Hidroliz reaksiyonları

Kinolon antibiyotiklerinde temel yapıda 3-konumunda bulunan karboksilik asit grubu, giraz inhibitörleriyle etkileĢimde rol oynayan önemli bir fonksiyonlu grup olarak bilinmektedir. Bu grubun varlığı antibiyotiğin DNA giraz ile en iyi Ģekilde etkileĢerek bağlanmasına ve bakteri hücresinin içine taĢınmasını sağlamaktadır. Bundan dolayı, tezde hedeflenen ve ilk aĢamada sentezlenen etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerindeki ester grubunun hidroliz edilerek karboksilik asite dönüĢtürülmesi gerekli görülmüĢtür. Ayrıca, asidik veya bazik hidroliz koĢullarında pirimido[1,2-a]pirimidinlerin kararlılıklarının bir değerlendirmesinin yapılabilmesi de önem taĢımaktadır.

Ester hidrolizi, çoğunlukla güçlü mineral asitler ve bazlar varlığında gerçekleĢtirilmektedir. Ġlk aĢamada asidik ortamda hidroliz reaksiyonları çalıĢılmıĢtır.

Bu amaçla HCl kullanılmıĢtır. Ester türevi ılıman koĢullarda (100-130℃) asidik reaktif ile farklı eĢdeğer mol miktarlar denenerek reaksiyona sokulmuĢtur. Ancak deneysel koĢulların olgunlaĢtırılması amacıyla gerçekleĢtirilen her bir reaksiyon sonucunda hidroliz ürünün elde edilemediği veya koyu renkli bozunma türlerinin oluĢtuğu belirlenmiĢtir. Bu bağlamda asidik ortamda pirimidopirimidinin kararlılığını koruyamadığı, halka açılması veya bozunma gibi birtakım reaksiyonların gerçekleĢtiği belirlenmiĢtir. Bu nedenle asidik hidroliz çalıĢmalarına devam edilmemiĢ bazik ortamda hidroliz reaksiyonları tercih edilmiĢtir. Bu doğrultuda deneysel koĢulların optimizasyonu için deneysel değiĢkenler (kullanılacak bazın türü ve eĢdeğer miktarı, reaksiyon sıcaklığı ve süresi) incelenmiĢtir.

Bilindiği gibi, bazik hidroliz reaksiyonları için çoğunlukla KOH, NaOH ve LiOH gibi bazlar kullanılmaktadır. Bu doğrultuda tez çalıĢması kapsamında, bu bazların EtOH/su çözeltilerinde 90-110 °C sıcaklık aralığında hidroliz deneyleri gerçekleĢtirildi. Ester türevine karĢılık kullanılacak bazın eĢdeğer mol miktarı literatür verileri de göz önünde

121

bulundurularak 1;1.5; 2.5 ve 3 eĢdeğer mol oranlarda denenmiĢtir (Christopoulos vd.

2014). Hidroliz çalıĢmalarında; heterohalkalı yapıyla türevlendirilmiĢ, etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (136) ile ön çalıĢmalar yapılmıĢ ve elde edilen sonuçlar çizelge 5.10’da verilmiĢtir.

Çizelge 5.10 Etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat’in farklı Ģartlarda hidroliz reaksiyonu sonuçları

BileĢik Baz Ester:Baz oranı Reaksiyon süresi (h) Verim (%)

Çizelge 5.10’da yer alan veriler incelendiğinde; KOH ortamında yürütülen hidroliz reaksiyonlarından nispeten daha iyi sonuçların elde edildiği görülmüĢtür. LiOH ve NaOH’in bazlık gücünün pirimido[1,2-a]pirimidinlerin hidrolizi için yetersiz kaldığı ve verimlerin istenilen değerlere yükseltilemediği görülmüĢtür. Bu bazlar varlığında

122

yürütülen deneylerde her bir deney sonrasında, uygulanan ayırma saflaĢtırma iĢlemleri ile ester ürünün ortamda, reaksiyona girmeden kaldığı ve geri kazanıldığı belirlenmiĢtir.

