ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ
DOKTORA TEZĠ
ANTĠBAKTERĠYEL POTANSĠYELE SAHĠP YENĠ PĠRĠMĠDO[1,2-a]PĠRĠMĠDĠN TÜREVLERĠNĠN SENTEZĠ VE
REAKSĠYONLARININ ĠNCELENMESĠ
Duygu BAYRAMOĞLU
KĠMYA ANABĠLĠM DALI
ANKARA 2018
Her Hakkı Saklıdır
ii ÖZET Doktora Tezi
ANTĠBAKTERĠYEL POTANSĠYELE SAHĠP
YENĠ PĠRĠMĠDO[1,2-a]PĠRĠMĠDĠN TÜREVLERĠNĠN SENTEZĠ VE REAKSĠYONLARININ ĠNCELENMESĠ
Duygu BAYRAMOĞLU Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü
Kimya Anabilim Dalı
DanıĢman: Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜ
Tez çalıĢması kapsamında; kinolon antibiyotiklerine benzer yapıda ve antibakteriyel potansiyele sahip olacağı düĢünülen pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi ve reaksiyonları incelenmiĢtir.
ÇalıĢmanın ilk aĢamasında; 4-, 5- ve 6- konumlarında farklı sübstitüentler içeren 2- aminopirimidin türevleri baĢarılı bir Ģekilde sentezlenmiĢtir. Sonraki aĢamada ise; 2- aminopirimidin türevlerinin dietil etoksimetilenmalonat (EMME) ile halkalaĢma reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Bu amaçla pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi için alternatif iki farklı yöntem geliĢtirilmiĢtir. Bu yöntemlerden ilkinde; 2-aminopirimidin türevleri EMME ile tek basamakta yüksek sıcaklıklarda doğrudan halkalaĢtırılarak pirimido[1,2-a]pirimidin türevleri iyi verimlerle sentezlenmiĢ, reaksiyon koĢulları optimize edilmiĢtir. Diğer yöntemde ise; pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi enamin ara ürünü üzerinden iki basamakta kontrollü olarak gerçekleĢtirilmiĢtir. Bu amaçla, öncelikle sübstitüe 2-aminopirimidinlerin EMME ile ılıman koĢullarda reaksiyonlarından enamin türevleri elde edilmiĢtir. Ġkinci basamakta, enaminlerin yüksek sıcaklıklarda halkalaĢma reaksiyonları ile pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Sentez reaksiyonlarının her aĢamasında klasik ısıtma ve mikrodalga enerjisi ile ısıtma yöntemleri kullanılarak reaksiyonlara etkileri karĢılaĢtırılmıĢtır. Tez çalıĢmasının son aĢamasında; sentezlenen pirimido[1,2- a]pirimidin türevlerinin hidroliz ve bromlama reaksiyonları baĢarılı bir Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir. Ayrıca reaksiyonlar üzerine deneysel parametrelerin ve halkada bulunan sübstitüentlerin etkileri de detaylı olarak araĢtırılmıĢtır. Tez kapsamında sentezlenen bütün bileĢiklerin yapı analizleri uygun yöntemlerle (e.n., FT-IR, NMR, kütle spektroskopileri ve element analizi) gerçekleĢtirilmiĢtir.
Nisan 2018, 231 sayfa
Anahtar Kelimeler: Kinolon bileĢikleri, pirimido[1,2-a]pirimidin, 2-aminopirimidin türevleri, EMME, halkalaĢma reaksiyonları.
iii ABSTRACT
Ph. D. Thesis
SYNTHESIS OF NEW PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING ANTIBACTERIAL POTENTIAL AND INVESTIGATION OF THEIR
REACTIONS Duygu BAYRAMOĞLU
Ankara University
Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry
Supervisor: Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜ
In this thesis; synthesis and the reactions of pyrimido[1,2-a]pyrimidine derivatives, which are expected to have antibacterial potencial similar to quinolone antibiotics, have been investigated.
2-Aminopyrimidine derivatives containing different substituents at 4-, 5- and 6- positions have been successfully synthesized, in the first step. Then, thermal cyclization reactions of the 2-aminopyrimidine derivatives with diethyl ethoxymethylenemalonate (EMME) have been investigated. Two alternative methods have been investigated for this purpose. In the first method; pyrimido[1,2-a]pyrimidine derivatives have been synthesized in good yields by direct cyclisation of 2-aminopyrimidine derivatives with EMME at high temperatures in a single step reaction and, the reaction conditions have also been optimized. In the other method; pyrimido[1,2-a]pyrimidine derivatives were synthesized via enamine intermediate in two sequential steps. For this purpose, firstly enamine derivatives were obtained from reactions of substituted 2-aminopyrimidines with EMME under mild conditions. In the second step, pyrimido[1,2-a]pyrimidine derivatives were synthesized by cyclization reactions of enamines at high temperatures.
Conventional heating and microwave heating methods have been used and the effects of heating methods have also been compared at each synthesis reaction. At the last stage of this research, hydrolysis and bromination reactions of pyrimido[1,2-a]pyrimidine derivatives have been achieved succesfully. Besides the effect of different reaction parameters and the substituents on the conversion reactions have been also investigated in detail. Structural analyzes of all compounds synthesized in the thesis have been carried out by suitable methods (m.p., FT-IR, NMR, mass spectroscopy and elemental analysis).
April 2018, 231 pages
Key Words: Pyrimido[1,2-a]pyrimidine, 2-aminopyrimidine, malonates, cyclization, condensation, multicomponent reactions.
iv TEġEKKÜR
ÇalıĢmalarımı en iyi koĢullarda yürütebilmem için hiçbir fedakârlıktan kaçınmayan, araĢtırmalarımın her aĢamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyen, engin fikirleriyle yetiĢmeme ve geliĢimime büyük katkıda bulunan, sonsuz hoĢgörüsü ve anlayıĢıyla desteğini esirgemeyen saygı değer hocam, Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜ’ye sonsuz teĢekkürlerimi sunarım.
Hayatımın her alanında varlıklarıyla bana güç veren, aldığım her kararda arkamda durarak beni cesaretlendiren, varlıklarını daima hissettiğim aileme; annem Emine BAYRAMOĞLU, babam Ali Kemal BAYRAMOĞLU’na ve çok değerli kardeĢlerim Elif ve Emre BAYRAMOĞLU’na bulunduğum noktaya gelmemdeki büyük katkılarından ötürü sonsuz teĢekkürlerimi sunarım.
Akademik hayata adım attığım günden itibaren gerek bilimsel anlamda gerek manevi anlamda desteklerini ve sevgilerini her zaman hissettiğim çok değerli Dr. Mehtap YAKUT ÖZGÜR ve Dr. Özgen ÖMÜR PEKEL’e; sonsuz sevgilerimi ve teĢekkürlerimi sunarım.
Lisansüstü eğitimim boyunca aynı laboratuvar ortamını paylaĢtığım arkadaĢlarıma ve Dr. Gülbin KURTAY’a yardımları ve destekleri için teĢekkür ederim.
Mesleğimi her geçen gün artan bir sevgi ve bağlılıkla yapmamı sağlayan; bu yolda beni her zaman motive eden değerli arkadaĢlarıma ve sevgili öğrencilerime teĢekkürlerimi sunarım.
Doktora çalıĢmam sırasında finansal destek sağlayan Ankara Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Koordinatörlüğü (15L0430001)’a teĢekkürlerimi sunarım.
