145
46, XX, t(8;9)(q22;p24) DENGEL‹ TRANSLOKASYON TAfiIYICISI H‹POGONADOTROP‹K H‹POGONAD‹ZM OLGUSU
Halit AKBAfi1, Ahmet YALINKAYA2, M. Nail ALP1, Turgay BUDAK1
1 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dal›, Diyarbak›r
2 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Diyarbak›r
ÖZET
Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda dengeli otozomal translokasyonlar›n görülmesi nadirdir. Hipogonadotropik hipogonadizmli bir hastada 8 ve 9 numaral› kromozomlar› kapsayan dengeli resiprokal translokasyon tespit edilmifltir.
Hastan›n babas›, iki abisi ve bir k›zkardefli görünür bir fiziksel anomaliye sahip olmay›p ayn› kromozomal translokasyonu tafl›maktad›r. Bu olgu sunumunda, sözkonusu translokasyonun hastada görülen hipogonadotropik hipogonadizm ile iliflkisi literatür bilgisi ›fl›¤›nda tart›fl›lmaktad›r.
Anahtar kelimeler: dengeli translokasyon, hipogonadotropik hipogonadizm, kromozom Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne¤i Dergisi, (TJOD Derg), 2010; Cilt: 7 Say›: Sayfa: 145- 8
SUMMARY
46, XX, t(8;9)(q22;p24) BALANCED TRANSLOCATION CARRIER WITH HYPOGONADOTOPIC HYPOGONADISM
Balanced autosomal translocations are unusually observed in the patients with hypogonadotropic hypogonadism.
The patient with hypogonadotropic hypogonadism had balanced reciprocal translocation involving chromosomes 8 and 9. The patient’s father, two brothers and a sister have the same chromosomal translocation with no apparent physicial abnormalities. In this case report; the relation of autosomal translocations mentioned above and hypogonadotropic hypogonadism are discussed.
Keywords: balanced translocation, chromosome, hypogonadotropic hypogonadism
Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2010; Vol: 7 Issue: Pages: 145- 8
Yaz›flma adresi: Dr. Halit Akbafl. Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi biyoloji ve Genetik Anabilim Dal›, 21280 Diyarbak›r Tel.: (0533) 569 89 53
e-posta: ehves@mynet.com
Al›nd›¤› tarih: 26.10.2009, revizyon sonras› al›nma: 04.01.2010, kabul tarihi: 16.02.2010, online yay›n tarihi:
OLGU SUNUMU (Case Report)
146
G‹R‹fi
Kromozomal düzensizlikler say›sal ve yap›sal düzensizlikler olarak ikiye ayr›lmakta olup, hem otozomal hem de cinsiyet kromozomlar›n› tutabilir.
Yap›sal de¤ifliklikler içinde en s›k görülenleri translokasyonlar olup, 1/500 s›kl›kta görülmektedir
(1). Translokasyon, genellikle homolog olmayan iki kromozom aras›nda kromozomal parçalar›n de¤iflimini tan›mlar. Translokasyonlar resiprokal, sentrik füzyon (Robertsonian) ve insersiyonel olarak üç alt gruba ayr›lmaktad›r. Resiprokal translokasyonlar, homolog olmayan kromozomlardaki k›r›lma ve k›r›lan parçalar›n karfl›l›kl› yer de¤ifltirmesi ile oluflur. E¤er translokasyon sonucu aktar›lan parçan›n kaybolmas› ya da ekstra olarak fazladan bir parçan›n genoma eklenmesi sözkonusu de¤ilse bu dengeli translokasyon olarak adland›r›l›r. Resiprokal translokasyonlar, dengeli olmalar› durumunda ço¤u kez fenotipik bulgu vermez.
Ancak bu bireylerin çocuklar›nda ilgili kromozomlarda parsiyel monozomi ya da parsiyel trizomiye ba¤l›
olarak fenotipik etkilenme görülebilir.