KOH varlığında gerçekleĢtirilen hidroliz reaksiyonlarında ise en iyi sonuçların 1:3 eĢdeğer oranlarda baz kullanıldığında elde edildiği görülmüĢtür. Farklı ester türevleri için hidroliz reaksiyonlarından elde edilen sonuçlar çizelge 5.11’de verilmiĢtir.

Çizelge 5.11 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat esterlerinin hidroliz sonuçları

R Ester:KOH Reaksiyon süresi (h) Verim

(%)

N-metilpiperazin 1:3 10 58

morfolin 1:3 9 61

Piperidin 1:3 11 65

Karboksilik asit türevlerinin karakterizasyonları FT-IR ve ¹H-NMR analizleri ile gerçekleĢtirilmiĢtir. Sentezlenen asit türevlerinden 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit (141), 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit (142) ve 8-piperidin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asitin (143) tüm analizleri tamamlanmıĢtır.

Moleküllere ait FT-IR spektrumlarında (sırasıyla EK 85, EK 87, EK 89) karboksilik asit grubuna ait O-H gerilme bandı 3600-2200 cm^-1 arasında yayvan band Ģeklinde gözlenmiĢtir. Hidroliz sonucunda karboksilik asit oluĢumunu destekleyen bir diğer önemli absorpsiyon piki 1704 cm^-1’de gözlenen ve konjuge yapıdaki karboksilik asit karboniline ait olan C=O gerilme pikidir. Spektrumlar yapıyı desteklemektedir.

123

1H-NMR spektrumunda karboksilik asitin Ha protonuna ait 11.14 ppm’de tek hidrojen integrasyon ile gözlenen pikin varlığı; ayrıca estere ait alifatik protonların gözlenmemesi hidrolizin gerçekleĢtiğinin önemli birer kanıtıdır. Bunun yanı sıra pirimidopirimidin üzerindeki Hc, Hd ve Hb protonları, beklendiği gibi tek hidrojen integrasyon ile spektrumda 6-9 ppm arasında gözlenmektedir. Hc ve Hb protonları karboksilik asit protonu ile eĢleĢmiĢ Ģekilde ikili yarılma Ģeklinde gözlenmektedir.

Benzer Ģekilde Ha protonu da önce Hb ile ikiye daha sonra Hc ile tekrar ikiye yarılmıĢ Ģekilde gözlenmektedir. Spektrumdaki diğer pikler de yapıyı desteklemektedir (sırasıyla EK 86, EK 88, EK 90).

ġekil 5.16 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit ¹HNMR spektrumu

5.4.2 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bromlanma reaksiyonları

Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi ve reaksiyonları kapsamında incelenen son çalıĢma; halojenleme reaksiyonları olmuĢtur. Tez kapsamında sentezi hedeflenen pirimido[1,2-a]pirimidinlerin esinlendildiği kinolon grubu bileĢikler, sahip oldukları flor atomu sayesinde biyolojik etkinliklerini çok daha geniĢ spektruma taĢımıĢlardır.

Molekül üzerindeki, özellikle flor atomunun varlığı molekülün doku ve hücrelere kolaylıkla nüfuz ederek kısa sürede yüksek deriĢime ulaĢabilmelerini sağlamaktadır. Bu bağlamda; baĢarılı Ģekilde sentezlenen pirimido[1,2-a]pirmidin türevlerinin

124

antibakeriyel özellik gösterme potansiyeli göz önünde bulundurularak halkada yer alacak bir halojen atomunun, bu etkiye pozitif yönde katkıda bulunacağı öngörülmüĢtür.

Tez kapsamında yürütülen halojenleme reaksiyonları; sadece brom ile gerçekleĢtirilmiĢtir. Deneysel aĢamada klorlama ve florlama reaksiyonlarına göre çok daha kolay uygulanabilir olması, özel reaktifler gerektirmemesi gibi birtakım nedenlerden dolayı öncelikle bromlama araĢtırılmıĢtır. Bromun baĢarılı Ģekilde halkaya dahil edilebilmesi halinde, halojen değiĢtirme reaksiyonları ile klor, flor veya triflormetil gruplarının halkaya dahil edilmesi ilerleyen aĢamada planlanan çalıĢmalar arasında yer almaktadır.