Duygu BAYRAMOĞLU Ankara, Nisan 2018
v
ĠÇĠNDEKĠLER
ETĠK ... i
ÖZET ... ii
ABSTRACT ... iii
TEġEKKÜR ... iv
SĠMGELER DĠZĠNĠ ... xiv
ġEKĠLLER DĠZĠNĠ ... xv
ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ ... xvii
1. GĠRĠġ ... 1
2. KURAMSAL TEMELLER ... 3
2.1 Genel Bilgiler ... 3
2.1.1 Kinolon antibiyotikleri ... 3
2.1.2 Pirimidin halkasının özellikleri ... 9
2.1.3 Pirimidopirimidin türevleri... 13
2.2 Pirimidinlerin Sentezi ... 14
2.3 Pirimidopirimidinlerin Sentezi ... 18
2.3.1 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin sentezi ... 18
2.3.2 Pirimido[4,5-d]pirimidinleri sentezi ... 22
2.3.3 Pirimido[5,4-d]pirimidinleri sentezi ... 24
2.3.4 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ... 26
3. MATERYAL VE YÖNTEM ... 34
3.1 Materyal ... 34
3.1.1 Spektral analizler ... 34
3.1.2 Kimyasal maddeler ... 35
3.2 Yöntem ... 36
4.ARAġTIRMA BULGULARI ... 42
4.1 2-Aminopirimidin Türevlerinin Sentezi ... 42
4.1.1 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin sentezi (17) ... 43
4.1.2 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin sentezi (19) ... 43
4.1.3 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin sentezi (94) ... 44
4.1.4 2-Amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin sentezi (96) ... 45
4.1.5 2-Amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin sentezi (98) ... 46
4.1.6 2-Amino-4-metil-6-metoksipirimidin sentezi (100) ... 47
vi
4.1.7 2-Amino-4-metil-6-fenoksipirimidin sentezi (102) ... 47
4.1.8 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin sentezi (60) ... 48
4.1.9 2-Amino-5-brompirimidin sentezi (105) ... 49
4.1.10 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidin sentezi (18) ... 50
4.1.11 2-Amino-4,6-diklorpirimidin sentezi (20) ... 51
4.1.12 2-Amino-4-klor-6-(morfolin-1-il)pirimidin sentezi (106) ... 52
4.1.13 2-Amino-4-klor-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin sentezi (107) ... 52
4.1.14 2-Amino-4-klor-6-(piperazin-1-il)pirimidin sentezi (108) ... 53
4.1.15 2-Amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin sentezi (110) ... 54
4.1.16 2-Amino-4-klor-6-(piperidin-1-il)pirimidin sentezi (112) ... 55
4.1.17 2-Amino-4-(morfolin-1-il)pirimidin sentezi (113) ... 56
4.1.18 2-Amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin sentezi (114) ... 57
4.1.19 2-Amino-4-(pirolidin-1-il)pirimidin sentezi (115) ... 57
4.1.20 2-Amino-4-(piperazin-1-il)pirimidin sentezi (116) ... 58
4.1.21 2-Amino-4-(piperidin-1-il)pirimidin sentezi (117) ... 58
4.2 Sonokimyasal Yöntem ile Bazı 2-Aminopirimidinlerin Sentezi ... 59
4.2.1 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidinin sonokimyasal sentezi (17) ... 59
4.2.2 2-Amino-4,6-dimetilpirimidinin sonokimyasal sentezi (60) ... 60
4.2.3 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidinin sonokimyasal sentezi (18) ... 60
4.3 2-Aminopirimidinlerle EMME’nin Reaksiyonundan Enaminlerin Sentezi ... 61
4.3.1 Enamin türevlerinin klasik ısıtma yöntemi kullanılarak sentezi ... 61
4.3.1.1 Dietil [(2-aminopirimidin-1-il)metilen]malonat sentezi (118) ... 62
4.3.1.2 Dietil [4-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (120) ... 63
4.3.1.3 Dietil [4,6-dimetil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (121) ... 64
4.3.1.4 Dietil [4-metil-6-metoksi-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (122) ... 64
4.3.1.5 Dietil [4-fenoksi-6-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (123) ... 65
4.3.1.6 Dietil [4-metil-6-morfolin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen] malonat sentezi (124) ... 66
4.3.1.7 Dietil [4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-aminopirimidin-1- ilmetilen]malonat sentezi (125) ... 66
4.3.1.8 Dietil [4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-aminopirimidin-1-ilmetilen] malonat sentezi (126) ... 67
4.3.1.9 Dietil [4-morfolin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (127) ... 68
vii
4.3.1.10 Dietil [4-piperazin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat sentezi (128) ... 68 4.3.1.11 Dietil [4-piperidin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
sentezi (129) ... 69 4.3.1.12 Dietil [4-pirolidin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
sentezi (130) ... 69 4.3.2 Enamin türevlerinin mikrodalga enerjisi kullanılarak sentezi ... 70 4.4 Pirimido[1,2-a]pirimidin Türevlerinin Sentezi ... 70 4.4.1 2-Aminopirimidin türevi ile EMME’nin klasik ısıtma reaksiyonu ile etil pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi ... 70 4.4.1.1 Etil 6,8-dimetil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat
(131) ... 71 4.4.1.2 Etil 6-metil-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-
3-karboksilat (132) ... 72 4.4.1.3 Etil 6-metil-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido [1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (133) ... 73 4.4.1.4 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (134) ... 73 4.4.1.5 Etil 8-metil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (135) ... 74 4.4.1.6 Etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-
3-karboksilat (136) ... 75 4.4.1.7 Etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin- 3-karboksilat (137) ... 75 4.4.1.8 Etil 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-
3-karboksilat (138) ... 76 4.4.1.9 Etil 8-pirolidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (139) ... 77 4.4.1.10 Etil 8-piperazin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (140) ... 77 4.4.2 2-Aminopirimidin türevi ile EMME’nin Mikrodalga enerjisi (MD)
kullanılarak etil pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi ... 78 4.4.3 Enamin türevlerinden klasik ısıtma yöntemi ile pirimido[1,2-a]
pirimidinlerin sentezi ... 79 4.4.4 Enamin türevlerinden mikrodalga ısıtma yöntemi ile pirimido
[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ... 80 4.5 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin Reaksiyonları ... 80 4.5.1 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin hidroliz reaksiyonları ... 80 4.5.1.1 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilik asit (141) ... 81
viii
4.5.1.2 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3- karboksilik
asit (142) ... 82
4.5.1.3 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit (143) ... 82
4.5.2 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bromlanma reaksiyonları ... 83
4.5.2.1 Etil 7-brom-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a] pirimidin-3-karboksilat (144) ... 84
4.5.2.2 Etil 7-brom-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3- karboksilat (145) ... 84
5. TARTIġMA VE SONUÇ ... 86
5.1 2-Aminopirimidin Türevlerinin Sentezi ... 87
5.2 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin Tek Basamakta Sentezi ... 99
5.3 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin Enaminler Üzerinden Sentezi ... 108
5.3.1 2-Aminopirimidinlerle EMME’nin reaksiyonundan enaminlerin sentezi ... 109
5.3.2 Enaminlerden pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ... 115
5.4 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin Reaksiyonlarının Ġncelenmesi ... 120
5.4.1 Hidroliz reaksiyonları ... 120
5.4.2 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bromlanma reaksiyonları ... 123
KAYNAKLAR ... 129
EKLER ... 134
EK 1 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) FT-IR Spektrumu ... 137
EK 2 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) FT-IR Spektrumu ... 138
EK 3 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) Kütle Spektrumu ... 139
EK 4 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin (94) FT-IR Spektrumu ... 140
EK 5 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin (94) GC-MS Spektrumu ... 141
EK 6 2-Amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (96) FT-IR Spektrumu ... 142
EK 7 2-Amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (96) Kütle Spektrumu ... 143
EK 8 2-Amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin (98) FT-IR Spektrumu ... 144
EK 9 2-Amino-4-metil-6-metoksipirimidin (100) FT-IR Spektrumu ... 145
EK 10 2-Amino-4-metil-6-fenoksipirimidin (102) FT-IR Spektrumu ... 146
EK 11 2-Amino-4-metil-6-fenoksipirimidin (102) Kütle Spektrumu ... 147
EK 12 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin (60) FT-IR Spektrumu ... 148
ix
EK 13 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin (60) Kütle Spektrumu ... 149
EK 14 2-Amino-5-brompirimidin (105) FT-IR Spektrumu ... 150
EK 15 2-Amino-5-brompirimidin (105) Kütle Spektrumu ... 151
EK 16 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) FT-IR Analizi ... 152
EK 17 2-Amino-4,6-diklorpirimidin (20) FT-IR Spektrumu ... 153
EK 18 2-Amino-4,6-diklorpirimidin (20) Kütle Spektrumu ... 154
EK 19 2-Amino-4-klor-6-(morfolin-1-il)pirimidin (106) FT-IR Spektrumu ... 155
EK 20 2-Amino-4-klor-6-(morfolin-1-il)pirimidin (106) Kütle Spektrumu ... 156
EK 21 2-Amino-4-klor-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (107) FT-IR Spektrumu ... 157
EK 22 2-Amino-4-klor-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (107) Kütle Spektrumu ... 158
