G‹R‹fi
Dünya nüfusunun yaklafl›k %5’i hepatit B virüsü (HBV) ile infektedir (1). Türkiye’de yaklafl›k 4 mil- yon civar›nda HBV ile infekte kifli vard›r. Her y›l kro- nik hepatitli vakalar›n %15-20’sinde karaci¤er sirozu
geliflir. Kronik HBV infeksiyonlu vakalarda spontan HBV klerensi flans› y›ll›k %1’in alt›ndad›r. Kronik HBV infeksiyonu, mutlaka tedavi edilmesi gereken ciddi bir sa¤l›k sorunudur. Günümüzde kronik B he- patitin tedavisinde en s›k rekombinant DNA tekno- lojisi ile üretilen IFN-α, genellikle 9-10 MIU dozlar›n- Viral Hepatit Dergisi 2003; 8(2): 122-124
122
‹nterferon Tedavisi S›ras›nda Ortaya Ç›kan Bir Sekonder Akci¤er Tüberkülozu Olgusu
‹rfan fiENCAN1, Mustafa YILDIRIM1, Peri Meram ARBAK2
1Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi Düzce T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 2Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi Düzce T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› ve Tüberküloz Anabilim Dal›, DÜZCE
ÖZET
Kronik B hepatitinin tedavisinde “Food and Drug Administration (FDA)”›n önerdi¤i tek ilaç interferon-alfa (IFN-α)’d›r.
‹nterferon tedavisi s›ras›nda yan etkiler nedeniyle hastalar›n %10-40’›nda dozu azaltmak, %2-5’inde ilac› kesmek gerekebilir. Ölümle sonuçlanan komplikasyon riski %0.04, hayat› tehdit edici komplikasyon riski ise %0.07 gibi ol- dukça düflük seviyelerdedir. Bu yaz›da, interferon-alfa (IFN-α) tedavisi görmekte olan kronik aktif hepatit B’li bir olguda klinik bulgular ve kültürde üreme ile do¤rulanan sekonder akci¤er tüberkülozu irdelenmifltir. ‹nterferon te- davisi s›ras›nda ortaya ç›kan yan etkilerin hastada oluflturdu¤u genel düflkünlük halinin tüberküloz gibi kronik has- tal›klarda reaktivasyona neden olabilece¤i dikkate al›nmal› ve tüberkülozun yayg›n oldu¤u bölgelerde, tüberküloz reaktivasyon bulgular› gözden kaç›r›lmamal›d›r.
Anahtar Kelimeler: ‹nterferon, tüberküloz, yan etki.
SUMMARY
Case Report: Seconder Lung Tuberculosis Which Aggrevated During IFN-αTherapy Interferon-alpha (IFN-α) is the only drug approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of chronic HBV infection. During IFN-αtherapy, it is needed to decrease the dose in 10-40% of the patients and to stop the therapy in 2-5%, because of the side effects of IFN-α. The rate of the complications of IFN-αtherapy which resulted with death is 0.04% and life–threating complications is 0.07%. In this paper, it is investigated that a secon- der lung tuberculosis case with chronic hepatitis received therapy with IFN-α. Side effects of IFN-αtherapy may ca- use fatigue of the patients and reactivate chronic diseases such as tuberculosis. In the regions in which tuberculo- sis is prevalent, reactivation findings of tuberculosis must be remembered.
Key Words: Interferon, tuberculosis, side effect.
da ve haftada üç defa, deri alt› enjeksiyonlar› tarz›n- da uygulan›r. IFN-α’lar›n antiviral, immün modüla- tör ve antiproliferatif etkileri vard›r (2).
