Biyoloji ve Biyokimya Modelleri

Matematiksel Modelleme, Gazi Kitabevi 2014

Nuri ÖZALP

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri

MATEMAT· IKSEL B· IYOLOJ· I ve B· IYOK· IMYA

· Içerik

1

Giri¸s

2

Nüfus Modelleri (Say¬ya ve Ya¸sa Dayal¬)

3

Bula¸s¬c¬Hastal¬k Modelleri

4

Biyokimyasal Tepkimeler

G· IR· I¸ S

Önceki bölümde, nüfusun zamana göre sürekli bir fonksiyon olarak de¼ gi¸sti¼ gini kabul eden temel nüfus modelleri üzerinden, kararl¬l¬k analizi kavramlar¬n¬tart¬¸st¬k. Halbuki nüfusu evreye, say¬ya veya ya¸sa göre planlamak, örne¼ gin devletlerin ekonomik geli¸simlerini planlamalar¬na veya ülkelerin nüfus dinami¼ gini daha iyi analiz edebilmelerine yard¬m eder.

Bunun yan¬s¬ra, birçok biyolojik türün nüfus modelini say¬ya veya ya¸ sa–dayal¬kurmak daha gerçekçi görünmektedir. Ayr¬ca, bula¸s¬c¬

hastal¬klar¬n yay¬l¬m¬n¬modellemek de ilgi çekici görünmektedir. Çünkü salg¬nlar¬kontrol alt¬nda tutmak veya önlemek günümüzde ülkelerin önemli ekonomik ve sa¼ gl¬k problemlerinden biri durumuna gelmi¸stir.

Bu bölümde;

say¬ya veya ya¸sa ba¼ gl¬modeller,

bula¸s¬c¬hastal¬klar¬n yay¬l¬m¬ve

biyokimyasal modeller

Çiftcinsiyetli bir solucan¬n kuluçka boyutu

Genellikle do¼ gal ay¬klanma ile, evrimin r Malthusyan parametresinin en büyük oldu¼ gu nüfusla sonuçlanaca¼ g¬ve do¼ gal ay¬klanman¬n bu nüfusu olu¸sturacak di¸silerin lehine olaca¼ g¬kabul edilmektedir. "Caenorhabditis elegans", biyologlar¬n üzerinde s¬kl¬kla çal¬¸st¬¼ g¬bir model organizmad¬r.

Yakla¸s¬k 1000 hücreden olu¸san çok hücreli organizmalar¬n en basitlerinden biridir. Ço¼ gunlukla di¸si olup, iç sperm üreterek kendi yumurtalar¬n¬

dölleyebilen solucanlar ve çok az da olsa yavru üretmek için çiftcinsiyetlilerle çiftle¸smek zorunda olan erkekler.

Tipik bir solucan k¬s¬rla¸smadan önce yakla¸s¬k 250 350 döllenmi¸s yumurta

üretmektedir. Do¼ gal ay¬klanma nedeniyle, bir solucan¬n hayat¬boyunca

üretece¼ gi yavrular¬n belli anlamda optimal olma zorunda oldu¼ gunu kabul

etmek akla uygundur. Çiftcinsiyetli bir solucan¬n kuluçka boyutunu

incelemek için, bir ya¸sa–dayal¬modelin nas¬l uygulanaca¼ g¬n¬görelim.

Solucan için bir matematiksel model geli¸stirmeden önce hayvan¬n ya¸sam süreci hakk¬nda daha fazla ayr¬nt¬bilmemiz gereklidir: t = 0 an¬nda döllenmi¸s yumurta olu¸sur. Yavrunun büyüme dönemi s¬ras¬nda geli¸smemi¸s solucan dört larva evresinden geçer. Dördüncü evrenin sonuna do¼ gru ve yeti¸skinli¼ ge geçmeden önceki son dönü¸sümün hemen ard¬ndan çiftcinsiyetli solucan daha sonra kullanmak için sperm üretir. Solucan daha sonra yumurta üretip, üretti¼ gi spermlerle yumurtay¬a¸s¬layarak yumurtlar. Tüm spermler kullan¬ld¬ktan sonra yumurta üretimi durur. Yavrunun büyüme evresinin 0 < t < g aral¬¼ g¬nda, sperm üretiminin g < t < g + s aral¬¼ g¬nda ve yumurta üretimi, a¸s¬lama ve yumurtlaman¬n da g + s < t < g + s + e aral¬¼ g¬nda olu¸stu¼ gunu kabul edelim.

