Pirimidin halkasının özellikleri

2. KURAMSAL TEMELLER

2.1 Genel Bilgiler

2.1.2 Pirimidin halkasının özellikleri

Pirimidopirimidin halka sisteminin yapısal ve kimyasal olarak incelenmesinden önce bu halka sistemini oluĢturan pirimidin moleküllerinin bazı özellikleri araĢtırılmıĢtır. Farklı

fonksiyonlu gruplar ile türevlendirilmiĢ pirimidinlerin eldesi, tez çalıĢmasının temelini oluĢturan pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezinde ilk basamağı oluĢturmaktadır.

Özellikle hedef molekülümüz üzerinde türevlendirme yapmamıza imkan sağlamasından dolayı pirimidinlerin sentez yöntemlerinin araĢtırılması oldukça önemlidir. Bu doğrultuda yürütülen literatür çalıĢmaları sonucunda elde edilen bilgiler aĢağıda özetlenmiĢtir.

Yapılarının doğal pirimidin bazlarına (urasil, timin, adenin, guanin) olan benzerlikleri ile diazin sınıfına dahil olan pirimidinler, önemli biyolojik etkinliğe sahip heterohalkalı bileĢiklerdir. Yapısında pirimidin içeren tekli, ikili ve üçlü halkalı çok sayıda heterohalkalı bileĢiğin, baĢta kanser ilaçları (5-florurasil, metotreksat gibi) olmak üzere sedatif-hipnotikler (barbitüratlar gibi), antibakteriyel ve antiviral ilaçlar (asiklovir gibi) gibi çok sayıda farmakolojik özelliklerinin olduğu bilinmektedir (ġekil 2.9).

ġekil 2.9 Biyoaktif pirimidin türevleri

Pirimidinler, sahip oldukları farmasötik özellikleri ile diğer aza-heterohalkalı bileĢikler arasından sıyrılmayı baĢaran önemli bileĢenlerdir. Diazinler sınıfı üyesi olan bu bileĢikler pek çok biyoaktif bileĢiğin yapısında bulunmaktadır. Kronik miyelojen lösemi tedavisinde (KML) çok etkin Ģekilde kullanılan ve tıpta adeta devrim yaptığı düĢünülen

imatinib mesilat (Gleevec^®) pirimidin yapısındadır. Antibakteriyel etkiye sahip olan ve farklı ticari isimlerle piyasada ilaç olarak kullanılan trimetoprim (Trimoks^®, Bactrim^®) de yine pirimidin halkası içeren önemli biyoaktif bir bileĢiktir (ġekil 2.10). Bunun yanı sıra sulfadiazin, kapesitabin (Xeloda^®), bazı doğal ve sentetik polimerler de yine pirimidin halkasının farklı reaksiyonları ile sentezlenmekte ve farklı uygulama alanlarında baĢarılı Ģekilde kullanılmaktadırlar (Lagoja 2005).

ġekil 2.10 Bazı biyoaktif pirimidin yapıları

Pirimidin halkası; yapısında 4 karbon atomu ve 2 azot atomu bulunduran altılı halka yapısına sahip diazinler sınıfına dahil bir bileĢiktir. Azot atomlarının birbirlerine göre konumları değiĢtikçe 3 farklı yapı izomeri ortaya çıkmaktadır (ġekil 2.11). Bunlar, piridazin (1,2-diazin), pirimidin (1,3-diazin) ve pirazin (1,4-diazin)’ dir.