Pirimidopirimidin halkasının bromlama reaksiyonları ile ilgili çalıĢmalar ilk olarak aminopirimidinin bromlanması ile baĢlamıĢtır. Oldukça yüksek verimlerle (% 92) 2-amino-5-brompirimidin (105) sentezlenmiĢtir. Ardından EMME ile reaksiyonları incelenmiĢtir. Ġlk aĢamada difenil eter içerisinde doğrudan halkalaĢma reaksiyonları denenmiĢtir. Benzer Ģekilde bu çalıĢmalar da hem klasik yöntemde hücre sisteminde hem de mikrodalga enerjisi kullanılarak birbirine paralel Ģekilde yürütülmüĢtür.

HalkalaĢma reaksiyonları için optimum sıcaklık değerleri olan 210-220 °C aralığında çalıĢılmıĢtır. Ancak her bir deneme olumsuz sonuçlanmıĢtır. BaĢlangıç maddesinin reaksiyona girmeden ortamda kaldığı veya bozunarak polimerik birtakım ürünlere dönüĢtüğü belirlenmiĢtir.

Bunun üzerine, alternatif sentez yöntemi olarak ilk önce enamin türevinin sentezlenmesi ve ardından halkalaĢma reaksiyonlarının denenmesine karar verilmiĢtir. Bu doğrultuda ılıman koĢullarda ĠTK kontrollü yürütülen deneylerle enamin türevine dönüĢtürülmeye çalıĢılmıĢ ancak baĢarılı olunamamıĢtır. Bromlu türevin reaksiyon ortamında bozunarak reçinemsi türlere dönüĢtüğü belirlenmiĢtir. Elde edilen bu sonuçlar; 2-aminopirimidin üzerinde yer alan halojenin, elektronegatif etki ile halkanın elektron yoğunluğunu azaltarak halkayı kısmi pozitifleĢtirdiği; karbonil grubuna katılma verecek azotun nükleofilik gücünün zayıflamasıyla halka kapanma basamağının gerçekleĢemediği belirlenmiĢtir. Elde edilen bu olumsuz sonuçlar üzerine halojenleme reaksiyonları için farklı bir strateji geliĢtirilmesi gerekliliğini ortaya çıkarmıĢtır. Bu doğrultuda, bromlamanın pirimido[1,2-a]pirimidin halkası üzerinden yapılmasına karar verilmiĢtir.

125

Bu amaçla ilk denemeler; hidroliz reaksiyonlarında olduğu gibi, etil (N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (136) ve etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (137) ile gerçekleĢtirilmiĢtir.

Diklormetan içerisinde 4 saatlik reaksiyon sonucunda hedeflenen brom sübstitüe etil 7-brom-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (144) ve etil 7-brom-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (145) elde edilmiĢtir. Ürünlerin karakterizasyon çalıĢmaları FT-IR ve ¹HNMR ile yapılmıĢtır.

Ürün %Verim

144 58

145 66

ġekil 5.17 Bromlama reaksiyonları genel gösterimi

FT-IR analizi sonucunda spektrumlarda gözlenen C-Br bağına ait 500-600 cm^-1’de gözlenen pik yapıyı desteklemektedir. Diğer absorpsiyon pikleri incelendiğinde yapıyı desteklediği gözlenmiĢtir (EK 91, EK 93).

Etil 7-brom-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (144) bileĢiğinin ¹HNMR analizi yapılmıĢtır. Spektrumda, aromatik halkadaki He protonunun kaybolması ve Hd protonunun tekli pik Ģeklinde gözlenmesi bromlamanın gerçekleĢtiğinin en önemli göstergedir. Diğer pikler beklenen kayma değerlerinde çıkmıĢtır ve yapıyı desteklemektedir (EK 92). Halojenleme reaksiyonları için deneysel

126

koĢulların optimizasyonu ve sentezlenen diğer moleküllerin bromlama reaksiyonları ile ilgili çalıĢmalar devam etmektedir.