0 g g+s g+s+e

yetişkin yavru

sperm yumurta

g büyüme süreci 72 sa.

s sperm üretme süreci 11.9 sa.

e yumurta üretme süreci 65 sa.

p sperm üretme oran¬ 24/sa.

m yumurta üretme oran¬ 4.4/sa

B kuluçka boyutu 286 ad.

S olucan¬n ya¸sam–süreci modelinin tahmini parametreleri

Solucan¬n sperm üretimini neden s¬n¬rlad¬¼ g¬n¬anlamak istiyoruz.

Biyologlar di¸si ve erkekleri onlar¬n boyutlar¬na ve üreme hücrelerinin metabolik maliyetine göre tan¬mlamaktad¬rlar: spermler ucuz yumurtalar ise pahal¬d¬r. Bu nedenle ilk bak¬¸sta, bir solucan¬n üretti¼ gi yavrular¬n neden üretilen yumurta say¬s¬ndan ziyade, üretilen spermle s¬n¬rl¬oldu¼ gu bir bilmecedir. Solucan¬n daha fazla sperm üretmesinin metabolizma d¬¸s¬nda gizli bir maliyeti olmak zorundad¬r. Temel biyolojiyi anlamak için iki k¬s¬t durumunu göz önüne almak aç¬klay¬c¬olacakt¬r: birincisi hiç sperm üretilmemesi, ikincisi ise sonsuz say¬da sperm üretimi durumu. Birinci durumda sperm olmamas¬ve ikinci durumda da yumurta olmamas¬

nedeniyle solucan her iki durumda da yavru üretmez. Daha fazla sperm daha fazla yavru anlam¬na gelmesine ra¼ gmen daha fazla sperm ayn¬

zamanda gecikmi¸s yumurta üretimi anlam¬na da gelece¼ ginden dolay¬,

solucan¬n yumurtlamadan önce sperm üretmesi bir uzla¸sma durumudur.

Do¼ gal ay¬klanman¬n en büyük r Malthusyan parametresi ile nüfus olu¸sturacak

¸sekilde solucanlar¬evrimle¸stirdi¼ gini varsayaca¼ g¬z.

Kuluçka boyutu, üretilen sperm say¬s¬na ve ayn¬zamanda yumurtlanan yumurta say¬s¬na e¸sit olup, böylece

B = ps = me (1)

olur. m ( τ ) ya¸sa–ba¼ gl¬do¼ guranl¬k fonksiyonu ve y ( τ ) da ya¸sa–ba¼ gl¬ya¸sam fonksiyonu olmak üzere, r ye göre Euler–Lotka sürekli denklemi ( ?? ) , f ( τ ) = m ( τ ) y ( τ ) için bir model gerektirmektedir. y ( τ ) fonksiyonu

y ⁰ ( τ ) = µ ( τ ) y ( τ ) diferensiyel denklemini sa¼ glamakta olup, basitlik için, d ya¸stan ba¼ g¬ms¬z ki¸si ba¸s¬ölüm oran¬olmak üzere, ya¸sa–ba¼ gl¬ölüm fonksiyonu için µ ( τ ) = d kabul edelim. Daha aç¬kças¬solucanlar¬n yumurtlama s¬ras¬nda ya¸sl¬l¬k nedeniyle de¼ gil, avc¬, açl¬k, hastal¬k ve di¼ ger ya¸stan ba¼ g¬ms¬z nedenlerle öldüklerini kabul edelim. Bu makûl bir kabuldür çünkü laboratuvarda solucanlar¬n

spermlerinin bitmesinden sonra haftalarca ya¸sayabildikleri gözlemlenmi¸stir.

Denklemi denklemini y ( 0 ) = 1 ba¸slang¬ç ko¸sulu alt¬nda çözersek

y ( τ ) = e

(2)

elde ederiz.

Ya¸sa–ba¼ gl¬do¼ gurganl¬k fonksiyonu m ( τ ) , ∆τ ya¸s aral¬¼ g¬nda üretilen yavrular¬n beklenen say¬s¬m ( τ ) _∆τ olacak ¸sekilde tan¬mlan¬r. Solucan¬n g + s < τ < g + s + e ya¸slar¬nda sabit bir m oran¬nda yumurtlad¬¼ g¬n¬

varsayarsak,

m ( τ ) = ^{m, g} + s < τ < g + s + e

0, di¼ ger zamanlarda (3)

olur. ( 1 ) , ( 2 ) ve ( 3 ) kullan¬l¬rsa, Euler–Lotka denklemi ( ?? )

Z

0

f ( τ ) e

d τ =

Z

0

m ( τ ) y ( τ ) e

d τ

=

Z

₊

₊

g

+

me ⁽

⁺

⁾

d τ = 1 (4)

¸seklini al¬r.