ġekil 2.11 Pirimidin halkası ve yapısal izomerleri

Pirimidin halkasında yer alan azot atomları ve sahip oldukları elektron çiftleri halkaya bazik bir karakter kazandırmaktadır. Halka, yükseltgen ve indirgenlere karĢı oldukça dirençlidir. Özellikle hidroksil ve amino grubu taĢıyan türevlerinin yüksek kararlılığa sahip olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonlarına karĢı etkinliği düĢüktür. Nitrolama ve sülfolama reaksiyonlarının kolay gerçekleĢmediği bilinmektedir. Pirimidin halkasının rezonans sınır formülleri incelendiğinde elektrofilik ve nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonlarına karĢı etkin olan konumlar Ģekil 2.12’de görülmektedir, bu konumlar üzerinden uygun koĢullarda türevlendirme yapılabilmektedir. Pirimidin halkasının 2-, 4- ve 6- numaralı karbon atomları elektron yoğunluğunun az olduğu atomlardır ve nükleofilik reaksiyonlara açıktır. Elektron yoğunluğunun fazla olduğu 5- konumu ise daha çok elektrofilik reaksiyonları vermektedir.

ġekil 2.12 Pirimidin halkasının rezonans formülleri

13 2.1.3 Pirimidopirimidin türevleri

Ġki halkalı bir yapıya sahip olan pirimidopirimidinler, iki pirimidin halkasının farklı Ģekillerde bir araya gelerek kaynaĢmasıyla oluĢmaktadır. Bu kombinasyonlar sonucunda dört farklı pirimidopirimidin yapı izomeri oluĢmaktadır (ġekil 2.13).

ġekil 2.13 Pirimidopirimidinlerin yapısal izomerleri

Pirimidopirimidin halkasının adlandırılması aĢağıdaki kurallara göre yapılır.

i. Yapısında en çok heteroatomu bulunduran halka, temel halka olarak alınır.

Heteroatom sayılarının eĢit sayıda olması durumunda ise daha büyük halka temel halka olarak seçilir.

ii. Halkaların kaynaĢma yerlerinin belirlenmesi için her bir halka kendi içinde ayrı ayrı değerlendirilir. Temel halkanın kaynaĢma bağı harf ile diğer halkanın ise kaynaĢma atomları rakamlarla numaralandırılır. KaynaĢma yerlerinin en küçük numara ve harf değeri almasına dikkat edilir.

iii. KaynaĢma yerlerinin belirlenmesinde temel halka esas alınır ve kaynaĢma yerleri temel halkanın küçük harf yönünden büyük harf yönüne doğru takip edilen sıralamaya göre belirlenir.

iv. Pirimidopirimidin halkası üzerindeki sübstitüentlerin belirlenmesi için halkalar ortak düĢünülür, temel halkada en uygun heteroatom üzerinden baĢlanılarak numaralandırma yapılır.

Yukarıda belirtilen kurallarla iliĢkili olarak halkaların kaynaĢma yerlerinin belirlenmesi ve halka üzerinde yer alan sübstitüentlerin numaralandırılmasına ait örneklere aĢağıda yer verilmiĢtir.

Örnek 1. KaynaĢma yerlerinin belirlenmesi

Örnek 2. Halka üzerindeki grupların yerlerinin belirlenmesi

2.2 Pirimidinlerin Sentezi

Pirimidinlerin doğal pürin bazlarının yapısında bulunduğu bilinmektedir. Doğada pirimidin sentezinin enzimatik birtakım reaksiyonlarla gerçekleĢtiği ve bu Ģekilde bazı biyoaktif öncü bileĢenlerin elde edildiği yine literatürde yer almaktadır. Örneğin ribonükleotit öncü bileĢeni olan orotat molekülü (ġekil 2.14) pirimidin yapısına sahiptir ve sentezi doğada glutamin, bikarbonat ve aspartat ile dört basamaklı enzimatik reaksiyonlar sonucunda gerçekleĢmektedir (Adair ve Jones 1972).

ġekil 2.14 Orotat molekülü

Yukarıda bahsedildiği gibi sentezleri gerek doğal yollarla gerekse kompleks birtakım reaksiyonlarla gerçekleĢtirilebilen bu önemli moleküllerin sentezleri ve halka üzerinde türevlendirme reaksiyonları ile ilgili yapılan literatür çalıĢmalarının sonuçları bu bölümde incelenecektir (Movassaghi ve Hill 2008).