ġekil 5.18 Etil 7-brom-8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat bileĢiğinin ¹HNMR spektrumu

Sonuç olarak; kinolon antibiyotiklerine alternatif olarak geliĢtirilebileceği düĢünülen etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi için, birbirine alternatif olarak iki yöntem geliĢtirilmiĢ ve baĢarılı Ģekilde uygulanmıĢtır. GeliĢtirilen bu yöntemlerden ilki; farklı sübstitüentler içeren 2-aminopirimidin türevleri ve EMME’nin tek basamakta doğrudan halkalaĢma reaksiyonu ile hedeflenen pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezlenmesidir. Tek basamakta yürütülen bu reaksiyonlar difenil eter içerisinde 210-220 °C sıcaklık aralığında hem klasik ısıtma Ģartlarında hem de mikrodalga enerjisi kullanılarak baĢarılı bir Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir. Tezin ana hedefi olan ve üzerinde farklı fonksiyonlu gruplar içeren etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevleri iyi verimlerle (% 52-75) sentezlenmiĢ ve yapıları spektral analiz tekniklerinden yararlanılarak aydınlatılmıĢtır.

Bu aĢamada, yalnızca sentez çalıĢmaları gerçekleĢtirilmemiĢ; aynı zamanda uygulanan ısıtma tekniklerinin ürün verimi üzerindeki etkileri de kıyaslanmıĢtır. Mikrodalga

127

Ģartlarında çok daha kısa sürede ve çok daha yüksek verimlerle hedef moleküllerin sentezlendiği belirlenmiĢtir.

Tez kapsamında geliĢtirilen ikinci yöntem ise enamin üzerinden halkalaĢma reaksiyonlarını içermektedir. Tek basamakta yürüyen halkalaĢma reaksiyonlarının yüksek sıcaklık ve uzun reaksiyon süreleri gerektirmesi, ürün verimini olumsuz yönde etkilediği düĢünülmüĢ ve bunun üzerine alternatif bir yöntem geliĢtirilmiĢtir. Bunun için ilk olarak, farklı 2-aminopirimidin türevleri EMME ile çözücüsüz ortamda 140-160℃

aralığında ısıtılarak enamin ara ürününe dönüĢtürülmüĢ ve ardından halkalaĢtırma reaksiyonu ile hedef pirimido[1,2-a]pirimidinlere dönüĢtürülmüĢtür. Bu basamakların her biri hem klasik ısıtma hem de mikrodalga enerjisi ile gerçekleĢtirilmiĢtir. Her iki sentez yönteminde ilk olarak; 4,6-disübstitüe 2-aminopirimidinlerle çalıĢılmıĢtır. Ancak 6-konumunda bulunan grupların, halka kapanma basamağında yarattıkları sterik etkiden ötürü hedeflenen ürünler çok düĢük verimlerle sentezlenmiĢ veya ürün elde edilememiĢtir. Bunun üzerine 4-sübstitüe 2-aminopirimidinlerle deneysel çalıĢmalara yoğunlaĢılmıĢ ve baĢarılı sonuçların elde edildiği görülmüĢtür. Sentezi gerçekleĢtirilen her bir etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevinin yapı analizi tamamlamıĢ ve molekül yapıları aydınlatılmıĢtır.

Tez çalıĢmasının son aĢamasında, etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin hidroliz ve bromlama reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Molekülün 3-konumunda bulunan esterin karboksilik asit yapısında bulunmasının biyolojik etkinliği arttırmasından ötürü; ilk olarak hidroliz reaksiyonları incelenmiĢtir. Asidik koĢullarda pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bozunması nedeniyle bazik koĢullarda yapılan hidroliz reaksiyonları sonucunda hedef karboksilik asitlerin bir kısmınının sentezi gerçekleĢtirilmiĢ ve ürünlerin oluĢtuğu spektral analiz sonuçlar ile kanıtlanmıĢtır.