Dünya nüfusunun yaklafl›k üçte birinin tüberkü- loz (Tbc) basili ile infekte oldu¤u, tüm dünyada 20 milyondan fazla Tbc’li hastan›n bulundu¤u ve günümüzde her y›l 7.5-8 milyon yeni Tbc vakas›- n›n ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir. Geçirdikleri pri- mer infeksiyon nedeniyle tüberkülin deri testleri (PPD) pozitif olan kiflilerde, yaflamlar›n›n ileriki y›llar›nda stres, steroid tedavisi, kanser kemote- rapisi veya HIV infeksiyonu gibi hücresel immün yan›tta geçici süpresyon yapan olaylar sonucu sekonder Tbc (reaktivasyon Tbc’si) geliflebilir (3). Reaktivasyon Tbc’si, eriflkin hastalarda en s›k görülen Tbc tipidir. Tan›s›, klinik olarak flüphele- nilen hastalarda balgamda Tbc basilinin gösteril- mesine dayan›r. Yetiflkin akci¤er Tbc’sinin erken dönemi semptomsuz olabilir ya da semptomlar tipik olarak sinsi bir bafllang›ç gösterir. En s›k so- lunumsal semptomlar görülür; ayr›ca kilo kayb›, atefl, gece terlemeleri, yorgunluk ve ifltahs›zl›k gi- bi genel semptomlar bulunabilir (4). Baz› çal›fl- malarda aerosolize IFN-α tedavisinin anti-Tbc ilaçlar ile birlikte kullan›ld›¤›nda tedaviye yar- d›mc› oldu¤unu gösteren sonuçlar al›nm›flt›r. An- cak halen anti-Tbc etkinlik mekanizmas› ve etkili doz hakk›nda aç›k deliller yoktur (5,6).
Bu yaz›da, beklenilenin tersine, interferon tedavisi görmekte olan bir olguda ortaya ç›kan akci¤erde reaktivasyon Tbc’si de¤erlendirilmifltir.
OLGU
Yaklafl›k 1.5 y›ld›r hepatit B’li oldu¤u bilinen, 25 y›l kalorifercilik yapm›fl, o¤lu ve k›z kardefli daha önce anti-Tbc tedavisi görmüfl olan 59 yafl›ndaki erkek hasta. Bir y›l süre ile poliklini¤imizde kronik aktif hepatit B tan›s› ile takip edilmektedir. HBs antijeni ve HBe antijeni pozitif olan hastada aspartat ami- notransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri s›ras›yla 168 U/L (0-38) ve 291 U/L (0-41) de¤erleri ile normalin üzerinde idi. Hemog- ram, sedimentasyon, PT ve PTT de¤erleri normal, alfa-fetoprotein 4.0 ng/mL (0.0-7.0), kar›n sonogra- m›nda karaci¤er boyutlar› ve parankimi do¤ald›.
HBV-DNA testi hibridizasyon ile 2477 pg/mL bulun- du. Karaci¤er biyopsisi; kronik B hepatiti (Knodell HA‹: 16) olarak saptand›. Haftada üç gün, günde 9 MIU dozunda IFN-α-2a tedavisine baflland›. Bafllan- g›çta hafif düzeyde kas, eklem a¤r›lar›, halsizlik ve ifltahs›zl›k d›fl›nda tedavinin kesilmesini gerektire- cek ciddi bir komplikasyon geliflmedi. ‹kinci ay›n so- nunda karaci¤er enzimleri normal düzeylere indi.
Bu tarihten itibaren üç ay süreyle kontrole gelme- yen hasta, tedavinin beflinci ay›nda öksürük, bal- gam ç›karma, atefl, nefes darl›¤› ve yaklafl›k 10 kg’l›k kilo kayb› flikayetleri ile poliklini¤e baflvur- du. Fizik muayenesinde; atefl 38.3°C, tansiyon 120/80, nab›z 100/dakika, dil kuru, solunum sesle- ri bilateral kabalaflm›fl ve krepitan raller pozitif olarak bulundu. Laboratuvar bulgular›; hematok- rit: %35, lökosit: 12.300/mm3(%84 parçal›, %9 len- fosit), trombosit: 179.000/mm3, sedimentasyon h›- z›: 72 mm/saat, C-reaktif protein (CRP): 24 mg/dL (normal: 0-5) idi. Karaci¤er fonksiyon testleri (AST, ALT, alkalen fosfataz, gamma glutamil trans- feraz, bilirubinler, proteinler ve laktat dehidroge- naz) normal s›n›rlarda bulundu. Arka-ön akci¤er grafisinde bilateral orta ve üst alanlarda retiküler nonhomojen opasite art›fl› ve