EK 23 2-Amino-4-klor-6-(piperazin-1-il)pirimidin (108) FT-IR Spektrumu ... 159
EK 24 2-Amino-4-(piperazin-1-il)pirimidin (108) Kütle Spektrumu ... 160
EK 25 2-Amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin (110) FT-IR Spektrumu ... 161
EK 26 2-Amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin (110) Kütle Spektrumu ... 162
EK 27 2-Amino-4-klor-6-(piperidin-1-il)pirimidin (112) FT-IR Spektrumu ... 163
EK 28 2-Amino-4-klor-6-(piperidin-1-il)pirimidin (112) Kütle Spektrumu... 164
EK 29 2-Amino-4-(morfolin-1-il)pirimidin (113) FT-IR Spektrumu ... 165
EK 30 2-Amino-4-(morfolin-1-il)pirimidin (113) Kütle Spektrumu ... 166
EK 31 2-Amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (114) FT-IR Spektrumu ... 167
EK 32 2-Amino-4-(pirolidin-1-il)pirimidin (115) FT-IR Spektrumu ... 168
EK 33 2-Amino-4-(pirolidin-1-il)pirimidin (115) Kütle Spektrumu ... 169
EK 34 2-Amino-4-(piperazin-1-il)pirimidin (116) FT-IR Spektrumu ... 170
EK 35 2-Amino-4-(piperazin-1-il)pirimidin (116) Kütle Spektrumu ... 171
EK 36 2-Amino-4-(piperidin-1-il)pirimidin (117) FT-IR Spektrumu ... 172
EK 37 2-Amino-4-(piperidin-1-il)pirimidin (117) Kütle Spektrumu ... 173
EK 38 Etil 6,8-dimetil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (131) FT-IR Spektrumu ... 174
EK 39 Etil 6,8-dimetil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (131) Kütle Spektrumu ... 175
x
EK 40 Etil 6-metil-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (132) FT-IR Spektrumu ... 176 EK 41 Etil 6-metil-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (132) Kütle Spektrumu ... 177 EK 42 Etil 6-metil-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-3-karboksilat (133) FT-IR Spektrumu ... 178 EK 43 Etil 6-metil-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-3-karboksilat (133) Kütle Spektrumu ... 179 EK 44 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (134) FT-IR
Spektrumu ... 180 EK 45 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (134) Kütle
Spektrumu ... 181 EK 46 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (134) 1HNMR
Spektrumu ... 182 EK 47 Etil 8-metil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (135) FT-IR Spektrumu ... 183 EK 48 Etil 8-metil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (135)
Kütle Spektrumu ... 184 EK 49 Etil 8-metil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (135)
1HNMR Spektrumu ... 185 EK 50 Etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (136) FT-IR Spektrumu ... 186 EK 51 Etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (136) 1HNMR Spektrumu ... 187 EK 52 Etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (137) FT-IR Spektrumu ... 188 EK 53 Etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (137) Kütle Spektrumu ... 189 EK 54 Etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (137) 1HNMR Spektrumu ... 190 EK 55 Etil 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (138) FT-IR Spektrumu ... 191
xi
EK 56 Etil 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (138) Kütle Spektrumu ... 192 EK 57 Etil 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (138) 1HNMR Spektrumu ... 193 EK 58 Etil 8-pirolidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (139) FT-IR Spektrumu ... 194 EK 59 Etil 8-pirolidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (139) 1HNMR Spektrumu ... 195 EK 60 Etil 8-piperazin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (140) FT-IR Spektrumu ... 196 EK 61 Etil 8-piperazin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (140) Kütle Spektrumu ... 197 EK 62 Etil 8-piperazin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilat (140) 1HNMR Spektrumu ... 198 EK 63 Dietil [(2-aminopirimidin-1-il)metilen]malonat (118) FT-IR
Spektrumu ... 199 EK 64 Dietil [(2-aminopirimidin-1-il)metilen]malonat (118) Kütle
Spektrumu ... 200 EK 65 Dietil [4-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (120)
FT-IR Spektrumu ... 201 EK 66 Dietil [4-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (120) Kütle
Spektrumu ... 202 EK 67 Dietil [4-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (120)
1HNMR Spektrumu ... 203 EK 68 Dietil [4,6-dimetil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (121) FT-IR Spektrumu ... 204 EK 69 Dietil [4,6-dimetil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (121)
Kütle Spektrumu ... 205 EK 70 Dietil [4,6-dimetil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (121)
1HNMR Spektrumu ... 206 EK 71 Dietil [4-metil-6-metoksi-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(122) FT-IR Spektrumu ... 207
xii
EK 72 Dietil [4-metil-6-metoksi-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (122) Kütle Spektrumu ... 208 EK 73 Dietil [4-metil-6-metoksi-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(122) 1HNMR Spektrumu ... 209 EK 74 Dietil [4-fenoksi-6-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(123) FT-IR Spektrumu ... 210 EK 75 Dietil [4-fenoksi-6-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(123) Kütle Spektrumu ... 211 EK 76 Dietil [4-metil-6-morfolin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(124) FT-IR Spektrumu... 212 EK 77 Dietil [4-metil-6-morfolin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat
(124) 1HNMR Spektrumu ... 213 EK 78 Dietil [4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-aminopirimidin-1-
ilmetilen]malonat (125) FT-IR Spektrumu ... 214 EK 79 Dietil [4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-aminopirimidin-1-
ilmetilen]malonat (125) 1HNMR Spektrumu ... 215 EK 80 Dietil [4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]
malonat (126) FT-IR Spektrumu... 216 EK 81 Dietil [4-morfolin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (127) FT-IR Spektrumu ... 217 EK 82 Dietil [4-piperazin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (128)
FT-IR Spektrumu ... 218 EK 83 Dietil [4-piperidin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (129)
FT-IR Spektrumu ... 219 EK 84 Dietil [4-pirolidin-1-il-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat (130)
FT-IR Spektrumu ... 220 EK 85 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilik asit (141) FT-IR Spektrumu ... 221 EK 86 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilik asit (141) 1HNMR Spektrumu ... 222 EK 87 8-Morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilik asit (142) FT-IR Spektrumu ... 223
xiii
EK 88 8-Morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-
karboksilik asit (142) 1HNMR Spektrumu ... 224 EK 89 8-Piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik
asit (143) FT-IR Spektrumu ... 225 EK 90 8-Piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3- karboksilik
asit (143) 1HNMR Spektrumu ... 226 EK 91 7-Brom-8-(4-metilpiperazin-1-il)l-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin karboksilat (144) FT-IR Spektrumu ... 227 EK 92 7-Brom-8-(4-metilpiperazin-1-il)l-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin karboksilat (144) 1HNMR Spektrumu ... 228 EK 93 7-Brom-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin
karboksilat (145) FT-IR Spektrumu ... 229 ÖZGEÇMĠġ ... 230
xiv
SĠMGELER DĠZĠNĠ
Ar Aromatik
AcOH Asetik asit
DMF N,N’-Dimetilformamit
DMSO Dimetilsülfoksit
EMME Dietil etoksimetilenmalonat
GC-MS Gaz Kromatografi-Kütle Spektrometresi
1H-NMR Proton Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi FT-IR Fourier transform Kızıl Ötesi Spektroskopisi
MeOH Metil alkol
MeCN Asetonitril
MD Mikrodalga
Ph2O Difenil eter
PPA Polifosforik Asit
p-TSA p-Toluensülfonik asit
TMS Tetrametilsilan
a Altılı
b BeĢli
ç Çoklu
d Dörtlü
ü Üçlü
i Ġkili
ii Ġkilinin ikilisi
t Tekli
y Yayvan
oĢ Orta ġiddetli
pç Pik Çokluğu
Ģ ġiddetli
z Zayıf
xv
ġEKĠLLER DĠZĠNĠ
ġekil 2.1 Klorokin yapısı ... 3
ġekil 2.2 Nalidiksik Asit ... 4
ġekil 2.3 Norfloksasin molekül yapısı ... 5
ġekil 2.4 Siprofloksasin molekül yapısı ... 6
ġekil 2.5 Gatifloksasin molekül yapısı ... 6
ġekil 2.6 Trovafloksasin molekül yapısı ... 7
ġekil 2.7 1-Alkil-1,4-dihidro-4-piridon-3-karboksilik asit yapısı ... 7
ġekil 2.8 Kinolon halkasında yer alan gruplar ve etkinlikleri ... 8
ġekil 2.9 Biyoaktif pirimidin türevleri ... 10
ġekil 2.10 Bazı biyoaktif pirimidin yapıları ... 11
ġekil 2.11 Pirimidin halkası ve yapısal izomerleri ... 12
ġekil 2.12 Pirimidin halkasının rezonans formülleri ... 12
ġekil 2.13 Pirimidopirimidinlerin yapısal izomerleri... 13
ġekil 2.14 Orotat molekülü ... 15
ġekil 2.15 Alloksan sentez reaksiyonu... 15
ġekil 2.16 Siyanalkin sentez reaksiyonu ... 16
ġekil 2.17 Barbitürik asit türevlerinin sentez reaksiyonu ... 16
ġekil 2.18 N-sübstitüe 2-pirimidinamin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 16
ġekil 2.19 2-Amino-4-klorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 17
ġekil 2.20 2-Amino-4,6-diklorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 17
ġekil 2.21 2-Amino-4,6-disübstitüepirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 18
ġekil 2.22 Dietil N-[2-sübstitüe-4-pirimidinil]aminometilenmalonatların sentez reaksiyonu ... 19
ġekil 2.23 Pirimido[1,6-a]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 19