Sentezlenen pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bir kısmının bazik koĢullarda hidroliz reaksiyonları ile ilgili çalıĢmalar devam etmektedir.

Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin bromlama reaksiyonu etil 8-(N-metilpiperazin-1-il)-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (136) ve etil 8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat (137) ile ılıman koĢullarda denenmiĢtir. Bu

128

örnek üzerinde bromlamanın gerçekleĢtiği ve hedeflenen 7-konumunda bromun pirimido[1,2-a]pirimidin halkasına bağlandığı gözlenmiĢtir. Buradan elde edilen sonuçlar ıĢığında optimizasyon ve halojenleme çalıĢmalarına devam edilmektedir.

Sonuç olarak; yürütülen tez çalıĢması ile kolay uygulanabilir reaksiyonlarla sentezlenen 4,6-disübstitüe ve 4-sübstitüe 2-aminopirimidinlerin EMME ile tek basamakta ve iki basamakta halkalaĢma reaksiyonları sonucu; kinolon antibiyotiklerine benzer yapılara sahip ve literatürde bilinmeyen etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir. Bu bileĢiklerin sentezi için alternatif ısıtma teknikleri kullanılarak iki farklı yöntem geliĢtirilmiĢtir.

129 KAYNAKLAR

Adair, L.B. and Jones, M.E. 1972. Purification and Characteristics of Aspartate Transcarbamylase from Pseudomonas fluorescens. J. Biol. Chem., 247, 2308.

Adib, M., Sayahi, M.H., Ziyadi, H., Bijanzadeh, H.R. and Zhu, L. 2007. A new, one-pot, three-component synthesis of 4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidines, 4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidines, and H-pyrazino[1,2-a]pyrimidines. Tetrahedron, 63, 11135–11140.

Akgün, H., Balkan, A., Bilgin, A.A., ÇalıĢ, Ü., Dalkara, S., Erol, D.D., Erdoğan, H., Ertan, M., Kelekçi, N.G., Özkanlı, F., Palaska, E., Saraç, S., ġafak, C. ve Tozkoparan, B. 2013. Farmasötik Kimya. Hacettepe Üniversitesi Hastaneleri Basımevi, 1507, Ankara.

Altenbach, R.J., Adair, R.M., Bettencourt, B.M., Black, L.A., Fix-Stenzel, S.R., Gopalakrishnan, S.M., Hsieh, G.C., Liu, H., Marsh, K.C., McPherson, M.J., Milicic, I., Miller, T.R., Vortherms, T.A., Warrior, U., Wetter, J.M., Wishart, N., Witte, D.G., Honore, P., Esbenshade, T.A., Hancock, A.A., Brioni, J.D. and Cowart, M.D. 2008. Structure-Activity Studies on a Series of a 2-Aminopyrimidine-Containing Histamine H4 Receptor Ligands. J. Med. Chem., 51, 6571–6580.

Andersson, M.I. and MacGowan, A.P. 2003. Development of the quinolones. J.

Antimicrob. Chemother., 51 (1), 1–11.

Angier, R.B. and Curran, W.V. 1961. Lilliylation of 2-Amino-4-hydroxypyrimidines with Acrylonitrile and with Dimethyl Sulfate: Two Pyrirnido[l,2-a]pyrimidinedion. J. Org. Chem., 26, 1891-1895.

Appelbaum, P.C. and Hunter, P.A. 2000. The Fluoroquinolone Antibacterials: Past, Present and Future Perspectives. Int. J. Antimic. Agents, 16 (1), 5–15.

Aridoss, G., Parthiban, P., Ramachandran, R., Prakash, M., Kabilan, S. and Jeong, Y.T.

2009. Synthesis and spectral characterization of a new class of N-(N-methylpiperazinoacetyl)-2,6-diarylpiperidin-4-ones: Antimicrobial, analgesic and antipyretic studies. Eu. J. Med. Chem., 44, 577-592.

Baeyer, A.V. 1863. Ann. der. Chem., 127(1), 199-210.