Hipogonadizm ve benzeri cinsel geliflme düzensiz- liklerinde, gonozomal kromozomlar› içermeyen dengeli otozomal translokasyonlar›n görülmesi nadirdir. Burada 8 ve 9 numaral› kromozomlar› aras›nda dengeli resiprokal translokasyon görülen hipogonadotropik hipogonadizmli bir hasta sunulmufl ve ulafl›labilen aile fertleri de ilgili translokasyon yönünden de¤erlendirilmifltir.
OLGU
H.A. 16 yafl›nda, 166cm, 56 kg, primer amenore flikayeti ile poliklini¤imize bafl vurdu. Yap›lan fizik muayenesinde; meme gelifliminin olmad›¤›, aksiller ve pubik k›llanman›n az oldu¤u izlendi. Jinekolojik muayenesinde; labialar›n geliflimi infantil, uretra orifisi ile himen aras› mesafe k›sa, himen anüler intakt, vajina derinli¤i 7 cm olarak ölçüldü. Rektal tuflede uterus ve overler palpe edilemedi. Abdominal ultrasonografik incelemesinde; uterus lojunda 22x21x10 mm uterus izlenirken, bilateral overler izlenemedi, bilateral böbrekler normal gözlendi. Kemiluminesans tekni¤i ile yap›lan kan tetkiklerinde; FSH<0.10, mlU/mL LH<0.10 mlU/mL, östradiol:12.28 pg/mL, prolaktin: 21.86 ng/mL ve tiroid hormon sonuçlar› normal bulundu. Di¤er genel muayene bulgular› normal görüldü.
Periferik kan kültürü yöntemi ile kromozom analizi için uygun protokoller uygulanarak iki ayr› kültürden 6 preparat haz›rland›. Haz›rlanan preparatlar Giemsa Bantlama Tekni¤i ile boyanarak incelemeye al›n›p, 30 metafaz pla¤› de¤erlendirildi. Yirmi befl metafaz›n karyotipi yap›ld›. Hastan›n; 46,XX, t(8;9)(q22;p24) kromozom kurulufluna sahip oldu¤u saptand› (Resim 1).
Resim 1: Dengeli otozomal translokasyon tafl›y›c›s› olan hastan›n [46,XX,t(8;9)(q22;p24)] karyotipi. Oklar traslokasyon bölgelerini göstermektedir.
Buccal smearde X kromatin pozitif bulundu.
Hastan›n pedigrisi ç›kar›larak ulafl›labilen yak›nlar›nda da kromozom analizi yap›ld›. Baba, iki erkek ve bir k›z kardeflin ayn› translokasyonlu kromozom kurulufluna sahip oldu¤u, anne ve bir k›z kardeflin ise normal karyotipte oldu¤u saptand› (Resim 2). Hasta ile ayn› translokasyon tafl›y›c›s› olan baba ve iki erkek kardeflin görünür bir fiziksel anomalileri yoktu. Bu nedenle detayl› klinik ve fiziksel muayene olmak istemediklerini belirttiler. Bir k›z kardefl ayn›
translokasyonu tafl›makla birlikte hasta olan ablas›na benzer jinekolojik flikayetlerinin olmad›¤›n› bu nedenle de detayl› klinik ve fiziksel muayene olmak istemedi¤ini belirtti.
Resim 2: H.A. ailesine ait pedigri.
Mevcut bulgularla hastaya hipogonadotropik hipogonadizm tan›s› kondu. Ömür boyu östrojen replasman tedavisi önerildi.
Halit Akbafl ve ark.