ġekil 2.24 4-Oksopirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentez reaksiyonu ... 20
ġekil 2.25 9-Hidroksipirimido[1,6-a]pirimidin-4-on sentez reaksiyonu ... 21
ġekil 2.26 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin tek kapta çok bileĢenli sentez reaksiyonu ... 22
ġekil 2.27 Pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 23
ġekil 2.28 Metal oksit varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 24
ġekil 2.29 p-TSA varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu ... 24
ġekil 2.30 Dipiridamol yapısı ... 25
ġekil 2.31 Vilsmeier reaktifi varlığında pirimido[5,4-d]pirimidin sentezi ... 25
ġekil 2.32 Alkil sübstitüe pirimido[5,4-d]pirimidinlerin sentezi ... 26
ġekil 2.33 Pirimido[1,2-a]pirimidin sentezi ... 27
ġekil 2.34 6,7-Dihidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2,8-(9H)-dion sentezi ... 27
ġekil 2.35 Aktif malonat bileĢikleri varlığında pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ... 28
ġekil 2.36 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin halka izomerlerinin sentezi ... 29
ġekil 2.37 O-metil pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi ... 30
ġekil 2.38 Çözücüsüz ortamda pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi ... 31
xvi
ġekil 2.39 Aktif metilen bileĢikleri ile pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin
sentezi ... 32
ġekil 2.40 Tek kapta çok bileĢenli reaksiyonlar ile pirimido[1,2-a]pirimidin sentezi ... 32
ġekil 2.41 Aktif malonat esterleri varlığında pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ... 33
ġekil 3.1 Pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin genel sentez Ģeması ... 36
ġekil 3.2 Bazı 2-aminopirimidinlerin termal ve ultrases destekli sentez reaksiyonu ... 37
ġekil 3.3 4,6-Disübstitüe 2-aminopirimidin türevlerinin genel sentezi ... 37
ġekil 3.4 2-Amino-4-sübstitüe pirimidin bileĢiklerinin genel sentez yöntemi ... 38
ġekil 3.5 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin klasik ısıtma ve mikrodalga ile sentezi ... 38
ġekil 3.6 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin enamin üzerinden sentez yöntemi ... 39
ġekil 3.7 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin tek basamakta sentezi ... 39
ġekil 3.8 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin enaminler üzerinden sentezi ... 40
ġekil 3.9 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin hidroliz reaksiyonu ... 41
ġekil 3.10 4-Okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit türevlerinin bromlama reaksiyonu ... 41
ġekil 4.1 Enamin türevlerin klasik ısıtma yöntemi ile sentez reaksiyonu genel gösterimi ... 61
ġekil 4.4 Mikrodalga enerjisi kullanılarak pirmido[1,2-a]pirimidin türevlerinin genel sentez reaksiyonu ... 78
ġekil 4.5 Enamin türevlerinin klasik yöntemle halkalaĢma reaksiyonları genel gösterimi ... 79
ġekil 4.6 Mikrodalga enerjisi kullanılarak enamin türevlerinin halkalaĢma reaksiyonları genel gösterimi ... 80
ġekil 4.7 Pirmido[1,2-a]pirimidin türevlerinin hidroliz reaksiyonları genel gösterimi ... 80
ġekil 4.8 Bromlama reaksiyonları genel gösterimi ... 83
ġekil 5.1 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin genel sentez Ģeması ... 87
ġekil 5.2 2-Aminopirimidin halkasının aktif bölgeleri ... 89
ġekil 5.3 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin sentez reaksiyonu ... 90
ġekil 5.4 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin sentez reaksiyonu ... 90
ġekil 5.5 2-Amino-4-metil-6-alkilaminopirimidin sentez reaksiyonu ... 91
ġekil 5.6 2-Amino-4-metil-6-sübstitüepirimidin sentez reaksiyonu ... 93
ġekil 5.7 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin sentez reaksiyonu ... 93
ġekil 5.8 2-Amino-5-brompirimidin sentez reaksiyonu ... 94
ġekil 5.9 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidin sentez reaksiyonu ... 94
ġekil 5.10 2-Amino-4,6-diklorpirimidin sentez reaksiyonu ... 95
ġekil 5.11 2-Amino-4-klor-6-alkilaminopirimidin sentez reaksiyonu ... 96
ġekil 5.12 2-Amino-4-alkilaminopirimidin sentez reaksiyonu ... 97
ġekil 5.13 Etil 8-metil-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat’ın 1HNMR Spektrumu ... 106
ġekil 5.14 Enamin türevlerinin genel sentez reaksiyonu ... 109
ġekil 5.15 Dietil [4-metil-2-aminopirimidin-1-ilmetilen]malonat’ın 1HNMR spektrumu ... 114
ġekil 5.16 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3- karboksilik asit 1HNMR spektrumu ... 123
ġekil 5.17 Bromlama reaksiyonları genel gösterimi ... 125
xvii
ÇĠZELGELER DĠZĠNĠ
Çizelge 5.1 Ultrases destekli 2-aminopirimidin sentez reaksiyonu ... 99 Çizelge 5.2 4,6-Disübstitüe-2-aminopirimidinlerin halkalaĢma reaksiyonları ... 102 Çizelge 5.3 4-Sübstitüe-2-aminopirimidinlerden pirimido[1,2-a]pirimidinlerin
klasik ısıtma ile sentezleri ... 104 Çizelge 5.4 Mikrodalga enerjisi ile ısıtmayla tek basamakta pirimido[1,2-
a]pirimidinlerin sentezi ... 107 Çizelge 5.5 Enamin türevlerinin kasik ısıtma ve mikrodalga Ģartlarında sentez
reaksiyonları ... 112 Çizelge 5.6 Disübstitüe enamin türevlerinin klasik yöntemle halkalaĢma
reaksiyonları ... 116 Çizelge 5.7 4-Sübstitüe enamin türevlerinin halkalaĢma reaksiyonları ... 117 Çizelge 5.8 Disübstitüe enaminlerin mikrodalga enerjisi ile halkalaĢma
reaksiyonları ... 118 Çizelge 5.9 4-Sübstitüe enamin türevlerinin mikrodalga enerjisi ile halkalaĢma
reaksiyonları ... 119 Çizelge 5.10 Etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-3-karboksilat’in farklı Ģartlarda hidroliz reaksiyonu sonuçları .. 121 Çizelge 5.11 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat esterlerinin
hidroliz sonuçları ... 122
1 1. GĠRĠġ
Bu tez çalıĢmasının temel amacı; antibiyotik olarak kullanılan kinolon bileĢiklerinin analoğu olan yeni pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi ve reaksiyonlarının incelenmesidir.
Kinolon antibiyotikleri, tamamen sentetik antibakteriyel özellikte bileĢiklerdir. Klinik uygulamadaki kullanımları 1962 yılında, ilk üyesi olan nalidiksik asit sentezi ile baĢlamıĢtır. 1,8-Naftiridin yapısında olan ve etki mekanizması sınırlı olan bu ve benzeri bileĢikler birinci kuĢak kinolon antibiyotikleri olarak bilinmektedir (Lesher 1962).
Norfloksazin bileĢiğinin 1982 yılında sentezi ile 7-konumunda flor atomu bulunduran kinolon ve naftiridin halka sistemine sahip türevleri sentezlenmiĢtir. Florokinolon antibiyotikleri adıyla sınıflandırılan ve literatüre kazandırılan bu bileĢikler, ikinci kuĢak kinolonlar olarak bilinmektedir. Üzerinde; özellikle 8-konumunda, en az bir tane heteroatom içeren halkalı yapıdaki fonksiyonlu grubun bulunması molekülün çift yönlü iyon (zwitter iyon) özelliği kazanarak farklı pKa değerlerine sahip olmasını sağlamaktadır. Bu Ģekilde ilacın enfeksiyon bölgesine seçimli dağılması sağlanmaktadır. Farmakokinetik özellikleri çok daha geliĢmiĢ, etkin biyoyararlanımı olan bu yeni kuĢak kinolonlar ile geniĢ spektrumlu, bakterilerin zor direnç geliĢtirdikleri etkin bir antibiyotik sınıfı ortaya çıkarılmıĢtır.
Günümüzde bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde etkin Ģekilde kullanılan kinolon antibiyotiklerinin, yeni türevlerinin sentezi veya sentez tekniklerinin geliĢtirilmesi farmasötik kimya için güncelliğini koruyan bir konudur.
Kinolon bileĢiklerinin tarihsel geliĢimine bakıldığında; naftalin, kinolin, naftiridin, sinnolin gibi halkadaki azot sayısının arttığı ve atomların birbirlerine göre konumlarının değiĢiklik gösterdiği moleküller sentezlenerek yeni kuĢaklar ortaya çıkarılmıĢ ve ilaç piyasasına kazandırılmıĢtır. Benzer Ģekilde pirimidin halkalarının kaynaĢması ile meydana gelen pirimidopirimidin türevlerinin de biyolojik olarak etkin oldukları ve farklı enfeksiyonların tedavisinde etkin Ģekilde kullanıldıkları bilinmektedir (Zhanel 2002) .
2
Bu tez kapsamında; ikili pirimidin halka sisteminde yer alan üç azot atomu ve bu atomların birbirlerine göre konumları diğer pirimidopirimidin türevlerinden farklılık gösteren, pirimidopirimidin sınıfının bir alt üyesi olan pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi amaçlanmıĢtır. Bu pirimido[1,2-a]pirimidinler, kinolon antibiyotiklerinin içerdiğine benzer fonksiyonlu gruplarla türevlendirilerek, antibakteriyel etki gösterebilecek ve aynı zamanda alternatif olabilecek potansiyel antibakteriyel bileĢiklerin araĢtırılması hedeflenmiĢtir.
ÇalıĢmanın ilk aĢamasında, farklı sübstitüentler içeren 2-aminopirimidin türevleri sentezlenmiĢtir. Ġkinci aĢamada ise elde edilen bileĢiklerin dietil etoksimetilenmalonat (EMME) ile tek basamakta ve yüksek sıcaklıkta termal halkalaĢma reaksiyonları hem klasik ısıtma teknikleri ile hem de mikrodalga enerjisi kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir.
Hedeflenen pirimido[1,2-a]pirimidin sentezi için önerilen alternatif yol ise; 2- aminopirimidin türevlerinin EMME ile ilk basamakta mono-katılma ürünü olan dietil [(2-aminopirimidinil)metilen]malonat (enamin) ara ürününün oluĢturulması ve ardından halkalaĢma basamağı ile hedeflenen pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezlenmesidir. HalkalaĢma için önerilen bu alternatif sentez çalıĢmasında da reaksiyonlar hem klasik ısıtma hem de mikrodalga ısıtmasından yararlanarak gerçekleĢtirilmiĢtir.