Pirimidin sentezini 1818 yılında ilk kez literatüre kazandıran kiĢi olan Brugnatelli, ürik asitin 1 nitrik asit varlığında oksidatif bozunma reaksiyonu ile alloksan 2 adı verilen pirimidin türevini sentezlemiĢtir (Brugnatelli 1818).

ġekil 2.15 Alloksan sentez reaksiyonu

Bir diğer öncü çalıĢma ise 1848 yılında Frankland ve Kolbe tarafından yayınlanmıĢtır.

Üç eĢdeğer propiyonitril’in 3 potasyum metali ile ısıtılması sonucu siyanalkin 4 olarak bilinen aminopirimidin türevi sentezlenmiĢtir (Frankland ve Kolbe 1848).

ġekil 2.16 Siyanalkin sentez reaksiyonu

Pirimidin sentezine ıĢık tutan önemli bir çalıĢma örneği 1863 yılında Baeyer tarafından yayınlanmıĢtır. Alkil sübstitüe dietil malonat türevleri 5 ile ürenin 6 bazik ortamda gerçekleĢtirilen kondenzasyon reaksiyonu sonucunda barbitürik asit türevlerinin 7 eldesi gerçekleĢtirilmiĢtir.

ġekil 2.17 Barbitürik asit türevlerinin sentez reaksiyonu

Daha sonraki yıllarda pirimidin sentezi ile ilgili geliĢtirilen yöntemler, barbitürik asit sentezinde olduğu gibi çoğunlukla amidin veya guanidin gibi N-C-N kısımlarını içeren bileĢiklerin 1,3-dikarbonil türevleri ile kondenzasyon reaksiyonlarından oluĢmaktadır.

Bu düĢünceyi doğrular nitelikteki çalıĢma, 1983 yılında Wendelin tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir. Metil, benzil ve fenilguanidin türevleri 8 1-fenil-1,3-bütandion (9) ile butanol varlığında ısıtılarak N-sübstitüe 4-fenil-6-metil-2-pirimidinamin 10 türevleri oldukça iyi verimlerle sentezlenmiĢtir (Wendelin 1983).

ġekil 2.18 N-sübstitüe 2-pirimidinamin türevlerinin sentez reaksiyonu

Pirimidin halkasının sentezinin yanı sıra halka üzerine farklı grupların yerleĢtirilerek türevlendirilmesi de önemli çalıĢma konularından olmuĢtur. Bu konuyla ilgili önemli çalıĢmalardan bir tanesi Davidson ve Baudisch tarafından yapılmıĢtır. Guanidin sülfat (11) ile formilasetik asitin 12 kondenzasyon reaksiyonu sonucunda 2-amino-4-hidroksipirimidin (13) elde edilmiĢtir. Bu bileĢik daha sonra POCl3 ile klorlanarak 2-amino-4-klorpirimidin (14) türevlerine dönüĢtürülmüĢtür (Davidson ve Baudisch 1926).

ġekil 2.19 2-Amino-4-klorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

Benzer Ģekilde, pek çok 1,3-dikarbonil bileĢiğinin (15 ve 16) guanidin 11 ile kondenzasyon reaksiyonu incelenmiĢ ve pirimidin halkasında iki hidroksil grubu bulunduran 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) türevlerinin sentezi baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir. Devamında POCl₃ ile klorlama reaksiyonunun ardından 2-amino-4,6-diklorpirimidinler (20) sentezlenmiĢtir. Bu bileĢikler çeĢitli nükleofillerin halka üzerine yerleĢtirilmesine imkan sağlayan öncü bileĢiklerdir.

ġekil 2.20 2-Amino-4,6-diklorpirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

Pirimidin halkası üzerinde heteroatom içeren grupların bulunması molekülün biyolojik etkinliği üzerinde olumlu etki yaratmaktadır. Özellikle halkalı amin türevleri içeren

pirimidin türevleri antienflamatuar, romatoid artirit tedavisinde etkin Ģekilde kullanılmaktadır. Bu nedenle bu bileĢiklerin sentezlenmesi ve sentez yöntemlerinin geliĢtirilmesine yönelik çok sayıda çalıĢma literatürde yer almaktadır. Bu alanda yapılmıĢ bir çalıĢmada 2-amino-4-klor-6-ter-butilpirimidin (21) ile N-alkilpiperazinin 22 Et3N/EtOH ortamında nükleofilik yer değiĢtirme reaksiyonu gerçekleĢtirilmiĢtir.