Becker, I. 2004. Preparation of Pyrrole and Pyrrolidine Derivatives of Pyrimidine. 1-(2- Pyrimidinyl)pyrrole - an Inhibitor of X. Phaseoli and X. Malvacearum. J. Het.

Chem., 41, 343.

Blondeau, J. M. and Felmingham, D. 1999. In Vitro and in Vivo Activity of Moxifloxacin against Community Respiratory Tract Pathogens. Clinic. Drug Inves., 18 (1), 57–78.

130

Braker, W., Pribyl, E.J., Sheehan, J.T., Spitzmiller, E.R. and Lott, W.A. 1947.

Substitted Sulfanilamidopyrimidines. J. Am. Chem. Soc., 69, 3072–3078.

Brugnatelli, L. 1818. Giornale di fisica, chimica, et storia naturale (Pavia) decada seconda. I, 117; Brugnatelli, L., 1818. Ann. Chim., 8, 201.

Cowden, W.B. 1985. Unexpected Transaminations of Some Aminopyrimidin-4(3H)-ones. Aust. J. Chem., 38, 1499-1503.

Davidson, D. and Baudisch, O. 1926. The Preparatıon Of Uracil From Urea. J. Am.

Chem. Soc., 48, 2379-2383.

Davie, B. J., Valant, C., White, J.M., Sexton, P.M., Capuano, B., Christopoulos, A. and Scammells, P.J. 2014. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Analogues of Benzyl Quinolone Carboxylic Acid (BQCA) Designed to Bind Irreversibly to an Allosteric Site of the M1 Muscarinic Acetylcholine Receptor. J. Med.

Chem., 57, 5405−5418.

Davis, R., Markham, A., Balfour, J.A., Ball, P., Cruciani, M. and Garau, J. 1996.

Ciprofloxacin. An Updated Review of Its Pharmacology, Therapeutic Efficacy and Tolerability. Drugs, 51, 1019–74.

Dennin, D., Blondeau, D. and Sliwa, H. 1989. Synthesis of new heterocyclic phenols: 9-hydroxy-pyrido [1,2-a] pyrimidine-4-one and 9-hydroxy-pyrimido[1,6-a]pyrimidine-4-one. Tet. Lett., 30 (12), 1529-1530.

Dinçsönmez, A. 2004. Yeni Pirimido[1,2-a]pirimidin Türevlerin Sentezi ve Reaksiyonları. Yüksek Lisans Tezi, Ankara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Bölümü, 86, Ankara.

Drlica, K. and Zhao, X. 1997. DNA Gyrase, Topoisomerase IV, and the 4-Quinolones.

Microb. and Mol. Bio. Rev.: MMBR, 61 (3), 377–92.

Eynde, V., Hecq, N., Kataeva, O. and Kappe, C. O. 2001. Microwave-mediated regioselective synthesis of novel pyrimido[1,2-a]pyrimidines under solvent-free conditions. Tetrahedron, 57, 1785-1791.

Frankland, E., Kolbe, H. and Liebigs, J. 1848. Ann. Chem., 65, 269 –287.

Ghosh, U. and Katzenellenbogen, J.A. 2002. A Convenient Method for the Preparation of Highly Substituted Pyrimidines: Synthesis of Tri- and Tetra-Subsituted Pyrimidines from 1,3-Dicarbonyl Compounds and N,N,N'-Tris-(Trimethylsilyl)amidines. J. Het. Chem., 39, 1101-1104.

Goldstein, E.J.C. 1996. Possible Role for the New Fluoroquinolones (Levofioxacin, Grepafioxacin, Trovafioxacin, Clinafioxacin, Sparfioxacin, and DU-6859a) in the Treatment of Anaerobic Infections: Review of Current Information on Efficacy and Safety. Clinic. Infectious Diseases, 23 (1), 25–30.

131

Güllü, M., Dinçsönmez, A. and ÖzyavaĢ, Ö. 2010. Facile Synthesis of Novel Pyrimido[1,2-a]pyrimidine-4-ones from Highly Reactive Malonates. Eur. J.