Tez çalıĢmasının son aĢamasında ise sentezlenen pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Bu kapsamda; ilk olarak pirimido[1,2-a]pirimidin-3- karboksilat türevlerinin asidik ve bazik ortamdaki halka kararlılığı, 3-konumunda yer alan karboetoksi (-CO2Et) grubunun hidroliz reaksiyonları ile karboksilik asit yapısına dönüĢtürülmesi (-CO2H) incelenmiĢir. Ardından pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin halka üzerinde halojenleme reaksiyonlarından bromlama reaksiyonu tez kapsamında araĢtırılmıĢtır. Sentezlenen 2-aminopirimidin ve pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin yapı analizleri çeĢitli spektral yöntemler (FT-IR, NMR, GC-MS) kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir.
3 2. KURAMSAL TEMELLER
2.1 Genel Bilgiler
2.1.1 Kinolon antibiyotikleri
Kinolon antibiyotiklerinin kökeni, sübstitüe klorkinolin yapısına sahip sıtma tedavisinde kullanılan klorokin bileĢiğinin (ġekil 2.1) keĢfine dayanmaktadır. Gram negatif bakteriler üzerindeki etkilerinin belirlenmesi ile antibakteriyel özellikleri ortaya konan bu bileĢikler, ilk keĢfedildikleri 1945’li yıllardan bu yana hep ilgi odağı olmuĢlardır (Oliphant ve Green 2002). Gerek sentezleri gerekse halka sistemi üzerindeki modifikasyonlarla hem yeni türlerin sentezi hem de etki mekanizmalarının geniĢletilmesi amaçlanmıĢ ve bu Ģekilde kinolon antibiyotikleri sınıfı ve yeni nesil türleri ortaya çıkarılarak bilim dünyasına kazandırılmıĢtır.
ġekil 2.1 Klorokin yapısı
Bu gruba ait, tamamıyla sentetik olan antibakteriyel bileĢiklerin ilk üyesi; 1962 yılında klinik uygulamaya sunulan 1,8-naftiridin türevi olan nalidiksik asittir (ġekil 2.2).
Nalidiksik asit, etki spektrumunun dar olması ve yan etkisinin fazla olması nedeniyle kullanım alanı gram negatif bakterilerin neden olduğu üriner sistem enfeksiyonları (ÜSE) ile sınırlı kalmıĢtır (Blondeau 1999).
4
ġekil 2.2 Nalidiksik Asit
Biyolojik etkinliği kanıtlanmıĢ, tedavi amaçlı olarak kullanıma geçilmiĢ olan bu bileĢiklerin etki mekanizmalarının geliĢtirilmesine yönelik yürütülen araĢtırmaların sonucunda 1980’li yıllara gelindiğinde, halka üzerinde 6-konumunda flor atomu bulunduran ve etki mekanizmaları oldukça geniĢ olan yeni türevleri sentezlenmiĢtir ve Florokinolon antibiyotikleri olarak isimlendirilmiĢlerdir. Florokinolonların, kinolon antibiyotiklerine göre en önemli üstünlüğü memelilerdeki doku ve hücrelere kolaylıkla nüfuz edebilmeleri ve kısa sürede dokularda yüksek deriĢime ulaĢabilmeleridir. Gram negatif bakterilerinin yanı sıra gram pozitif bakterilerinin de sebep olduğu hastalıkların tedavisinde kullanılıyor olmaları etki spektrumunun kinolonlara göre önemli derecede artmasına neden olmuĢtur. Bilindiği gibi bir antibiyotiğin kullanılabilirliği, etki ettiği bakterinin direnç geliĢtirdiği noktaya kadar sürmektedir. Bu açıdan değerlendirildiğinde florokinolonlar, literatürde bakterilerin zor direnç kazandığı geniĢ spektrumlu antibiyotikler olarak bilinmektedirler (Appelbaum 2000).
Kinolon antibiyotikleri bakterisit etkilerini DNA-giraz enzimini inhibe ederek göstermektedirler. DNA replikasyonunun baĢlatılması ve genlerin transkripsiyonu gibi önemli safhalarda rol oynadığı bilinen DNA-giraz enzimi, bakteri açısından hayati bir öneme sahiptir. ĠĢte bu noktada florokinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterinin çoğalmasını önlemektedir. Kinolonların etkisine maruz kalan bakteriler bölünemezler, anormal Ģekilde uzayıp ölürler. Bu önemli ve güçlü bakterisit özelliklerinden dolayı kinolon antibiyotikleri klinik kullanıma sokuldukları ilk tarihten bu zamana kadar oldukça fazla ilgi görmüĢlerdir (Drlica ve Zhao 1997).
Kinolon antibiyotiklerinin günümüzde geniĢ spektrumlu olarak kullanılabilmeleri, bakterilerin daha zor direnç kazanmaları ve özellikle belirli enfeksiyonlarda (üriner,
5
solunum yolu, genital vb.) çok etkin olmaları nedeniyle bu bileĢiklerin yeni homolog ve analoglarının sentezi günümüzde hala büyük ilgi görmektedir. Özellikle iki veya üç halkalı pirimidin türevleri, farmasötik bileĢiklerin geliĢtirilmesinde her zaman ilgi odağı olmuĢ önemli bileĢiklerdir. Çok sayıda pirimidin ve pirimidopirimidin türevinin;
antiviral, antibakteriyel, anti-HIV, anti alerjik ve antitümöral aktivite gibi, önemli kemoterapötik özellikler gösterdiği bilinmektedir (Kitamura ve Ohnishi 1989, Jalandar ve Lönnqvist 1998).
Literatüre kazandırıldıkları ilk yıllardan bu yana sürekli geliĢtirilerek yeni kuĢaklar Ģeklinde karĢımıza çıkan kinolon antibiyotikleri günümüzde farklı ticari isimlerle ve farklı antibakteriyel etkilerle hali hazırda ilaç olarak kullanılmaktadır. Bunlardan bazıları aĢağıda belirtilmiĢtir (Scoper 2008).
Ġdrar yolu enfeksiyonlarında, göz iltihaplarında, prostat ve cinsel yolla bulaĢan hastalıkların tedavisinde etkin bir biçimde kullanılan, Noroxin® (ġekil 2.3) ticari adıyla satıĢa sunulan 1-etil-6-flor-1,4-dihidro-4-okso-7-piperazin-1-il-1H-kinolin-3-karboksilik asit (Norfloksasin) ikinci kuĢak florokinolon antibiyotiğidir (Davis 1996).
ġekil 2.3 Norfloksasin molekül yapısı
Hücre dokuları arası geçiĢleri ile dokularda yüksek konsantrasyonlara ulaĢabilen, yarılanma ömrü uzun ve yan etkileri düĢük bir kinolon türevi olan 1-siklopropil-6-flor- 1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metilpiperazin-1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asit (Siprofloksasin, Cipro®) ikinci kuĢak bir kinolon antibiyotiği olmasına rağmen solunum
6
sistemi rahatsızlıklarında ve üriner sistem enfeksiyonlarında etkin Ģekilde kullanılmaktadır (Davis 1996), (ġeki 2.4).
ġekil 2.4 Siprofloksasin molekül yapısı
Akut bakteriyel bronĢit tedavisinde, göz rahatsızlıklarında, cinsel yolla bulaĢan hastalıkların tedavisinde, yumuĢak doku ve deri hastalıklarının tedavisinde etkin bir biçimde kullanılan Gatiflo® (ġekil 2.5) ticari adıyla satılan 1-siklopropil-6-flor-1,4- dihidro-8-metoksi-7-(3-metilpiperazin-1-il)-4-okso-kinolin-3-karboksilik asit (Gatifloksasin) dördüncü kuĢak kinolonlara örnek olarak verilebilir (Goldstein 1996).
ġekil 2.5 Gatifloksasin molekül yapısı
Bir diğer önemli sınıf dördüncü kuĢak kinolon antibiyotiği ise Trovan® ticari adıyla satılan 1-(2,4-diflorfenil)-6-flor-1,4-dihidro-4-okso-7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz- 3-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asit (Trovafloksasin)'dir (ġekil 2.6). Solunum yolu rahatsızlıklarında, beyin zarına nüfuz ederek etki gösteren bakteriyel menenjit tedavisinde ve üriner sistem enfeksiyonlarına kadar birçok enfeksiyonun tedavisinde günümüzde hala etkin Ģekilde kullanılmaktadır (Haria ve Lamb 1997).
7
ġekil 2.6 Trovafloksasin molekül yapısı
Kinolon Antibiyotiklerinin Yapı-Etkinlik ĠliĢkisi
Sentezlendikleri yıllardan günümüze kadar klinik uygulamaya sunulan kinolonlarda ortak yapı; 1-alkil-1,4-dihidro-4-piridon-3-karboksilik asit yapısıdır (ġekil 2.7). Bu temel yapı, giraz inhibitörlerinin farmakofor temel fonksiyonu; yani hedef bölge ile en iyi Ģekilde etkileĢerek biyolojik cevabı baĢlatmak için gerekli özelliklere sahip grup olarak tanımlanmaktadır. Bütün kinolon türevi antibakteriyel bileĢikler, bu farmakofor yapıya beĢinci veya altıncı konumlardan kondanse olmuĢ aromatik ve heteroaromatik yapılar taĢırlar (Akgün vd. 2013).