Nükleofilik özellikteki piperazin türevinin klorla yer değiĢtirmesi sonucu 2-amino-4-(N-alkilpiperazin-1-il)-6-ter-butilpirimidin (23) baĢarılı Ģekilde sentezlenmiĢtir (Altenbah 2008).

ġekil 2.21 2-Amino-4,6-disübstitüepirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

2.3 Pirimidopirimidinlerin Sentezi

Tez çalıĢmasının odak noktası olan pirimido[1,2-a]pirimidinler, pirimidopirimidin sınıfının bir üyesidir. Bu nedenle hem hedef bileĢiğimizin hem de bu sınıfa üye diğer pirimidopirimidinlerin sentezi ile ilgili yapılan literatür çalıĢmalarına bu bölümde yer verilmiĢtir. Pirimido[1,2-a]pirmidinlerin sentez reaksiyonları ise daha detaylı incelenmiĢtir.

2.3.1 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin sentezi

Pirimidopirimidin sınıfının ilk üyesi olan pirimido[1,6-a]pirimidinler, farklı bir halka sistemi olan pirido[2,3-d]pirimidin antibakteriyellerinin sentezi ile ilgili yürütülen çalıĢmalar sırasında bu halka sisteminin tesadüfen oluĢması ile literatürde yer almıĢtır.

Pirido[2,3-d]pirimidinler 27, piromidik asit ve pipemidik asit gibi önemli

antibakteriyellerin temel halka sistemini oluĢturmaktadırlar. Bu bileĢiklerin sentezi için bilinen en uygun sentez yöntemi dietil N-[2-sübstitüe-4-pirimidinil]aminometilenmalonatların (26) termal halkalaĢma reaksiyonlarıdır (Rizkalla ve Broom 1972).

ġekil 2.22 Dietil N-[2-sübstitüe-4-pirimidinil]aminometilenmalonatların sentez reaksiyonu

Ancak sentez çalıĢmaları sırasında bahsi geçen aktif malonat bileĢiğinin 2-konumunda hidrojen atomu bulunduran N-[4-asetamido-6-pirimidinil]aminometilenmalonat (R1=H) (26b) türevinin halkalaĢması sonucunda beklenenden farklı bir ürün olan 8-asetamido-4-okso-pirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilatın (27b) oluĢtuğu gözlenmiĢtir. Bu bileĢik pirimido[1,6-a]pirimidin halkasının sentezine yönelik çalıĢmaların baĢlamasına önayak olmuĢtur.

ġekil 2.23 Pirimido[1,6-a]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

Bu doğrultuda, sübstitüe 4-aminopirimidinin 28a-d dietil etoksimetilenmalonat (EMME) (25) ile kondenzasyon reaksiyonu sonucunda enamin ara ürünü 29a-d elde

edilmiĢ ve devamında 253°-255 °C sıcaklık aralığında halkalaĢtırma reaksiyonları yapılarak 4-oksopirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilat 30a-d ve 31a-d türevlerinin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir (Minami 1980).

ġekil 2.24 4-Oksopirimido[1,6-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentez reaksiyonu

Pirimido[1,6-a]primidin sentezi ve reaksiyonları hakkında detaylı bir çalıĢma Dennin ve Blondeau tarafından 1989 yılında gerçekleĢtirilmiĢtir. 5-Benziloksi-4-amino-pirimidin (32) ile 5-(metoksimetilen)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (33) ile termal kondenzasyonu sonucu 9-hidroksipirimido[1,6-a]pirimidin-4-on (36) % 67 verimle elde edilmiĢtir (Dennin ve Blondeau 1989).