46, XX, t(8;9)(q22;p24) translokasyon tafl›y›c›s›
TJOD Derg 2010; 7: 145- 8
147
TARTIfiMA
Dengeli translokasyonlar›n oluflmas›n› sa¤layan k›r›lmalar, kromozomlarda büyük bir parça kayb›na neden olmad›¤›ndan, kiflide fazla bir gen kayb›
olmayaca¤› ve fenotipinde bir de¤ifliklik görülmeyece¤i düflünülmektedir(1). Ancak literatürde hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda yap›lan sitogenetik analizlerde dengeli kromozomal translokasyonlar saptanan olgular mevcuttur. Bu translokasyonlar›n ço¤u X kromozomu ile otozomlar aras›ndad›r. Bunun nedeninin k›r›lma s›ras›nda X kromozomu üzerinde meydana gelen gen defektleri oldu¤u düflünülmektedir.
Nadir de olsa bizim olgumuza benzer flekilde, hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda dengeli otozomal translokasyonlar› bildiren yay›nlar da mevcuttur. Bunlardan Kikuchi ve ark. idyopatik hipogonadotropik hipogonadizmli bir erkek hasta ile sa¤l›kl› babas›nda, 13. ve 16. kromozomlar aras›nda meydana gelmifl dengeli bir otozomal translokasyon olgusu bildirmifllerdir. Bu olguya dayanarak, özellikle kal›t›m flekli X’e ba¤l› olmayan, idyopatik hipogonadotropik hipogonadizmden sorumlu bir genin bulunabilece¤ini ileri sürmüfllerdir(2). Shimizu ve ark.;
multipl sinostoz sendrom 1 ve hipogonadotropik hipogonadizmli bir hastan›n 10. ve 17. kromozomlar›
aras›nda dengeli bir otozomal translokasyon olgusu bildirmifllerdir. Translokasyonun k›r›lma noktalar›n›
içeren FISH analizinde 17. kromozomdaki k›r›lma bölgesinde multipl sinostoz sendrom 1’den sorumlu NOG genini içeren kriptik bir delesyon tespit etmifller ve bu delesyonun gonadotropik hormonlar›n hipofizer sekresyonundan sorumlu bir geni de içermifl olabilece¤ini düflünmüfllerdir(3). Kim ve ark; yar›k dudak, yar›k damak ve hipogonadotropik hipo- gonadizmli bir hastan›n 7 ve 8 numaral› kromozomlar›
aras›nda dengeli bir otozomal translokasyon bildirmifllerdir. K›r›lma noktalar›n› içeren bölgelerde yapt›klar› FISH ve moleküler analizlerde translokasyonun; 8p’de lokalize olan FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) genini 2. ve 3. ekzonlar›
aras›ndan ay›rd›¤›n› ve yeni bir füzyon gen ürününün olufltu¤unu tespit etmifllerdir(4). Bizim olgumuzda da translokasyonun k›r›lma noktalar›nda submikroskobik olarak meydana gelmifl, hipogonadotropik hipogonadiz- mden sorumlu bir geni içeren kriptik bir delesyon veya k›r›lma sonucu ilgili bir gen defekti sözkonusu olabilir.
Hughes ve ark. primer hipogonadizm ve dorsal
spine stenosisli bir hastada, 3 ile 9. kromozomlar aras›nda meydana gelmifl dengeli bir otozomal translokasyon bildirmifllerdir(5). Primer hipogonadizm ile iliflkilendirilen, 9. kromozomun k›sa kolunu içeren bu tranlokasyon olgusunun, normal testiküler fonksiyonla ilgili olan otozomal genlerin, bu bölgede mevcut olabilece¤i görüflünü destekledi¤ini ileri sürmüfllerdir. Ayr›ca bu araflt›r›c›lar translokasyonun dengeli olmas›na ra¤men, hipogonadizmi aç›klaya- bilecek gizli bir delesyon ihtimalinin de mevcut oldu¤unu bildirmifllerdir. Bizim olgumuzda benzer flekilde 9. kromozomun k›sa kolunu içeren dengeli otozomal translokasyon görülmesi Hughes’in görüfllerini desteklemektedir. Ancak hastam›z›n babas›n›n ayn› translokasyonu tafl›mas›na ra¤men sa¤l›kl› olmas›, bir çeliflki yaratmaktad›r. Bu çeliflki penetrans farkl›l›¤› veya genomik imprinting gibi hastada meydana gelebilecek di¤er ek genetik de¤iflikliklerle aç›klanabilir. Nitekim Wang ve ark.