ġekil 2.7 1-Alkil-1,4-dihidro-4-piridon-3-karboksilik asit yapısı
Kinolon sınıfı antibiyotikler yukarıda da bahsedildiği üzere, temelde kinolon veya naftiridin halka sistemine sahiptir. Halka sistemleri üzerinde yapılan birtakım modifikasyonlarla yeni türevleri sentezlenmiĢ ve bu Ģekilde etki mekanizmalarının farklandırılması ve çeĢitlendirilmesi sağlanmıĢtır. Uzun zamandır, bu temel düĢünce esas alınarak kinolonların çok sayıda analog ve homolog türevi olan bileĢikler sentezlenmiĢ ve yeni nesil farmasötik ürünleri piyasaya sunulmuĢtur. Türevlendirme
8
reaksiyonlarında halkaya dahil edilen her sübstitüentin veya halkada yer alan her grubun biyolojik süreçte farklı etki mekanizmalarının olduğunun belirlenmesi ile yapı-etkinlik konusu daha anlaĢılır olmuĢtur. AĢağıda Ģekil 2.8’de görülen molekül, kinolon antibiyotiklerinin genel halka sistemini göstermektedir. Bu yapı dikkatle incelendiğinde halka üzerindeki grupların etkileri daha net görülebilmektedir ve bu bileĢiklerin yeni türevlerinin sentezlenmesinde yeni bakıĢ açısı geliĢtirilmesine imkan sağlamaktadır (MacGowan 2003, Roy 2009).
ġekil 2.8 Kinolon halkasında yer alan gruplar ve etkinlikleri
Molekülün 1- Konumu (Azot atomu); Florokinolonların ilk üyeleri incelendiğinde azot atomu üzerinde etil gruplarının bulunduğu gözlenmektedir. Bu moleküllerin gram (-) ve gram (+) bakteri enfeksiyonlarında etkin olduğu yapılan araĢtırmalar sonucunda ortaya konmuĢtur. Sonraki dönemlerde azot atomu üzerinde 2,4-diflorfenil ve siklopropil grupları ihtiva eden türevleri sentezlenmiĢtir. Yapılan in vitro ve in vivo klinik çalıĢmalar sonucu, özellikle bu iki halka sistemine sahip florokinolon türevlerinin beyindeki dokularda yüksek konsantrasyonlara ulaĢabildiğini ve tümör, bakteriyel menenjit gibi hastalıkların tedavisinde etkin Ģekilde kullanılabildiklerini ortaya koymuĢtur.
9
Molekülün 3 ve 4- Konumu; Kinolonlar bakterisit etkilerini, DNA-giraz enzimini inhibe ederek göstermektedirler. Molekülün 3- konumunda bulunan karboksilik asit (-COOH) ve 4- konumundaki karbonil grubu; DNA-giraz enzimine bağlanarak bakteri hücresinin içine taĢınmayı kolaylaĢtırır. Bu Ģekilde bakteri DNA’sının çift sarmallı yapısının inhibe edilmesi sağlanmaktadır.
Molekülün 5- Konumu; Bu konumda yer alan amino, hidroksil ve metil gibi fonksiyonlu grupların florokinolonların gram (+) bakterilere olan etkinliklerini arttırdığını göstermektedir.
Molekülün 6- Konumu; Bu konumda flor sübstitüenti bulunması ile çift yönlü iyon özelliği gösteren moleküllerin lipofilik karakterinin artması sağlanır. Bu da ilacın, lipit bariyerini aĢarak bakteri stoplazmasına ulaĢmasını sağlamaktadır. Bunun yanı sıra insan organizmasında enfeksiyon bölgesinde, ilacın en uygun konsantrasyonda bulunmasına da katkı sağladığı düĢünülmektedir.
Molekülün 7- Konumu; Bu konumda yan zincirde azot içeren heterohalkalı yapıların bulunması (piperazin, N-metilpiperazin, morfolin vb.) bakteri hücre duvarına kolaylıkla nüfuz ederek ilacın farmakokinetik etkinliğinin önemli derecede artmasına yol açmaktadır.
Molekülün 8- Konumu; Florokinolonların canlı dokulardaki in vivo özelliklerini ve antibakteriyel etkilerini düzenlemektedir. Ġlk sentezlenen kinolon halkasına sahip yapılarda C8 konumunda halojen bulunduran türevlerinin yüksek antibakteriyel etki gösterdiği bulunmuĢtur. Devamında yürütülen çalıĢmalarda flor ve metoksit grupları bulunduran türevleri sentezlenmiĢtir. Özellikle halka kararlılığının ve anaerob bakteri etkinliğinin arttığı gözlenmiĢtir.
2.1.2 Pirimidin halkasının özellikleri
Pirimidopirimidin halka sisteminin yapısal ve kimyasal olarak incelenmesinden önce bu halka sistemini oluĢturan pirimidin moleküllerinin bazı özellikleri araĢtırılmıĢtır. Farklı
10
fonksiyonlu gruplar ile türevlendirilmiĢ pirimidinlerin eldesi, tez çalıĢmasının temelini oluĢturan pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezinde ilk basamağı oluĢturmaktadır.
Özellikle hedef molekülümüz üzerinde türevlendirme yapmamıza imkan sağlamasından dolayı pirimidinlerin sentez yöntemlerinin araĢtırılması oldukça önemlidir. Bu doğrultuda yürütülen literatür çalıĢmaları sonucunda elde edilen bilgiler aĢağıda özetlenmiĢtir.
Yapılarının doğal pirimidin bazlarına (urasil, timin, adenin, guanin) olan benzerlikleri ile diazin sınıfına dahil olan pirimidinler, önemli biyolojik etkinliğe sahip heterohalkalı bileĢiklerdir. Yapısında pirimidin içeren tekli, ikili ve üçlü halkalı çok sayıda heterohalkalı bileĢiğin, baĢta kanser ilaçları (5-florurasil, metotreksat gibi) olmak üzere sedatif-hipnotikler (barbitüratlar gibi), antibakteriyel ve antiviral ilaçlar (asiklovir gibi) gibi çok sayıda farmakolojik özelliklerinin olduğu bilinmektedir (ġekil 2.9).
ġekil 2.9 Biyoaktif pirimidin türevleri
Pirimidinler, sahip oldukları farmasötik özellikleri ile diğer aza-heterohalkalı bileĢikler arasından sıyrılmayı baĢaran önemli bileĢenlerdir. Diazinler sınıfı üyesi olan bu bileĢikler pek çok biyoaktif bileĢiğin yapısında bulunmaktadır. Kronik miyelojen lösemi tedavisinde (KML) çok etkin Ģekilde kullanılan ve tıpta adeta devrim yaptığı düĢünülen
11
imatinib mesilat (Gleevec®) pirimidin yapısındadır. Antibakteriyel etkiye sahip olan ve farklı ticari isimlerle piyasada ilaç olarak kullanılan trimetoprim (Trimoks®, Bactrim®) de yine pirimidin halkası içeren önemli biyoaktif bir bileĢiktir (ġekil 2.10). Bunun yanı sıra sulfadiazin, kapesitabin (Xeloda®), bazı doğal ve sentetik polimerler de yine pirimidin halkasının farklı reaksiyonları ile sentezlenmekte ve farklı uygulama alanlarında baĢarılı Ģekilde kullanılmaktadırlar (Lagoja 2005).
ġekil 2.10 Bazı biyoaktif pirimidin yapıları
Pirimidin halkası; yapısında 4 karbon atomu ve 2 azot atomu bulunduran altılı halka yapısına sahip diazinler sınıfına dahil bir bileĢiktir. Azot atomlarının birbirlerine göre konumları değiĢtikçe 3 farklı yapı izomeri ortaya çıkmaktadır (ġekil 2.11). Bunlar, piridazin (1,2-diazin), pirimidin (1,3-diazin) ve pirazin (1,4-diazin)’ dir.
12
ġekil 2.11 Pirimidin halkası ve yapısal izomerleri
Pirimidin halkasında yer alan azot atomları ve sahip oldukları elektron çiftleri halkaya bazik bir karakter kazandırmaktadır. Halka, yükseltgen ve indirgenlere karĢı oldukça dirençlidir. Özellikle hidroksil ve amino grubu taĢıyan türevlerinin yüksek kararlılığa sahip olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonlarına karĢı etkinliği düĢüktür. Nitrolama ve sülfolama reaksiyonlarının kolay gerçekleĢmediği bilinmektedir. Pirimidin halkasının rezonans sınır formülleri incelendiğinde elektrofilik ve nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonlarına karĢı etkin olan konumlar Ģekil 2.12’de görülmektedir, bu konumlar üzerinden uygun koĢullarda türevlendirme yapılabilmektedir. Pirimidin halkasının 2-, 4- ve 6- numaralı karbon atomları elektron yoğunluğunun az olduğu atomlardır ve nükleofilik reaksiyonlara açıktır. Elektron yoğunluğunun fazla olduğu 5- konumu ise daha çok elektrofilik reaksiyonları vermektedir.