hiluslar›n bilateral yukar›ya çekilmifl oldu¤u görüldü. PPD pozitif (en- dürasyon: 17 mm) bulundu. Hemokültürde üreme olmad› ve balgam kültüründe normal üst solunum yolu flora bakterileri üredi. Balgamda Erlich-Ziehl- Neelsen (EZN) yöntemiyle aside dirençli basil gö- rülmedi. Hastadaki mevcut klinik tablo ile Tbc’- den kuflku duyulmas› nedeniyle interferon tedavi- si kesilip, al›nan balgam örne¤i Mycobacterium tu- berculosis kültürü için Löwenstein-Jensen besiye- rine ekildi. Di¤er kültür örnekleri al›nd›ktan sonra seftriakson tedavisine baflland›. Hastadan al›nan balgam›n Tbc kültüründe M. tuberculosis üredi ve hastaya dörtlü anti-Tbc tedavi (izoniazid 300 mg/gün, rifampisin 600 mg/gün, pirazinamid 3000 mg/gün, etambutol 1500 mg/gün) baflland›. Bir ay sonra yap›lan kontrolde hastan›n genel durumu- nun iyi oldu¤u, ateflinin olmad›¤›, akci¤er dinleme bulgular›n›n normale döndü¤ü ve tedavi bafllang›- c›nda 72 mm/saat olan eritrosit sedimentasyon h›- z›n›n 19 mm/saate geriledi¤i görüldü. Radyolojik bulgularda belirgin bir de¤ifliklik saptanmad›.
Üretilen suflun majör anti-Tbc ilaçlara duyarl› ol- du¤u tespit edildi. Üç ayl›k anti-Tbc tedavi sonra- s› yap›lan kontrolde hastan›n flikayetinin kalma- d›¤› ve fizik muayene bulgular›n›n normal oldu¤u görüldü. Sedimentasyon h›z›n›n 6 mm/saat oldu-
¤u ve radyolojik bulgularda regresyon oldu¤u gözlendi. Alt›nc› ay›n sonunda anti-Tbc tedaviye son verildi.
TARTIfiMA
Kronik B hepatitinde IFN-αgenellikle 9-10 MIU doz- lar›nda ve haftada üç kez, deri alt› enjeksiyonlar›
tarz›nda uygulan›r. IFN-αtedavisi s›ras›nda hemen her hastada tedavinin ilk birkaç haftas›nda gripal infeksiyon benzeri flikayetler görülebilir (2). Teda-
‹nterferon Tedavisi S›ras›nda Ortaya Ç›kan Bir Sekonder Akci¤er Tüberkülozu Olgusu
Viral Hepatit Dergisi 2003; 8(2): 122-124 123
vi esnas›nda ortaya ç›kan en önemli yan etkiler;
kemik ili¤i süpresyonu, psikiyatrik bozukluklar, afl›r› yorgunluk, ifltahs›zl›k, kilo kayb›, miyalji, tiro- id fonksiyon bozuklu¤u ve geçici kardiyomiyopati gibi kardiyotoksik yan etkilerdir. Bunlardan baflka, karaci¤er enzimlerinde ve trigliserid düzeylerinde yükselmeler görülebilir. Ayr›ca, çeflitli bakteriyel infeksiyonlar, akut pankreatit, perikardit ve sarko- idoz gibi yan etkiler de geliflebildi¤i rapor edilmifl- tir (7-9). Yan etkiler nedeniyle hastalar›n %10-40’›n- da dozu azaltmak %2-5’inde ilac› kesmek gerekebi- lir. Ölümle sonuçlanan komplikasyon riski %0.04, hayat› tehdit edici komplikasyon riski ise %0.07 gi- bi oldukça düflük seviyelerdedir (2,10).
Sunulan olguda tedavi bafllang›c›nda, grip benzeri yan etkilerin d›fl›nda tedavinin kesilmesini ya da doz azalt›lmas›n› gerektirecek ciddi bir yan etki gö- rülmedi. Hasta, takiplerinde üçüncü aydan itibaren düzenli kontrole gelmedi, tedavinin beflinci ay›nda kontrole geldi¤inde; son iki ayda yaklafl›k 10 kg’l›k kilo kayb›, öksürük ve balgam ç›karma yak›nmalar›
vard›. Hikayesinde 25 y›l kalorifercilik yapma, sekiz y›l öncesine kadar günde iki paket olmak üzere 40 y›l sigara içme ve yak›n aile bireylerinde Tbc teda- visi alma hikayesi vard›. Balgam Tbc kültüründe aside dirençli basil üredi ve hasta bafllanan anti- Tbc tedaviden fayda gördü. Bu nedenle biz bu olgu- yu interferon tedavisi s›ras›nda geliflen bir sekon- der Tbc olgusu olarak de¤erlendirdik.
