Enaminlerden pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi

Ilıman koĢullarda baĢarılı verimlerle sentezlenen enamin türevlerinin halkalaĢma reaksiyonları ile pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerine dönüĢtürülmesi, tek basamakta halkalaĢma reaksiyonlarına alternatif olarak araĢtırılmıĢtır. Tezin bu bölümünde, sentezlenen enamin türevlerinin hem klasik ısıtma yöntemiyle hem de mikrodalga enerjisi ile gerçekleĢtirilen halkalaĢma reaksiyonlarının detayına yer verilmektedir.

Enamin sentezinde sıcaklığı kontrol etmenin önemli bir parametre olduğu gözlenmiĢtir.

Yüksek sıcaklıklarda uzun süren reaksiyonlar, ürünün bozunmasına ve yan ürünlerin oluĢmasına yol açtığı için uygun sıcaklıklarda çalıĢılarak kontrollü Ģekilde enaminler elde edilmiĢtir. Daha sonra sentezlemiĢ olduğumuz enamin türevleri, tek basamakta yürüttüğümüz reaksiyonlara benzer Ģartlarda, ancak daha kısa sürelerde difenil eter içerisinde yüksek sıcaklıkta halkalaĢtırılarak pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerine dönüĢtürülmüĢtür. Önerilen bu yöntem ile reaksiyon ortamında enamin haricinde baĢka bir substrat veya reaktifin bulunmaması farklı birtakım mekanizmalar üzerinden gerçekleĢebilecek yan reaksiyonların oluĢma ihtimalini düĢürmektedir.

Enamin üzerinden halkalaĢma reaksiyonları öncelikle 4,6-disübstitüe enamin türevleri ile denenmiĢtir. Hatırlanacağı üzere, 4 ve 6-konumları dolu olan 2-aminopirimidinlerin tek basamakta halkalaĢma reaksiyonlarından ürün elde edilememiĢ veya çok düĢük verimler gözlenmiĢtir. Doğrudan halkalaĢma aĢamasında 6-konumundaki sübstitüentin yarattığı sterik engelin buna neden olduğu düĢünüldüğünden, ilk aĢamada bu bileĢikler ile enamin türevleri sentezlenmiĢ ve daha sonra yüksek sıcaklıkta kısa süreli reaksiyonlarla pirimidopirimidinlere dönüĢtürülmeye çalıĢılmıĢtır. Difenil eter içerisine alınan enamin türevleri, halkalaĢma reaksiyonları için belirlenen sıcaklık aralığında (210-220 °C) reaksiyona sokulmuĢtur. ĠTK ile takip edilen reaksiyonlarda enaminin harcandığı belirlenmiĢ; ancak koyu renkli bozunma ürünlerinin oluĢumunun önüne geçilememiĢtir. Bir kısım disübstitüe enaminlerin halkalaĢma reaksiyonlarında verimler çok düĢük kaldığı için saflaĢtırma ve izolasyon iĢlemleri yapılamamıĢtır. Deneysel çalıĢmalara ait sonuçlar ve ham ürün verimleri çizelge 5.6’da özetlenmiĢtir.

116

Çizelge 5.6 Disübstitüe enamin türevlerinin klasik yöntemle halkalaĢma reaksiyonları

R1 R2 Reaksiyon

*: SaflaĢtırma iĢlemi yapılamamıĢ, ham ürün verimleri verilmiĢtir.

Enaminlerin halkalaĢma reaksiyonlarının yukarıdaki çizelgede sunulan sonuçları, tek basamakta yürütülen pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentez reaksiyonlarında elde edilen sonuçlara benzer niteliktedir. 4,6-Disübstitüe 2-aminopirimidinlerin halkanın kapanmasında, nükleofil olarak etkimesi gereken her iki azot atomuna komĢu karbona bağlı gruplar ciddi bir sterik kalabalık yaratmakta ve halkalaĢma basamağının enerjisini yükseltmekte ve hedef ürünlerin oluĢumunu engellemektedir.