Org. Chem., 2113-2120.

Haria, M. and Lamb, H.M., 1997. Trovafloxacin. Drugs, 54 (3), 435-445.

Hill, D.M. and Movassaghi, M. 2008. New Strategies for the Synthesis of Pyrimidine Derivatives. Chem. Eur. J., 14, 6836 – 6844.

Huang, X., Zorn, N., Palani, A. and Aslanian, R. 2012. Efficient and regioselective synthesis of pyrimido[5,4-d]pyrimidine-2,4,6,8(1H,3H,5H,7H)-tetraones with diversified substitutions. Tet. Lett., 53, 7154–7158.

Hurd, D.C. and Hayao, S. 1955. Reaction of Propiolactone with Heterocyclic Amines.

J. Am. Chem. Soc., 77 (1), 117-121.

Jalandar, F.L. and Lönnqvist, J. 1998. Synthesis of 1,3-dialkyl- and 1,3-diphenyl-5-cyano-2-thio-uracil derivatives. Heterocycles, 48 (4), 743-747.

Kappe, T. 1967. Synthesen von Heterocyclen, 95. Mitt.: Chinolizine und Indolizine I:

Eine Synthese von 2-Hydroxychinolizinonen-(4). Monatsh. Chem., 98, 874-886.

Khan, K.M., Iqbal, S., Bashir, M.A., Ambreen, N., Perveen, S. and Voelter, W. 2015.

An Efficient and Simple Methodology for the Synthesis of 2-Amino-4-(N-Alkyl/arylamino)-6-Chloropyrimidines. Tet. Lett., 56,1179–82.

Kidwai, M., Singhal, K. and Kukreja, S. 2007. One-pot Green Synthesis for Pyrimido[4,5-d]pyrimidine Derivatives. Z. Naturforsch., 62b, 732 – 736.

Kitamura, N. and Ohnishi, A. 1989. Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition. US4886807 A.

Koroleva, E.V., Gusak, K.N. and Ignatovich, Z.V. 2010. Synthesis and Applications of 2-Aminopyrimidine Derivatives as Key Intermediates in Chemical Synthesis of Biomolecules. Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.), 79 (8), 655–81.

Kumar, K.E.M., Sreenivasa, S., Mohan, N.R. and Kumar, S.V. 2015. Green synthesis and Biological Evaluation of Pyrimidine Derivatives. J. App. Chem., 4 (5), 1462-1468.

Lagoja, I.M. 2005. Pyrimidine as Constituent of Natural Biologically Active Compounds. Chem. and Biodiver., 2, 1-50.

Lesher, G.Y., Froelich, J.E., Gruett, M.D., Bailey, J.H. and Brundage, R.P. 1962. 1,8-Naphthyridine Derivatives. A New Class of Chemotherapeutic Agents. J. Of Med. Chem., 1962, 5, 1063-1065.

132

Li, J.T., Han, J.F., Yang, J.H. and Li, T.S. 2003. An Efficient Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-Ones Catalyzed by NH2SO3H Under Ultrasound Irradiation. Ultrasonics Sonochemistry, 10, 119–22.

Magar, R.L., Thorat, P.B., Thorat, B.P., Thorat, V.V., Patil, B.R. and Pawar, R.P. 2013.

Distereoselective one-pot synthesis of pyrimidopyrimidines using sulfated tin oxide as a reusable catalyst: An extension of Biginelli-type reaction. Ch. Chem.

Lett., 24, 1070–1074.

Majumder, S., Borah, P. and Bhuyan, P. J. 2014. An efficient and regioselective one-pot multi-component synthesis of pyrimido[4,5-d]pyrimidine derivatives in water.

Tet. Lett., 55, 1168–1170.

Malvacio, I., Vera, D.M.A. and Moyano, E.L. 2014. Microwave Assisted Synthesis of ethyl-carboxylates and Hydrolysis to quinolon-4-one-3-carboxylic Acids. Current Microwave Chem., 1, 52-58.