· Integral de¼ geri hesaplan¬rsa

1 =

Z

+

+

+

me ⁽

⁺

⁾

d τ

= ^m

r + d e ⁽

⁺

⁾⁽

⁺

⁾ h

1 e

⁽

⁺

⁾ i veya

( r + d ) e ⁽

⁺

⁾⁽

⁺

⁾ = m h

1 e

⁽

⁺

⁾ i

(5) olur.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 10 /

Son e¸sitlik r = r ( B ) kapal¬formunda yaz¬labilir. r = r ( B ) denkleminin B nin baz¬de¼ gerleri için bir maksimuma sahip oldu¼ gunu göstermek için g , p, ve m nin Tablodaki de¼ gerleri ile,

F ( r ) = ( r + d ) e ⁽

⁺

⁾⁽

⁺

⁾ m h

1 e

⁽

⁺

⁾ i

al¬p, verilen bir B de¼ geri için r = r

ba¸slang¬ç tahmini ile ba¸slay¬p, r

₊

= r

F ( r

)

F ⁰ ( r

)

iterasyonlar¬ile r çözümüne yakla¸sabiliriz. Verilen B de¼ gerleri için r = r ( B ) nin gra…¼ gi ¸ Sekilde verilmi¸stir. r nin maksimum de¼ gerinin deneysel

de¼ gerlerin %53 üne kar¸s¬l¬k gelen B = 152 civar¬nda oldu¼ gu görülmektedir.

¸

Sekil: r = r ( B ) nin gra…¼ gi. B = 152 kuluçka boyutu civar¬nda Malthusyan büyüme oran¬ r maksimumdur.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 12 /

r nin maksimum oldu¼ gu B de¼ geri için do¼ grudan tek bir denklem de belirleyebiliriz. B ye ba¼ gl¬tek de¼ ger r olmak üzere, ( 5 ) denkleminde B ye göre türev alarak, dr /dB = 0 maksimum olma ko¸sulunu kullan¬rsak,

( r + d ) e ⁽

⁺

⁾⁽

⁺

⁾ = pe

⁽

⁺

⁾ (6)

elde ederiz. ( 5 ) denklemini ( 6 ) denklemine oranlarsak, 1 = ^m

p h

e

⁽

⁺

⁾ 1 i

(7) veya buradan

r + d = ^m

B ln 1 + ^p

m (8)

buluruz. ( 8 ) e¸sitli¼ gi ( 5 ) veya ( 6 ) e¸sitli¼ ginde kullan¬l¬rsa, m

B 1 + ^p m

m p

+

ln 1 + ^p

m = ^pm

p + m (9)

olur.

( 9 ) denklemi boyut analizi ile üç parametreye indirgenebilir. x = mB /p ve y = mg boyutsuz parametreleri ile ( 9 ) denklemi

1

B 1 + ^B x

x+y B

ln 1 + ^B

x = ^B

B + x (10)

¸seklini al¬r. Üç tane boyutsuz x, y , ve B parametresinden ikisi verildi¼ ginde ( 10 ) denklemi ya y = y ( x, B ) den aç¬k olarak ya da Newton yöntemi ile çözülebilir. Tablodan elde edilen x ve y de¼ gerleri x = 52.5 ve y = 317 dir.

B = 286 için y = y ( x ) çözümü, çarp¬ile gösterilen deneysel ( x, y ) de¼ geri ile birlikte ¸ Sekilde gösterilmi¸stir.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 14 /

¸

Sekil: B = 286 kuluçka say¬s¬ile y nin x e göre ( 10 ) e¸sitli¼ ginden elde edilen

çözüm e¼ grisi. B, m, p, g de¼ gerleri Tablo 1 den al¬nm¬¸st¬r. Çarp¬, çarp¬l¬çember ve

içi bo¸s çember s¬ras¬ile f = 1, 1/3 ve 1/8 için y = mg ve x = mfB /p ye kar¸s¬l¬k

Teorik sonuç ile deneysel veri aras¬nda görünen büyük fark modeldeki temel kabulleri sorgulamam¬za neden olmaktad¬r. Cutter (2004) taraf¬ndan önerilen, "ergen ya¸ sta üretilen sperm oran¬n¬sabit tutup, yeti¸ skin iken üretilen toplam sperm say¬s¬n¬maksimum yapma" kabulü deneysel veriyle teorik sonuç aras¬nda bir uyum sa¼ glam¬¸st¬r. Bu nedenle

¸

Sekilde görüldü¼ gü gibi, toplam sperm üretme süreci s yi yavru(ergen) ( s

) ve yeti¸skin ( s

) sperm üretme süreci olarak s = s

+ s

¸seklinde iki parçaya bölelim.