ġekil 2.25 9-Hidroksipirimido[1,6-a]pirimidin-4-on sentez reaksiyonu

Tek kapta çok bileĢenli sentez reaksiyonları alt baĢlığında değerlendirilebilecek bir çalıĢma pirimido[1,6-a]pirimidin sentezine uyarlanmıĢtır. Farklı aldehit 37 ve ß-ketoesterlerin 15 kondenzasyon reaksiyonu sonucunda sübstitüe 4-aminopirimidinler 38 ilk olarak sentezlenmiĢtir. Devamında, triflormetansülfonik asit katalizli bir reaksiyon ile 4-aminopirimidinler 38, çözücüsüz ortamda üç gün süreyle 80 °C sıcaklıkta devam ettirilen deneysel çalıĢmalar sonucunda hedeflenen pirimido[1,6-a]pirimidin türevleri 40 % 61 verimle elde edilmiĢtir ( Li ve Xu 2012).

ġekil 2.26 Pirimido[1,6-a]pirimidinlerin tek kapta çok bileĢenli sentez reaksiyonu

2.3.2 Pirimido[4,5-d]pirimidinleri sentezi

Pirimidopirimidin sınıfının bir diğer üyesi olan pirimido[4,5-d]pirimidinlerin sentezine yönelik yürütülen örnek bir çalıĢmanın detaylarına burada yer verilmiĢtir. Mikrodalga ile sentez reaksiyonları bunlardan bir tanesidir. Reaksiyon sürelerinin kısalmasından, ürün veriminin artması gibi pek çok avantajı ile hemen her türlü organik bileĢiğin sentezine uygulanabilirliğinden dolayı sıklıkla tercih edilmektedir. Pirimido[4,5-d]pirimidinlerin sentezinde 560 W gücünde mikrodalga ıĢıması kullanılarak 70-130 °C sıcaklık aralığında barbitürik asit 41, üre 6 ve aromatik aldehitlerle 42 a-g gerçekleĢtirilen reaksiyonlar sonucunda, 2-3 dk gibi oldukça düĢük reaksiyon sürelerinde, pirimido[4,5-d]pirimidin türevleri 43a-g yüksek verimlerle sentezlenmiĢtir (Kidwai 2007).

ġekil 2.27 Pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

Literatürde, tek kapta çok bileĢenli reaksiyon örnekleri ile sıklıkla karĢılaĢılmaktadır.

Bu tarz reaksiyonların özellikle ekonomik ve çevreci bir uygulama olması en önemli avantajları arasındadır. Uzun reaksiyon basamaklarının ortadan kalkması ile toksik çözücülerin kullanımının azalması, reaksiyon sürelerinin kısa olması, basit ve kolay temin edilebilen çıkıĢ maddeleri ile iyi verimlerle hedef moleküllerin sentezlenebilmesi bu uygulamayı her zaman ilgi odağı haline getirmiĢtir. AĢağıdaki örnekte, sülfat grubu bağlı kalay oksit katalizörü varlığında 60 °C sıcaklıkta ılıman koĢullarda üre ile aromatik aldehit 44 ve keton 45 türevlerinin reaksiyonları sonucunda 60 dk gibi bir sürede % 85 üzeri verimlerle hedeflenen pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin 46 sentezlendiği görülmektedir. Bu çalıĢmanın, pirimidopirimidin sentezine getirdiği en önemli yenilik; sentez aĢamasında bir metal oksit katalizörünün kullanılmasıdır. Tercih edilen kalay oksit katalizörü; sülfat grubu ile fonksiyonlaĢtırılmıĢtır ve bu Ģekilde reaksiyonlarda hem BrØnsted asiti hem de lewis asidi gibi davranabilmesi sağlanmıĢtır.

Bunun yanı sıra; katalizörün reaksiyon sonrası kolaylıkla rejenere edilebilmesi ve tekrar tekrar kullanılabilmesi, önemli bir avantaj olarak karĢımıza çıkmaktadır (Magar 2013).