Bu sonuçlar üzerine, 4-sübstitüe enamin türevleri ile pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezine geçilmiĢtir. 2-Aminopirimidin halkası üzerinde yalnızca 4-konumunda sübstitüent içeren enamin türevleri, benzer Ģekilde klasik ısıtma sisteminde daha önce baĢarılı sonuçların alındığı sıcaklılarda reaksiyona sokulmuĢtur. Çözücü olarak özellikle

117

difenil eterin tercih edildiği çözelti ortamında yürütülen reaksiyonların her biri için reaksiyon süresi ĠTK ile kontrol edilerek belirlenmiĢtir. Çoğunlukla bozunma ürünlerinin oluĢmaya baĢladığı noktada reaksiyonlar sonlandırılmıĢtır. AĢağıda Çizelge 5.7’de optimum reaksiyon koĢulları ve bu reaksiyonlar sonucu elde edilen ürünlerin verimleri verilmiĢtir.

Çizelge 5.7 4-Sübstitüe enamin türevlerinin halkalaĢma reaksiyonları

Ürün R Reaksiyon

Enamin üzerinden halkalaĢma reaksiyonları ile elde edilen pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin karakterizasyonları FT-IR, GC-MS ve ¹HNMR analizleri ile gerçekleĢtirilmiĢtir. Elde edilen spektrumlar detaylı incelendiğinde yapıyı desteklediği ve önceki çalıĢmalarda elde edilen sonuçlarla aynı olduğu görülmüĢtür.

Mikrodalga ile yürütülen sentez çalıĢmaları, klasik yönteme göre her zaman çok daha baĢarılı sonuçlar vermiĢtir. Bundan dolayı, enamin üzerinden halkalaĢma ile pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi için alternatif ısıtma yöntemi olarak mikrodalga

118

enerjisi ile ısıtma da kullanılmıĢtır. Bu çalıĢmalara; klasik yöntemde arzu edilen verimlere ulaĢılamayan 4,6-disübstitüe enamin türevleri ile baĢlanmıĢtır. Difenil eter içerisinde optimize edilen sıcaklık aralıklarında, halkalaĢma reaksiyonları için farklı sürelerde pek çok deneme yapılmıĢtır. Reaksiyonlar ĠTK kontrollü yürütülmüĢ ve enaminin tamamen harcandığı veya bozunma türlerinin meydana geldiği noktada deneyler sonlandırılmıĢtır. Ancak benzer Ģekilde 4,6-disübstitüe enaminlerin halkalaĢma ürünleri için verimler %18 değerinin üzerine çıkarılamamıĢtır (çizelge 5.8).

Çizelge 5.8 Disübstitüe enaminlerin mikrodalga enerjisi ile halkalaĢma reaksiyonları

R1 R2

Gerek klasik ısıtma gerekse mikrodalga ısıtma yöntemi kullanılarak yürütülen çalıĢmalarda enamin halkası üzerinde 4- ve 6- konumunda bulunan sübstitüentler ciddi bir sterik engel yaratmaktadır. Bunun sonucunda ise reaksiyona girmeden kalan enamin türevleri geri kazanılmakta veya bozunma ürünlerinin oluĢumuyla sonuçlanmaktadır.

119

ÇalıĢmanın devamında, 4-sübstitüe-2-aminopirimidinlerin enamin türevleri ile mikrodalga Ģartlarında çalıĢılmıĢtır. HalkalaĢma reaksiyonları için belirlenen 210-220 °C sıcaklık aralığında ĠTK kontrollü pek çok deneysel çalıĢma gerçekleĢtirilmiĢtir.

Beklenildiği gibi 6-konumu açık olan enaminler ile çok daha kısa sürede ve yüksek verimlerle hedeflenen pirimido[1,2-a]pirimidin türevleri elde edilmiĢtir. Reaksiyon Ģartları ve elde edilen verimler çizelge 5.9’da özetlenmiĢtir.

Çizelge 5.9 4-Sübstitüe enamin türevlerinin mikrodalga enerjisi ile halkalaĢma reaksiyonları

Çizelgeden de görüldüğü üzere; enamin türevlerinin halkalaĢma reaksiyonları hem klasik ısıtma yöntemi ile hem de mikrodalga enerjisi varlığında yürütülen çalıĢmalarda oldukça yüksek verimlerle ürün sentezine imkan sağlamaktadır. Elde edilen ürünlerin spektral analizleri tamamlanmıĢ ve elde edilen sonuçlar detaylı Ģekilde incelendiğinde referans verilerle uyum içinde olduğu belirlenmiĢtir.

120