ġekil 2.12 Pirimidin halkasının rezonans formülleri
13 2.1.3 Pirimidopirimidin türevleri
Ġki halkalı bir yapıya sahip olan pirimidopirimidinler, iki pirimidin halkasının farklı Ģekillerde bir araya gelerek kaynaĢmasıyla oluĢmaktadır. Bu kombinasyonlar sonucunda dört farklı pirimidopirimidin yapı izomeri oluĢmaktadır (ġekil 2.13).
ġekil 2.13 Pirimidopirimidinlerin yapısal izomerleri
Pirimidopirimidin halkasının adlandırılması aĢağıdaki kurallara göre yapılır.
i. Yapısında en çok heteroatomu bulunduran halka, temel halka olarak alınır.
Heteroatom sayılarının eĢit sayıda olması durumunda ise daha büyük halka temel halka olarak seçilir.
ii. Halkaların kaynaĢma yerlerinin belirlenmesi için her bir halka kendi içinde ayrı ayrı değerlendirilir. Temel halkanın kaynaĢma bağı harf ile diğer halkanın ise kaynaĢma atomları rakamlarla numaralandırılır. KaynaĢma yerlerinin en küçük numara ve harf değeri almasına dikkat edilir.
iii. KaynaĢma yerlerinin belirlenmesinde temel halka esas alınır ve kaynaĢma yerleri temel halkanın küçük harf yönünden büyük harf yönüne doğru takip edilen sıralamaya göre belirlenir.
iv. Pirimidopirimidin halkası üzerindeki sübstitüentlerin belirlenmesi için halkalar ortak düĢünülür, temel halkada en uygun heteroatom üzerinden baĢlanılarak numaralandırma yapılır.
14
Yukarıda belirtilen kurallarla iliĢkili olarak halkaların kaynaĢma yerlerinin belirlenmesi ve halka üzerinde yer alan sübstitüentlerin numaralandırılmasına ait örneklere aĢağıda yer verilmiĢtir.
Örnek 1. KaynaĢma yerlerinin belirlenmesi
Örnek 2. Halka üzerindeki grupların yerlerinin belirlenmesi
2.2 Pirimidinlerin Sentezi
Pirimidinlerin doğal pürin bazlarının yapısında bulunduğu bilinmektedir. Doğada pirimidin sentezinin enzimatik birtakım reaksiyonlarla gerçekleĢtiği ve bu Ģekilde bazı biyoaktif öncü bileĢenlerin elde edildiği yine literatürde yer almaktadır. Örneğin ribonükleotit öncü bileĢeni olan orotat molekülü (ġekil 2.14) pirimidin yapısına sahiptir ve sentezi doğada glutamin, bikarbonat ve aspartat ile dört basamaklı enzimatik reaksiyonlar sonucunda gerçekleĢmektedir (Adair ve Jones 1972).
15
ġekil 2.14 Orotat molekülü
Yukarıda bahsedildiği gibi sentezleri gerek doğal yollarla gerekse kompleks birtakım reaksiyonlarla gerçekleĢtirilebilen bu önemli moleküllerin sentezleri ve halka üzerinde türevlendirme reaksiyonları ile ilgili yapılan literatür çalıĢmalarının sonuçları bu bölümde incelenecektir (Movassaghi ve Hill 2008).
Pirimidin sentezini 1818 yılında ilk kez literatüre kazandıran kiĢi olan Brugnatelli, ürik asitin 1 nitrik asit varlığında oksidatif bozunma reaksiyonu ile alloksan 2 adı verilen pirimidin türevini sentezlemiĢtir (Brugnatelli 1818).
ġekil 2.15 Alloksan sentez reaksiyonu
Bir diğer öncü çalıĢma ise 1848 yılında Frankland ve Kolbe tarafından yayınlanmıĢtır.
Üç eĢdeğer propiyonitril’in 3 potasyum metali ile ısıtılması sonucu siyanalkin 4 olarak bilinen aminopirimidin türevi sentezlenmiĢtir (Frankland ve Kolbe 1848).
16
ġekil 2.16 Siyanalkin sentez reaksiyonu
Pirimidin sentezine ıĢık tutan önemli bir çalıĢma örneği 1863 yılında Baeyer tarafından yayınlanmıĢtır. Alkil sübstitüe dietil malonat türevleri 5 ile ürenin 6 bazik ortamda gerçekleĢtirilen kondenzasyon reaksiyonu sonucunda barbitürik asit türevlerinin 7 eldesi gerçekleĢtirilmiĢtir.
ġekil 2.17 Barbitürik asit türevlerinin sentez reaksiyonu
Daha sonraki yıllarda pirimidin sentezi ile ilgili geliĢtirilen yöntemler, barbitürik asit sentezinde olduğu gibi çoğunlukla amidin veya guanidin gibi N-C-N kısımlarını içeren bileĢiklerin 1,3-dikarbonil türevleri ile kondenzasyon reaksiyonlarından oluĢmaktadır.
Bu düĢünceyi doğrular nitelikteki çalıĢma, 1983 yılında Wendelin tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir. Metil, benzil ve fenilguanidin türevleri 8 1-fenil-1,3-bütandion (9) ile butanol varlığında ısıtılarak N-sübstitüe 4-fenil-6-metil-2-pirimidinamin 10 türevleri oldukça iyi verimlerle sentezlenmiĢtir (Wendelin 1983).
ġekil 2.18 N-sübstitüe 2-pirimidinamin türevlerinin sentez reaksiyonu
17
Pirimidin halkasının sentezinin yanı sıra halka üzerine farklı grupların yerleĢtirilerek türevlendirilmesi de önemli çalıĢma konularından olmuĢtur. Bu konuyla ilgili önemli çalıĢmalardan bir tanesi Davidson ve Baudisch tarafından yapılmıĢtır. Guanidin sülfat (11) ile formilasetik asitin 12 kondenzasyon reaksiyonu sonucunda 2-amino-4- hidroksipirimidin (13) elde edilmiĢtir. Bu bileĢik daha sonra POCl3 ile klorlanarak 2- amino-4-klorpirimidin (14) türevlerine dönüĢtürülmüĢtür (Davidson ve Baudisch 1926).
ġekil 2.19 2-Amino-4-klorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
Benzer Ģekilde, pek çok 1,3-dikarbonil bileĢiğinin (15 ve 16) guanidin 11 ile kondenzasyon reaksiyonu incelenmiĢ ve pirimidin halkasında iki hidroksil grubu bulunduran 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) türevlerinin sentezi baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir. Devamında POCl3 ile klorlama reaksiyonunun ardından 2-amino- 4,6-diklorpirimidinler (20) sentezlenmiĢtir. Bu bileĢikler çeĢitli nükleofillerin halka üzerine yerleĢtirilmesine imkan sağlayan öncü bileĢiklerdir.
ġekil 2.20 2-Amino-4,6-diklorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
Pirimidin halkası üzerinde heteroatom içeren grupların bulunması molekülün biyolojik etkinliği üzerinde olumlu etki yaratmaktadır. Özellikle halkalı amin türevleri içeren
18
pirimidin türevleri antienflamatuar, romatoid artirit tedavisinde etkin Ģekilde kullanılmaktadır. Bu nedenle bu bileĢiklerin sentezlenmesi ve sentez yöntemlerinin geliĢtirilmesine yönelik çok sayıda çalıĢma literatürde yer almaktadır. Bu alanda yapılmıĢ bir çalıĢmada 2-amino-4-klor-6-ter-butilpirimidin (21) ile N-alkilpiperazinin 22 Et3N/EtOH ortamında nükleofilik yer değiĢtirme reaksiyonu gerçekleĢtirilmiĢtir.
Nükleofilik özellikteki piperazin türevinin klorla yer değiĢtirmesi sonucu 2-amino-4-(N- alkilpiperazin-1-il)-6-ter-butilpirimidin (23) baĢarılı Ģekilde sentezlenmiĢtir (Altenbah 2008).
ġekil 2.21 2-Amino-4,6-disübstitüepirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
2.3 Pirimidopirimidinlerin Sentezi
Tez çalıĢmasının odak noktası olan pirimido[1,2-a]pirimidinler, pirimidopirimidin sınıfının bir üyesidir. Bu nedenle hem hedef bileĢiğimizin hem de bu sınıfa üye diğer pirimidopirimidinlerin sentezi ile ilgili yapılan literatür çalıĢmalarına bu bölümde yer verilmiĢtir. Pirimido[1,2-a]pirmidinlerin sentez reaksiyonları ise daha detaylı incelenmiĢtir.
2.3.1 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin sentezi
Pirimidopirimidin sınıfının ilk üyesi olan pirimido[1,6-a]pirimidinler, farklı bir halka sistemi olan pirido[2,3-d]pirimidin antibakteriyellerinin sentezi ile ilgili yürütülen çalıĢmalar sırasında bu halka sisteminin tesadüfen oluĢması ile literatürde yer almıĢtır.
