheumatol 1995;13: 493-5.
35. Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, Ozyazgan Y , Pazarli H, et al. A double blind study of colchicine in Behçet’s disease. Haematologica 1980;65:399-402.
36. Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal O, Senocak M, Yazici H: Adouble blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheumat 2001;44:2686-92.
37. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Silman A: A controlled trial of azatioprine in Behçet’s syndrome . N Eng J Med 1990;322:281-5.
38. Mat C, Yurdakul S, Uysal S, Gö¤üfl F, Ozyazgan Y, Uysal O, Fresko I, Yaz›c› H: A double blind trial of depot corticosteroids in Behçet’s syndrome. Rheumatology 2006;45:348-52.
39. Çalgüneri M, Ozturk MA, Ertenli ‹. Effects of Interferon alpha treat-ment on the clinical course of refractory Behçet’s disease: an open study. Ann Rheum Dis 2003;62:492-3.
40. Kotter I, Vonthein R, Ziehut M: Differential efficacy of human re-combinant interferon alpha2a on ocular Behçet disease:results of an open 4-center -trial. Sem Arthritis Rheum 2004;33:311-9.
41. Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, Assaad-Khalil S, Bodaghi B, Gul A, Ohno S, Pipitone N, Schirmer M, Stanford M, Wecshler B, Zouboulis C, Kaklamanis P, Yazici H: Anti-TNF therapy in the mana-gement of Behçet’s disease-review and basis for recommendations. Rheumatology 2007;46:736-41.
42. Meliko¤lu M, Fresko I, Mat C, Ozyazgan Y, Gogus F, Yurdakul S, Ya-zici H: Short-term trial of etanercept in Behçet’s disease: a double blind placebo controlled study. J Rheumatol 2005;32:98-105. 43. Zouboulis CC: Epidemiology of Adamantiades-Behçet’s disease: In
Immunology of Behçet’s disease. Edited by Ziehurt M, Ohno S, Ams-terdam: Grafisch Produktiebedrijh Gorter 2003:1-16.
44. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, Ozyazgan Y, Mat C, Hamuryudan V, Yurdakul S, Yazici H: The long term mortality ve morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients follo-wed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003;82:60-76. 45. Calamia K, Schimer M, Meliko¤lu M: Major vessel involvement in
Behçet disease.Current Opinion in Rheuma 2005;17:1-8.
46. Filali-Ansary N, Tazi-Mezalak Z, Mohattane A: Behçet’s disease-162 cases. Ann Med Interne 1999;150:8:656-7.
47. Masuda K, Inaba G, Misushima Y: A nation-wide survey of Behçet’s disease in Japan. Jpn J Ophthalmol 1975;19:278-85.
48. U¤urlu S, Meliko¤lu M, Tasç›lar K, Ça¤lar E, Seyahi E, Yazici H: Beh-çet hastal›¤›nda büyük damar tutulumu: retrospektif çal›flma. 9. Ulu-sal Romatoloji Kongresi, pp; 2008.
49. Seyahi E, U¤urlu S, Cumali R, Balci H, Ozdemir O, Melikoglu M, Ha-temi G, Fresko I, Hamuryudan V, Yurdakul S, Yazici H: Atherosclero-sis in Behçet’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2008;38:1-12. 50. U¤urlu S, Seyahi E, Yazici H: Prevalence of angina, myocardial
infarc-tion and intermittent claudicainfarc-tion assesed by Rose Quesinfarc-tionnaire among patients with Behçet’s syndrome. Rheumatology(Oxford) 2008;47:472-5.
51. Tunç R, Keyman E, Meliko¤lu M: Target organ associations in Tur-kish patients with Behçet’s disease: a cross sectional study by explo-ratory factor analysis. J Rheumatol 2002;29:2393-6.
52. Demirkesen C, Tuzuner N, Mat C: Clinicopathological evaluation of nodular cutaneous lesions of Behçet syndrome. Am J Clin Pathol 2001;116:341-6.
53. Zouboulis CC, Kotter I, Djawari D: Current epidemiological data from the German registry of Adamantiades-Behçet’s disease. Adv Exp Med Biol 2003;528:43-8.
54. Atefl A, Ayd›ntu¤ OT, Duzgun N: Behçet’s disease presenting as de-ep venous trombosis and priapism. Clin Exp Rheumatol 2004; 22:107-9.