0 g g+s

e

yetişkin yavru

sperm yumurta

g-s

¸

Sekil: Bir çiftcinsiyetlinin daha düzgün bir zaman çizgisi.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 16 /

f yeti¸skin olarak üretilen sperm oran¬n¬ve 1 f de ergen olarak üretilen sperm oran¬n¬göstermek üzere

s

= ( 1 f ) s, s

= fs (11) olur. Böylece

s

= fB /p

olmak üzere, ( 3 ) e¸sitli¼ gindeki ya¸sa–ba¼ gl¬do¼ gurganl¬k fonksiyonu m ( τ ) = ^{m, g} + s

< τ < g + s

+ e

0, di¼ ger zamanlarda

¸seklini al¬r. Bu durumda ( 4 ) denkleminde p ! ^{p/f de¼} gi¸simi olur. Bu

dönü¸süm ile ( 10 ) sonucunun x = mfB /f olmak üzere yine geçerli oldu¼ gu

görülür. f = 1/8 e kar¸s¬l¬k gelen bo¸s çember teorik sonuçla deneysel

sonucun neredeyse çak¬¸st¬¼ g¬n¬göstermektedir. f = 1/3 Cutter’¬n önerisi

olup, ¸sekildeki çarp¬l¬çembere kar¸s¬l¬k gelmektedir ki bu deneysel sonuca

f = 1 e kar¸s¬l¬k gelen aç¬k çemberden yine daha yak¬nd¬r.

BULA¸ SICI HASTALIK MODEL· I

Birinci dünya sava¸s¬sonras¬nda Avrupa’da ortaya ç¬kan ve · Ispanyol gribi olarak adland¬r¬lan grip salg¬n¬sonucu dünya çap¬nda 50 100 milyon aras¬

insan ölmü¸stü. 1980 lerden sonra görünen AIDS virüsü nedeniyle de 25 milyondan fazla insan¬n öldü¼ gü bilinmektedir. Son zamanlarda da SARS, ku¸s gribi, domuz gribi, ebola gibi epidemikler günümüzün küreselle¸sen dünyas¬nda çok h¬zl¬¸sekilde yay¬larak pandemik haline dönü¸smekte ve dünya çap¬nda ölümlere yol açmaktad¬rlar.

Bu kesimde, endemik(yerel salg¬n), epidemik(bölgesel salg¬n) veya pandemik(küresel salg¬n) halindeki bula¸s¬c¬hastal¬klar¬n en temel matematiksel modellerini inceleyece¼ giz.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 18 /

SI modeli

En basit bula¸s¬c¬hastal¬k modelinde insanlar¬iki s¬n¬fa ay¬rabiliriz: Hastal¬k bula¸smas¬na duyarl¬ki¸si(Susceptible) ve hastal¬k bula¸sm¬¸s/ta¸ s¬y¬c¬

(Infective) ki¸si. Duyarl¬ki¸sinin hasta olmad¬¼ g¬n¬ve ta¸s¬y¬c¬n¬n hasta oldu¼ gunu dü¸sünebiliriz. Duyarl¬ki¸si ta¸s¬y¬c¬ile temasa geçti¼ ginde hasta olabililecektir. Burada, her bir insan¬n di¼ ger bir insanla temas¬olma ¸sans¬

e¸sit olacak ¸sekilde nüfusun yap¬land¬¼ g¬n¬varsay¬yoruz.

∆t zaman¬nda hastal¬k bula¸san insanlar¬n say¬s¬n¬göz önüne alal¬m. Ragele bir ta¸s¬y¬c¬n¬n rasgele bir duyarl¬insana ∆t zaman¬nda hastal¬k bula¸st¬rma olas¬l¬¼ g¬na β∆t diyelim. Bu durumda, S duyarl¬ve I da ta¸s¬y¬c¬insan say¬s¬n¬göstermek üzere, ∆t zaman¬nda toplam nüfustan yeni hastal¬k bula¸sanlar¬n beklenen say¬s¬ β∆tSI olup, böylece

I ( t + _∆t ) = I ( t ) + β ∆tS ( t ) I ( t ) olur. O halde, ∆t ! ^{0 için}

dI

dt = βSI (12)

bulunur. Bunu S

! ^I ile gösterelim. ¸ Simdi, do¼ gum ve ölümleri gözard¬

ederek, P = S + I olacak ¸sekilde P nüfusunun sabit oldu¼ gunu varsayal¬m.