Pirido[2,3-d]pirimidinler 27, piromidik asit ve pipemidik asit gibi önemli
19
antibakteriyellerin temel halka sistemini oluĢturmaktadırlar. Bu bileĢiklerin sentezi için bilinen en uygun sentez yöntemi dietil N-[2-sübstitüe-4- pirimidinil]aminometilenmalonatların (26) termal halkalaĢma reaksiyonlarıdır (Rizkalla ve Broom 1972).
ġekil 2.22 Dietil N-[2-sübstitüe-4-pirimidinil]aminometilenmalonatların sentez reaksiyonu
Ancak sentez çalıĢmaları sırasında bahsi geçen aktif malonat bileĢiğinin 2-konumunda hidrojen atomu bulunduran N-[4-asetamido-6-pirimidinil]aminometilenmalonat (R1=H) (26b) türevinin halkalaĢması sonucunda beklenenden farklı bir ürün olan 8-asetamido- 4-okso-pirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilatın (27b) oluĢtuğu gözlenmiĢtir. Bu bileĢik pirimido[1,6-a]pirimidin halkasının sentezine yönelik çalıĢmaların baĢlamasına önayak olmuĢtur.
ġekil 2.23 Pirimido[1,6-a]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
Bu doğrultuda, sübstitüe 4-aminopirimidinin 28a-d dietil etoksimetilenmalonat (EMME) (25) ile kondenzasyon reaksiyonu sonucunda enamin ara ürünü 29a-d elde
20
edilmiĢ ve devamında 253°-255 °C sıcaklık aralığında halkalaĢtırma reaksiyonları yapılarak 4-oksopirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilat 30a-d ve 31a-d türevlerinin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir (Minami 1980).
ġekil 2.24 4-Oksopirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentez reaksiyonu
Pirimido[1,6-a]primidin sentezi ve reaksiyonları hakkında detaylı bir çalıĢma Dennin ve Blondeau tarafından 1989 yılında gerçekleĢtirilmiĢtir. 5-Benziloksi-4-amino-pirimidin (32) ile 5-(metoksimetilen)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (33) ile termal kondenzasyonu sonucu 9-hidroksipirimido[1,6-a]pirimidin-4-on (36) % 67 verimle elde edilmiĢtir (Dennin ve Blondeau 1989).
21
ġekil 2.25 9-Hidroksipirimido[1,6-a]pirimidin-4-on sentez reaksiyonu
Tek kapta çok bileĢenli sentez reaksiyonları alt baĢlığında değerlendirilebilecek bir çalıĢma pirimido[1,6-a]pirimidin sentezine uyarlanmıĢtır. Farklı aldehit 37 ve ß- ketoesterlerin 15 kondenzasyon reaksiyonu sonucunda sübstitüe 4-aminopirimidinler 38 ilk olarak sentezlenmiĢtir. Devamında, triflormetansülfonik asit katalizli bir reaksiyon ile 4-aminopirimidinler 38, çözücüsüz ortamda üç gün süreyle 80 °C sıcaklıkta devam ettirilen deneysel çalıĢmalar sonucunda hedeflenen pirimido[1,6-a]pirimidin türevleri 40 % 61 verimle elde edilmiĢtir ( Li ve Xu 2012).
22
ġekil 2.26 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin tek kapta çok bileĢenli sentez reaksiyonu
2.3.2 Pirimido[4,5-d]pirimidinleri sentezi
Pirimidopirimidin sınıfının bir diğer üyesi olan pirimido[4,5-d]pirimidinlerin sentezine yönelik yürütülen örnek bir çalıĢmanın detaylarına burada yer verilmiĢtir. Mikrodalga ile sentez reaksiyonları bunlardan bir tanesidir. Reaksiyon sürelerinin kısalmasından, ürün veriminin artması gibi pek çok avantajı ile hemen her türlü organik bileĢiğin sentezine uygulanabilirliğinden dolayı sıklıkla tercih edilmektedir. Pirimido[4,5- d]pirimidinlerin sentezinde 560 W gücünde mikrodalga ıĢıması kullanılarak 70-130 °C sıcaklık aralığında barbitürik asit 41, üre 6 ve aromatik aldehitlerle 42 a-g gerçekleĢtirilen reaksiyonlar sonucunda, 2-3 dk gibi oldukça düĢük reaksiyon sürelerinde, pirimido[4,5-d]pirimidin türevleri 43a-g yüksek verimlerle sentezlenmiĢtir (Kidwai 2007).
23
ġekil 2.27 Pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
Literatürde, tek kapta çok bileĢenli reaksiyon örnekleri ile sıklıkla karĢılaĢılmaktadır.
Bu tarz reaksiyonların özellikle ekonomik ve çevreci bir uygulama olması en önemli avantajları arasındadır. Uzun reaksiyon basamaklarının ortadan kalkması ile toksik çözücülerin kullanımının azalması, reaksiyon sürelerinin kısa olması, basit ve kolay temin edilebilen çıkıĢ maddeleri ile iyi verimlerle hedef moleküllerin sentezlenebilmesi bu uygulamayı her zaman ilgi odağı haline getirmiĢtir. AĢağıdaki örnekte, sülfat grubu bağlı kalay oksit katalizörü varlığında 60 °C sıcaklıkta ılıman koĢullarda üre ile aromatik aldehit 44 ve keton 45 türevlerinin reaksiyonları sonucunda 60 dk gibi bir sürede % 85 üzeri verimlerle hedeflenen pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin 46 sentezlendiği görülmektedir. Bu çalıĢmanın, pirimidopirimidin sentezine getirdiği en önemli yenilik; sentez aĢamasında bir metal oksit katalizörünün kullanılmasıdır. Tercih edilen kalay oksit katalizörü; sülfat grubu ile fonksiyonlaĢtırılmıĢtır ve bu Ģekilde reaksiyonlarda hem BrØnsted asiti hem de lewis asidi gibi davranabilmesi sağlanmıĢtır.
Bunun yanı sıra; katalizörün reaksiyon sonrası kolaylıkla rejenere edilebilmesi ve tekrar tekrar kullanılabilmesi, önemli bir avantaj olarak karĢımıza çıkmaktadır (Magar 2013).
24
ġekil 2.28 Metal oksit varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
Çok bileĢenli tek kap reaksiyonlarına örnek olarak verilebilecek bir diğer çalıĢma sulu ortamda gerçekleĢtirilmiĢtir. Ġzosiyanat türevleri 47, benzaldehit (48) ve N,N-dimetil-6- aminourasil (49) arasında gerçekleĢtirilen halkalaĢma reaksiyonlarında katalizör olarak p-toluensülfonik asit kullanılmıĢtır. Katalitik miktarda kullanılan p-TSA varlığında hedeflenen ürünler yüksek verimlerle elde edilmiĢtir (Majumder 2014).
ġekil 2.29 p-TSA varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu
2.3.3 Pirimido[5,4-d]pirimidinleri sentezi
Literatürde yer alan pirimidopirimidin türevleri arasında, biyolojik etkinliği yüksek olan ve bundan ötürü çok sayıda antibakteriyel araĢtırmanın ve uygulamalı çalıĢmanın odağında yer alan bileĢik sınıfıdır. Örneğin Drisentin® ticari adıyla piyasada kullanılan bir pirimido[4,5-d]primidin türevi olan dipiridamol (ġekil 2.30), anjina pektoris ve miyokardial enfarktüse karĢı etkindir.
25
ġekil 2.30 Dipiridamol yapısı
Bu bileĢiklerin sentezi ile ilgili farklı yöntemlerin yer aldığı birkaç çalıĢmaya bu bölümde yer verilmiĢtir. Vilsmeier reaktifi olarak bilinen PBr3-formamit varlığında 5- aminopirimidinlerin 51 reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Ilıman koĢullarda ve yarım saat ile 1 saat gibi düĢük reaksiyon süreleri sonucunda % 86 verimle hedef ürün 54 elde edilmiĢtir (Wong 2012).
ġekil 2.31 Vilsmeier reaktifi varlığında pirimido[5,4-d]pirimidin sentezi
Hedef halkaya biyolojik etkinlik gösterebilecek grupların bağlanması sentez reaksiyonları açısından önemli bir basamaktır. AĢağıda yer alan reaksiyon örneğinde metil 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilat (55) azotu üzerinde bulunan proton, kuvvetli baz ile koparılarak bütil grubuyla yer değiĢtirmesi sağlanmıĢtır 56.
26
Devam eden basamaklarda dolaylı yoldan halkaya dahil edilen amino grubu ile 5- aminopirimidin türevinin 58 sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Yüksek sıcaklıkta üre 6 ile halkalaĢma basamağının ardından, bütil sübstitüe pirimido[5,4-d]pirimidin türevleri 59 iyi verimlerle sentezlenmiĢtir (Huang vd. 2012).
ġekil 2.32 Alkil sübstitüe pirimido[5,4-d]pirimidinlerin sentezi
2.3.4 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi
Pirimidopirimidinlerin çoğu, gerek klasik ısıtma gerekse mikrodalga ile ısıtma yöntemlerinden yararlanılarak, uygun baĢlangıç maddelerinden termal halkalaĢtırma reaksiyonları ile baĢarılı Ģekilde sentezlenmiĢ olmalarına rağmen literatürde, pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezlerine yönelik sınırlı sayıda çalıĢma yer almaktadır.