ġekil 2.28 Metal oksit varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

Çok bileĢenli tek kap reaksiyonlarına örnek olarak verilebilecek bir diğer çalıĢma sulu ortamda gerçekleĢtirilmiĢtir. Ġzosiyanat türevleri 47, benzaldehit (48) ve N,N-dimetil-6-aminourasil (49) arasında gerçekleĢtirilen halkalaĢma reaksiyonlarında katalizör olarak p-toluensülfonik asit kullanılmıĢtır. Katalitik miktarda kullanılan p-TSA varlığında hedeflenen ürünler yüksek verimlerle elde edilmiĢtir (Majumder 2014).

ġekil 2.29 p-TSA varlığında pirimido[4,5-d]pirimidin türevlerinin sentez reaksiyonu

2.3.3 Pirimido[5,4-d]pirimidinleri sentezi

Literatürde yer alan pirimidopirimidin türevleri arasında, biyolojik etkinliği yüksek olan ve bundan ötürü çok sayıda antibakteriyel araĢtırmanın ve uygulamalı çalıĢmanın odağında yer alan bileĢik sınıfıdır. Örneğin Drisentin^® ticari adıyla piyasada kullanılan bir pirimido[4,5-d]primidin türevi olan dipiridamol (ġekil 2.30), anjina pektoris ve miyokardial enfarktüse karĢı etkindir.

ġekil 2.30 Dipiridamol yapısı

Bu bileĢiklerin sentezi ile ilgili farklı yöntemlerin yer aldığı birkaç çalıĢmaya bu bölümde yer verilmiĢtir. Vilsmeier reaktifi olarak bilinen PBr3-formamit varlığında 5-aminopirimidinlerin 51 reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Ilıman koĢullarda ve yarım saat ile 1 saat gibi düĢük reaksiyon süreleri sonucunda % 86 verimle hedef ürün 54 elde edilmiĢtir (Wong 2012).

ġekil 2.31 Vilsmeier reaktifi varlığında pirimido[5,4-d]pirimidin sentezi

Hedef halkaya biyolojik etkinlik gösterebilecek grupların bağlanması sentez reaksiyonları açısından önemli bir basamaktır. AĢağıda yer alan reaksiyon örneğinde metil 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilat (55) azotu üzerinde bulunan proton, kuvvetli baz ile koparılarak bütil grubuyla yer değiĢtirmesi sağlanmıĢtır 56.

Devam eden basamaklarda dolaylı yoldan halkaya dahil edilen amino grubu ile 5-aminopirimidin türevinin 58 sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Yüksek sıcaklıkta üre 6 ile halkalaĢma basamağının ardından, bütil sübstitüe pirimido[5,4-d]pirimidin türevleri 59 iyi verimlerle sentezlenmiĢtir (Huang vd. 2012).

ġekil 2.32 Alkil sübstitüe pirimido[5,4-d]pirimidinlerin sentezi

2.3.4 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi

Pirimidopirimidinlerin çoğu, gerek klasik ısıtma gerekse mikrodalga ile ısıtma yöntemlerinden yararlanılarak, uygun baĢlangıç maddelerinden termal halkalaĢtırma reaksiyonları ile baĢarılı Ģekilde sentezlenmiĢ olmalarına rağmen literatürde, pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezlerine yönelik sınırlı sayıda çalıĢma yer almaktadır.

Tez çalıĢmasının odağında yer alan bu bileĢikler için yürütülen detaylı literatür araĢtırmasının örneklerine bu bölümde yer verilmiĢtir.

Pirimido[1,2-a]pirimidin halkasının sentezi ilk olarak 1955 yılında literatürde yer almıĢtır. Hurd ve Hayao tarafından gerçekleĢtirilen çalıĢmada 2-amino-4,6-dimetilpirimidin (60) ile 3-brompropiyonik asidin (61) ısıtılması sonucu, 3,4-dihidro-6,8-dimetilpirimido[1,2-a]pirimidin-2-on (62) HBr tuzu halinde % 32 gibi düĢük sayılabilecek bir verimle elde edilmiĢtir (Hurd ve Hayao 1955).