Matsumoto, J., Sogo, H. and Minami, S. 1980. Synthesis and Covalent Hydration of 4H-Pyrimido [1,6-α] pyrimidines. Chem. and Pharma. Bull., 28, 2148-2153.

Mirkhani, V., Moghadam, M., Tangestaninejad, S. and Kargar, H. 2006. Rapid and Efficient Synthesis of 2-Imidazolines and Bis-Imidazolines under Ultrasonic Irradiation. Tet. Lett., 47, 2129–32.

Oliphant, C.M. and Green, G.M. 2002. Quinolones: A Comprehensive Review. Am.

Fam. Phys., 65 (3), 455–64.

Phillips, A.P. 1952. The Role Of Phenol in The Reaction of 2-Amino-4-Chloro-6-Methylpyrimidine With Piperidine. J. Org. Chem.,1456-1458.

Price, R.W. and Moos, A. 1945. A New Synthesis of 2-Aminopyrimidine. J. Am. Chem.

Soc., 67, 207–208.

Rambhau P.G. and Ambarsing, P.R. 2013. A Review on Recent Progress in Multicomponent Reactions of Pyrimidine Synthesis. Drug Invention Today, 5 (2), 148–52.

Richardson, A.Jr. and McCarty, F.J. 1972. Fused Pyrimidines as Potential Antimicrobic Agents. J. Med. Chem., 15 (12), 1203-1206.

Rizkalla, B.H. and Broom, D.A. 1972. Pyrido[2,3-d]pyrimidines. III. Synthesis of Some 8-(ß-D-Ribofuranosyl)pyrido[2,3-d]pyrimidines Structurally Related to the Antibiotic Sangivamycin. Org. Chem., 37 (25), 3980-3985.

Roy, A., Sardar, S.M. , Salve, B.U. and Rishipathak, D.D. 2009. Studies on Synthesis and Biological Evaluation of Some Substituted Fluoroquinolones. Int. J Chem.Tech. Research, 1 (1), 34-45.

133

Scoper, S.V. 2008. Review of Third- and Fourth-Generation Fluoroquinolones in Ophthalmology: In-Vitro and In-Vivo Efficacy. Adv. Ther., 25 (10), 979-994.

Shapiro, D. 1951. Dehalogenation of 2-Amino-4-methyl-6-chloropyrimidine. J. Am.

Chem. Soc., 73, 3526-3527.

Stoss, P., Kaes, E. and Eibel, G. 1991. Novel pyrimido[1,2-a]pyrimidine Derivatives.

By Products of a Guanidine Based Thymine Synthesis. J. Het. Chem., 28, 231-236.

Takagi, K. and Ueda, T. 1963. Synthesis of Pyrimidinylhydrazones of 4-Biphenylylglyoxal. Chem. Pharm. Bull., 11(11), 1382-1388.

Wendelin, W., Schermanz, K., Schweiger, K., Fuchsgruber, A. and Monatsh, A. 1983.

Über die Reaktionen von monosubstituierten Guanidinen mit 1-Phenyl-1,3-butandion. Monatshefte für Chemie, 114, 1371–1379.

Wong, F.F., Huang, Y. and Chang, C. 2012. Evaluation of Electrophilic Heteroaromatic Substitution: Synthesis of Heteroaromatic-Fused Pyrimidine Derivatives via Sequential Three Component Heterocyclization. J. Org. Chem., 77, 8492−8500.

Xiang, J., Li, H., Yang, K., Yi, L., Xu, Y., Dang, Q. and Bai, X. 2012. Synthesis of novel 4H-pyrimido[1,6-a]pyrimidines via a one-pot three-component condensation. Mol Divers., 16, 173–181.

Zhanel, G.G., Ennis, K., Vercaigne, L., Walkty, A., Gin, A.S. and Embil, J. 2002. A Critical Review of the Fluoroquinolones: Focus on Respiratory Infections. 62, 13–59.

134 EKLER

EK 1 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) FT-IR Spektrumu

Belgede ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ DOKTORA TEZĠ (sayfa 139-153)