55. Bayraktar Y, Balkanci F, Kansu E: Budd-Chiari syndrome: analysis of 30 cases. Angiology 1993;44:541-51.
56. Kuniyoshi Y, Koja K, Miyagi K: Surgical treatment of Budd-Chiari syndrome induced by Behçet’s disease. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2002; 8:374-80.
57. Okçun B, Baran T, Babal›k E: Multichamber masses and constructive pericarditis in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 2003;21:55.
58. Ozdemir N, Kaymaz C, Özkan M: Thrombolytic treatment of right atrial trombus in Behçet’s disease under guidence of serial transe-sophageal ecocardiography. J Heart Valve Dis 2003;12:377-81. 59. Turnbull JR, Tunsch A, Adler YD: Cardiac manifestations in four
Pa-tients with Adamantiades-Behçet’s disease. Adv Exp Med Biol 2003; 528:423-26.
60. Schimer M, Weidinger F, Sandhofer A: Valvular disease and myocar-dial infarctions in a patient with Behçet disease. J Clin Rheumatol 2003;3:316-20.
61. Tunc R: Cerebral venous thrombosis is associated with major vessel disease in Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2004;63:1693-4. 62. Probst K, Fijnheer R, Rothova A: Endothelial cell activation and
hypercoagulability in ocular Behçet’s syndrome. Am J Ophthalmol 2004;137:850-7.
63. Direskeneli H, Keser G, D’Cruz D, Khamashta MA, Ako¤lu T, Yazici H: Anti-endothelial cell antibodies, endothelial proliferation, and von Willebrand factor antigen in Behçet’s disease. Clin Rheumatol 1995;14:55-61.
64. Cho HJ, Bang D, Lee S, Lee WS, Lee KH: Signal transduction pathway in activation of endothelial cell antibodies in sera of patients with Behçet’s disease (abstract). Yonsei Med J 2000;41:26-15.
65. Tokay S, Direskeneli H, Yurdakul S, Ako¤lu T: Anti-cardiolipin anti-bodies in Behçet’s disease: a reassessment. Rheumatology 2001;40:192-5.
66. Chambers JC, Haskard DO, Kooner JS: Vaskular endothelial function and oxidative stres mechanisms in patients with Behçet’s syndrome. J Am Coll Card›o 2001;37:517-20.
67. Gurgey A, Balta G, Boyvat A: Factor 5 Leiden mutation and PAI-1 ge-ne 4G/5G genotype in trombotic patients with Behçet’s disease. Blo-od Coagul Fibrinolysis 2003;14:121-4.
68. Silingardi M, Salvarani C, Boiardi L: Factor 5 Leiden and protrombin gene G20210A mutations in Italian patients with Behçet’s disease and deep venous trombosis. Arthritis Rheumatism 2004;51:177-81. 69. Chen Y, Stanford MR, Wallace GR: Factor 5 Leiden does not
correla-te with retinal vascular occlusion in whicorrela-te patients with Behçet’s di-sease . Br J Ophthalmol 2003;87:1048-4.
70. Batio¤lu F, Atmaca LS, Karabulut HG: Factor 5 Leiden and protrom-bin gene G20210A mutations in ocular Behçet’s disease . Acta Oph-thalmol Scand 2003;81:283-5.
71. Krause I, Weinberger A: Vasculo-Behçet’s disease. Isr Med Assoc 2002;4:636-7.
72. Atagunduz P, Ergun T, Direskeneli H: MEFV mutations are increased in Behçet’s disease anda re associated with vascular involvement. Clin Expe Rheumatol 2003;21:35-7.
73. Yeflilova Z, Pay S, Oktenli C: Hyperhomosisteinemia in patients with Behçet’s disease: is it due to inflammation and therapy? Rheum Int 2004.
74. Nakano H, Oka H, Matsuda T: Behçet’s disease with vascular invol-vemet: in contribution of anticardiolipin antibodies and trombomo-dulin . Adv Exp Med Biol 2003;528:395-8.
75. Espinosa G, Font J, Tassies D: Vascular involvement in Behçet’s disea-se : relation with thrombophilic factors, coagulat›on activation, and trombomodulin. Am J Med 2002;112:37-43.
76. Tunc SE, Aksu K, Keser G: Platelet-activating factor and P-selectin ac-tivities in trombotic and nontrombotic Behçet’s patients. Rheum Int 2004.
77. Direskeneli H: Behçet’s disease: infectious aetiology, new autoanti-gens, and HLA-B51. Ann Rheum Dis 2001;60:996-1002.