Bu durumda ( 12 ) denklemini dI

dt = βPI 1 I P

¸seklinde yazabiliriz ki bu, çevre ta¸s¬ma kapasitesi P ve büyüme oran¬ βP

olan bir lojistik denklemdir. O halde, t ! ∞ için I ! ^P olup, sonunda

hastal¬k tüm nüfusa bula¸sacak demektir.

SIS modeli

Ta¸s¬y¬c¬iyile¸serek tekrar duyarl¬hale gelsin. Ta¸s¬y¬c¬n¬n ∆t zaman¬nda iyile¸sme olas¬l¬¼ g¬na γ∆t diyelim. Bu durumda ∆t zaman¬nda iyile¸senlerin toplam say¬s¬γ∆tI olup, böylece

I ( t + ∆t ) = I ( t ) + β∆tS ( t ) I ( t ) γ∆tI ( t ) olup, ∆t ! ^{0 için}

dI

dt = βSI γI (13)

bulunur. Bu durumu S

βSI

!

γI

I ile gösterelim. ( 13 ) denkleminde S = P I ve

<

= ^βP

γ (temel üreme(ço¼ galma) oran¬) (14) al¬n¬rsa

dI

dt = γ ( <

¹ ) I 1 I

P ( 1 1/ <

) ^.

dI

dt = γ ( <

¹ ) I 1 I P ( 1 1/ <

)

denklemi, büyüme oran¬γ ( <

¹ ) ve ta¸s¬ma kapasitesi P ( 1 1/ <

) olan bir lojistik denklemdir. E¼ ger büyüme oran¬negatif, yani <

< 1 olursa hastal¬k yokolur ve e¼ ger büyüme oran¬pozitif, yani <

> 1 ise hastal¬k endemik haline dönü¸sür. <

> 1 oldu¼ gu bir endemik hastal¬k için ta¸s¬y¬c¬

insan say¬s¬, t ! ^{∞ için, I} ! ^P ( 1 1/ <

) ta¸s¬ma kapasitesine yakla¸s¬r.

Biyoloji ve Biyokimya Modelleri 22 /

<

için bir biyolojik yorum yapabiliriz. t = 0 an¬nda ba¸slang¬ç enfeksiyonlu bir bireyin t an¬nda hâlâ ta¸s¬y¬c¬kalma olas¬l¬¼ g¬y ( t ) olsun.. t + ∆t an¬nda ta¸s¬y¬c¬kalma olas¬l¬¼ g¬, t an¬nda ta¸s¬y¬c¬olma olas¬l¬¼ g¬ile ∆t süresinde iyile¸smeme olas¬l¬¼ g¬n¬n çarp¬m¬oldu¼ gundan

y ( t + _∆t ) = y ( t )( 1 γ ∆t )

ve ∆t ! ^{0 için}

= γy ve y ( 0 ) = 1 olup, çözümü

y ( t ) = e

(15)

dir.

( t, t + dt ) evresinde tek bir öncül ta¸s¬y¬c¬taraf¬ndan üretilen ikincil enfeksiyonlar¬n beklenen say¬s¬; t an¬nda ba¸slang¬ç enfeksiyonlu ta¸s¬y¬c¬n¬n hâlâ ta¸s¬y¬c¬kalma olas¬l¬¼ g¬ile, tek ta¸s¬y¬c¬n¬n dt zaman¬nda üretti¼ gi ikincil enfeksiyonlar¬n beklenen say¬s¬n¬n çarp¬m¬yani y ( t ) S ( t ) βdt ile verilir.

Tek ta¸s¬y¬c¬dan üretilen ikincil ta¸s¬y¬c¬lar¬n toplam say¬s¬P ye göre çok küçük kals¬n. Böylece, tek bir öncül ta¸s¬y¬c¬dan üretilerek tamamen duyarl¬

bir nüfusu tehdit eden ikincil ta¸s¬y¬c¬lar¬n beklenen say¬s¬

Z

0

βy ( t ) S ( t ) dt βP Z

0

y ( t ) dt

= βP Z

0

e

dt

= ^βP γ

= <

olup, burada ta¸s¬y¬c¬lar¬n ta¸s¬y¬c¬olarak kald¬klar¬zaman süreci için

S ( t ) P yakla¸s¬m¬n¬kulland¬k. E¼ ger tamamen duyarl¬bir nüfusu tehdit

eden tek bir ta¸s¬y¬c¬iyile¸smeden önce birden çok ikincil enfeksiyon üretirse,

bu durumda <

> 1 olup, hastal¬k endemik duruma dönü¸sür.