multiple konjenital anomali ile iliflkilendirdikleri 13.
ve 14. kromozomlar aras›nda meydana gelmifl dengeli bir otozomal translokasyon olgusu tespit etmifllerdir
(6). Bizim olgumuza benzer flekilde bu hastan›n da babas›nda ayn› dengeli otozomal translokasyon olmas›na ra¤men fenotipik olarak normal görünüyordu.
Bu araflt›r›c›lar genomik polimorfizmleri tespit eden genomik problar kullanarak hastadaki kromozomlar›n parental orjinini incelediklerinde, hastadaki 14.
kromozomlar›n her ikisinin de babadan kal›t›lm›fl oldu¤unu ve 14. kromozom bak›m›ndan hastan›n uniparental dizomik oldu¤unu saptad›lar. Bu araflt›r›c›lar kuramsal olarak 14. kromozomunun her ikisinin baban›n imprintinge u¤ram›fl kromozomlar›ndan kal›t›ld›¤›ndan dolay›, hastan›n anormal fenotipe sahip oldu¤unu düflünmüfllerdir. Ayn› yorum, teorik olarak bizim olgumuzda da olas›d›r. Olgumuzun iki erkek ve bir k›z kardeflinin olgu ile ayn› translokasyonu tafl›d›klar›
halde benzer flikayetlerinin görülmemesi de bu olas›l›¤›
güçlendirmektedir.
Öte yandan sitogenetik olarak saptayamad›¤›m›z, X kromozomu üzerindeki bir mikrodelesyon veya X’e ba¤l› bir gen defekti de sözkonusu tranlokasyondan ba¤›ms›z olarak, bu patolojiye yol açm›fl olabilir.
46, XX, t(8;9)(q22;p24) dengeli translokasyon tafl›y›c›s› hipogonadotropik hipogonadizm olgusu
TJOD Derg 2010; 7: 145- 8
148
KAYNAKLAR
1. Baflaran, N.: T›bbi Genetik (Ders kitab›). 7.Bask›, Günefl&
Nobel T›p Kitabevi, Ankara, Bölüm 1999; 9: 161.
2. K›kuch› I., Nagamine M., Ueda A., M›hara K., Se›ta M., and M›noda M. Chromosomal translocation t(13;16) in a patient with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Intern Med.
1993; 32(6): 465- 7.
3. Shimizu R, Mitsui N, Mori Y, Cho S, Yamamori S, Osawa M, Ohashi H. Cryptic 17q22 deletion in a boy with a t(10;17) (p15.3;q22) translocation, multiple synostosis syndrome 1, and hypogonadotropic hypogonadism. Am J Med Genet A.
2008; 146: 1458- 61.
4. Kim HG, Herrick SR, Lemyre E, Kishikawa S, Salisz JA,
Seminara S, MacDonald ME, Bruns GA, Morton CC, Quade BJ, Gusella JF. Hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip and palate caused by a balanced translocation producing haploinsufficiency for FGFR1. J Med Genet. 2005; 42(8): 666- 72.
5. Hughes P.J., J.M., Rice Edwards, M.A.C. Ridler, and R.J.M., Lane. A balanced autosomal translocation (3;9) associated with primary hypogonadism and dorsal spine stenosis. Clin.
Genet. 1993; 43: 44- 5.
6. Wang J-C.C., Passage M.B., Yen P.H., Shapiro L.J., Mohandas T.K. Uniparental heterodisomy for chromosome 14 in a phenotypically abnormal familial balanced 13/14 Robertsonian translocation carrier.Am J Hum Genet. 1991; 48(6): 1069- 74.
TJOD Derg 2010; 7: 145- 8 Halit Akbafl ve ark.