ġekil 2.33 Pirimido[1,2-a]pirimidin sentezi

Kısa bir süre sonra farklı bir çalıĢma grubu, 2-amino-4-hidroksipirimidin (13) ile baĢladıkları sentez reaksiyonunun ilk aĢamasında, 1-konumundaki azot atomunu alkillemiĢlerdir 63. Devamında bazik ortamda akrilonitril ile aynı azot atomu üzerine bir karboksilik asit grubunu yerleĢtirmiĢlerdir 64. Son basamakta asetik asit ile termal halkalaĢma reaksiyonu gerçekleĢtirilmiĢ ve 6,7-dihidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2,8-(9H)-dionun (65) baĢarılı Ģekilde sentezlenmiĢtir. (Angier and Curran 1961).

ġekil 2.34 6,7-Dihidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2,8-(9H)-dion sentezi

Aktif malonat esterlerinin pirimido[1,2-a]pirimidin sentezinde kullanımına yönelik ilk örnek Thomas Kappe tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir. Bis(2,4,6-triklorfenil) etilmalonatın (66), 2-(N-metil)aminopirimidin (67) ile reaksiyonu sonucunda % 60 gibi bir verimle pirimido[1,2-a]pirimidin 68 türevinin oluĢtuğunu rapor etmiĢ, ancak çalıĢma bununla sınırlı kalmıĢtır (Kappe 1967).

ġekil 2.35 Aktif malonat bileĢikleri varlığında pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi

Pirimido[1,2-a]pirimidin sentezini hedef alan bir diğer çalıĢma, 2-aminopirimidin halkasının sentezi ile baĢlamaktadır. Bu amaçla etil propiyonat (69) ve metil format (70) reaksiyona sokularak öncelikle 2-formilpropiyonat (71) hazırlanmıĢtır. Devamında bazik ortamda guanidinhidroklorür (8) ile reaksiyonu sonucunda sübstitüe aminopirimidin 72 sentezlenmiĢtir. Elde edilen aminopirimidinin ikinci bir eĢdeğer 2-formilpropiyonatla tepkimesi sonucu bu kez iki halkalı pirmido[1,2-a]pirimidin türevinin (73 ve 74) elde edildiği gözlenmiĢtir (Stoss vd. 1991).

ġekil 2.36 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin halka izomerlerinin sentezi

Bu çalıĢmanın devamında; pirimido[1,2-a]pirimidinlerin 74a alkilleme ve halojenleme reaksiyonları da denenmiĢtir. Alkilleme aracı olarak dimetilsülfatın kullanıldığı reaksiyonlar sonucunda, azot üzerinden alkillenen pirimido[1,2-a]pirimidin türevinin 75 daha yüksek oranda sentezlendiği belirlenmiĢtir. Reaksiyon ortamında daha düĢük yüzde ile elde edilen O-metil türevinin 76 sentezi için ise alternatif bir yöntem geliĢtirilmiĢtir. Bu yönteme göre; simetrik diketo bileĢiği 74a önce tiyonilklorür ile klorlanmakta 77 ve ardından nükleofilik yer değiĢtirme reaksiyonu üzerinden metillenerek O-metil pirimido[1,2-a]pirimidin türevinin yüksek verimle sentezlenmesi sağlanmıĢtır.

ġekil 2.37 O-metil pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi

Eynde ve arkadaĢları (2001) farklı aril grupları ile türevlendirdikleri 2-aminopirimidinlerin 79 3-formilkromonlar 80 ile olan halkalaĢma reaksiyonları sonucunda pirimido[1,2-a]pirimidinleri sentezlemiĢlerdir. Çözücüsüz ortamda klasik ısıtma yöntemleri ile gerçekleĢtirilen reaksiyonlar sonucunda iki farklı izomerin (81a-81b) meydana geldiği gözlenmiĢtir (Eynde vd. 2001).