78. Cem Evereklio¤lu: Current concepts in the etiology and treatment of Behçet’s disease(major review). Survey of Ophthalmology 2005; 50:297-350.
79. Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain A M, Gül A, Houman M H, Kötter I, Oliveri I, Salvarani C, Sfikakis P P, Siva A, Stan-ford M R, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H: EULAR recommmadati-ons for the management of Behçet’s disease: a report of a task for-ce of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESC‹S‹T). Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62.
80. Calamia K, Cohen MD: Large vessel involvement in Behçet’s disease. 8. International congress on Behçet’s disease, 1998, Italy.
81. Kaklamani VG, Kaklamanis PG: Treatment of Behçet’s disease-an update. Semin Arthritis Rheumatism 2001;30:299-312
82. Espinosa G, Cervera R, Reverter JC: Vascular involvement in Behçet’s disease. Isr Med Assoc 2002;4:614-6.
83. Ahn JK, Lee YS, Jeon CH, Koh EM, Cha HS: Treatment of venous thrombosis associated with Behcet's disease: immunosuppressive therapy alone versus immunosuppressive therapy plus anticoagula-tion. Clin Rheumatol 2008;27:201-5.
84. Kahraman O: Long-term course of deep venos trombosis in patinets with Beçet’s disease. Arthritis Rheumatism 48(supp)-385.
85. Wechsler B, Vidailhet M, Piette JC: Cerebral venous trombosis in Behçet’s disease: Clinical study and long-term follow up of 25 cases. Neurology 1992;42:614-8.
86. Ceyran K, Akçal› Y: Surgical treatment of Vasculo-Behçet’s disease: a review of patients with concomitant multipl aneuryms and venous lesions. Vasa 2003;32:149-53.
87. Tsui KL, Lee KW, Chan WK: Behçet’s aortitis and aortic regurtation: a report of 2 cases. J Am Soc Echocardiogr 2004;17:83-6.
88. Saba D, Sar›cao¤lu H, Bayram AS: Arterial lesions in Behçet’s disea-se. Vasa 2003;32:75-81.
89. Erentu¤ V, Bozbu¤a N, Omero¤lu SN: Rupture of abdomibal aortic aneuryms in Behçet’s disease. Ann Vasc Surger 2003;17:682-5. 90. Tuzun H, Beflirli K, Say›n A: Management of aneuryms in Behçet’s
syndrome: an analysis of 24 patients. Surgery 1997;121:150-6. 91. Hamuryudan V, Er H, Tanverdi M: Prognosis of pulmoner arterial
aneuryms in Behçet’s disease . Am J Med 2004.
92. Hughes JP, Stovin PGI: Segmental pulmonary artery aneuryms with peripheral venous thrombosis. Br J Chest 1959;53:19-27.
93. Sirmali M, Alo¤lu HV, Ozcakar L: Bilateral giant pulmonary artery aneuryms early in Behçet’s disease. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 24:1033.
94. Chae EJ, Do KH, Seo JB, Park SH, Kang JW, Jang YM, Lee JS, Song JW, Song KS, Lee JH, Kim AY, Lim TH: Radiologic and clinical fin-dings of Behçet’s disease: Comprehensive review of multisystemic involvement. Radiographics 2008;28:e31.
95. Kwon Koo B, Shim WH, Yoon YS, Kwon Lee B, Choi D, Jang Y, Lee DY, Chang BC: Endovascular therapy combined with immunosup-presive treatment for pseudoaneuryms in patients with Behçet’s di-sease. J Endovasc Ther 2003;10:75-80.
96. Cantafldemir M, Kantarci F: Emerceny endovasvular management of pulmonary artery aneuryms in Behçet’s disease: report of two cases and a review of the literature. Cardiovasc Intervent Radiol 2002;25:533-7.
97. Tuzun H, Hamuryudan V: Surgical therapy of pulmonary arterial aneuryms in Behçet’s syndrome. Ann Thoracic Surger 1996;61:733-5. 98. Hamuryudan V, Yurdakul S: Pulmonary arterial aneuryms in Beh-çet’s syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994;33:48-51. 99. Cil BE, Geyik S, Akmangit I: Embolization of a giant pulmonary ar-yery aneurym from Behçet disease with use of cyanoacrylate and the bubble technigue. J Vasc Interv Radiol 2005;16:1545-9.