Daha önce yap›lan çal›flmalarda farelerde Th1 hücreler taraf›ndan üretilen sitokinlerin Tbc’ye karfl› koruyucu, Th2arac›l›¤› ile üretilen sitokinle- rin ise hastal›¤a duyarl›l›kta art›fl ile iliflkili oldu-
¤u, IFN-α’n›n Th1fonksiyonlar›n› düzenledi¤i, bu- na karfl›l›k Th2 subgrubunun sitokin üretimini bask›lad›¤› gösterilmifltir (5). Baz› çal›flmalarda aerosolize IFN-α tedavisinin anti-Tbc ilaçlar ile birlikte kullan›ld›¤›nda tedaviye yard›mc› oldu¤u- nu gösteren sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak halen in- terferonun anti-Tbc etkinlik mekanizmas› ve etki- li doz hakk›nda aç›k deliller yoktur (5,6).
Yap›lan taramalarda interferon tedavisi s›ras›nda Tbc geliflmesi ile ilgili veriye ulaflamad›k. IFN-α’n›n anti-Tbc etkinli¤i ile ilgili çal›flmalar›n ço¤unda haf- tada üç kez 3 MIU dozunda kullan›lm›flt›r. IFN dozu- nun artmas› ile birlikte birçok yan etkinin insidan- s›nda ve fliddetinde artma görülmektedir. Yüksek doz IFN-α’n›n Tbc üzerine etkileri konusunda yeter- li bilgi yoktur. Bizim hastam›zda haftada üç kez 9 MIU IFN-αkullan›lmakta idi. Bu yüksek dozun bera- berinde getirdi¤i genel düflkünlük halinin Tbc’nin reaktivasyonunda katk›s› olabilece¤ini düflündük.
Sonuç olarak; interferon tedavisi s›ras›nda ortaya ç›kan yan etkilerin hastada oluflturdu¤u genel düflkünlük halinin Tbc gibi kronik hastal›klarda re- aktivasyona neden olabilece¤i dikkate al›nmal› ve Tbc’nin yayg›n oldu¤u bölgelerde, interferon yan etkilerinin oluflturdu¤u klinik tablo içinde Tbc re- aktivasyon bulgular› gözden kaç›r›lmamal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Shawstiffel TA. Chronic hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5thed. New York:
Churchill Livingstone, 2000: 1297-331.
2. Kaymakoğlu S. Kronik B hepatitinde interferon tedavisi. Klinik Gelişim 2000; 12: 979-82.
3. Kocabaş A. Akciğer tüberkülozu. Topçu Willke A, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 1996: 396-443.
4. Iseman MD. Clinical presentations. In: Iseman MD (ed). A Clinician’s Guide to Tuberculosis.
Philadelphia: Lippincott Williams, 2000: 129-44.
5. Giouse S, Casarini M, Alemanno L, et al. Effects of aerosolized interferon-alpha in patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1156-62.
6. Giosue S, Casarini M, Ameglio F, et al. Aerosoli- zed interferon-alpha treatment in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. Eur Cytokine Netw 2000; 11: 99-104.
7. Fattovich G, Giustina G, Favarato S, Ruol A. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alpha interfe- ron. J Hepatol 1996; 24: 38-47.
8. Hayden FG. Antiviral drugs. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practi- ce of Infectious Diseases. 5th ed. New York:
Churchill Livingstone, 2000: 460-91.
9. Boonen A, Stockbrugger RW, van der Linden S.
Pericarditis after therapy with interferon-alpha for chronic hepatitis C. Clin Rheumatol 1999; 18:
177-9.
10. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (3 Suppl 1): 112-21.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. ‹rfan fiENCAN
Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi Düzce T›p Fakültesi
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
14450, Konuralp, DÜZCE
e-mail: isencan@ibuduzce-tip.edu.tr fiencan ‹ ve ark.
Viral Hepatit Dergisi 2003; 8(2): 122-124
124