ġekil 2.38 Çözücüsüz ortamda pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi

Sübstitüe 2-aminopirimidin ile reaksiyona girecek aktif metilen bileĢiği değiĢtirilerek çalıĢmalar çeĢitlendirilmiĢtir. Dietil etoksimetilenmalonat (25) varlığında yürütülen halkalaĢma reaksiyonları sonucunda farklı pirimido[1,2-a]pirimidin izomerlerinin oluĢtuğu gözlenmiĢtir. Deneysel parametreler optimize edildiğinde; etanol içerisinde yürütülen çalıĢmalar ile tek bir izomerin yüksek oranda sentezlendiği görülmüĢtür.

Optimize edilen reaksiyon koĢulları mikrodalga Ģartlarına uyarlandığında, benzer Ģekilde tek bir izomerin elde edildiği rapor edilmiĢtir.

ġekil 2.39 Aktif metilen bileĢikleri ile pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi

Pirimido[1,2-a]pirimidin sentezine yönelik farklı uygulamalardan bir tanesi de tek kapta çok bileĢenli reaksiyon örnekleridir. Son yıllarda oldukça ilgi gören bu reaksiyonların pirimidopirimidin sentezine uyarlanmıĢ hali, dialkilasetilendikarboksilat (87), N-(2-heteroaril)amitin 88 ve izonitril 86 varlığında kuru CH₂Cl₂ içerisinde gerçekleĢtirilmiĢtir. Oda sıcaklığında yürütülen deneysel çalıĢmalar sonucunda iyi verimlerle pirimido[1,2-a] pirimidin türevleri 89 elde edilmiĢtir (Adib vd. 2007).

ġekil 2.40 Tek kapta çok bileĢenli reaksiyonlar ile pirimido[1,2-a]pirimidin sentezi

Literatürde mevcut olan diğer az sayıda yöntem, bazı basit pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi üzerinde spesifik örnekleri oluĢturmaktadır. DeğiĢik pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezlenmesine yönelik kapsamlı bir ön çalıĢma grubumuz tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir. ÇalıĢma kapsamında öncelikle farklı sübstitüentlerle türevlendirilmiĢ bazı 2-aminopirimidinler 90 yüksek verimlerle sentezlenmiĢtir.

Ardından bu bileĢiklerin aktif malonat esterleri 91 ile halkalaĢma reaksiyonları

araĢtırılmıĢtır. Reaksiyon koĢullarının (reaksiyon sıcaklığı, süresi, çözücü vb.) optimizasyonu için yürütülen detaylı çalıĢmalar sonucunda; oda sıcaklığında aseton içerisinde yürütülen tepkimeler ile pirimido[1,2-a]pirimidin 92 türevlerinin yüksek verimlerle sentezlenebileceği belirlenmiĢtir (Güllü 2010).

ġekil 2.41 Aktif malonat esterleri varlığında pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi

Görüldüğü üzere çok sayıda iki halkalı pirimidin türevi, kendilerine karĢılık gelen baĢlangıç maddelerinden, bilhassa termal olarak halkalaĢtırma ile baĢarılı Ģekilde sentezlenmektedir. Ancak önemli bir sınıf olan pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezlerine yönelik sınırlı sayıda çalıĢma literatürde yer almaktadır. Bu kıymetli bileĢiklerin sentezi için, kolay temin edilebilir veya sentezlenebilir baĢlangıç maddeleri kullanılarak tek basamakta gerçekleĢtirilen halkalaĢma reaksiyonları ile geniĢ uygulama alanı bulabilecek bir sentez yönteminin araĢtırılması tez çalıĢmasının amacını oluĢturmaktadır.

34 3. MATERYAL VE YÖNTEM

Bu bölümde; tez çalıĢmasında kullanılan materyal (cihazlar ve kimyasal maddeler) ve yöntem hakkında bilgi verilmiĢtir.

3.1 Materyal

3.1.1 Spektral analizler

Tez kapsamında sentezi gerçekleĢtirilen bileĢiklerin erime noktası, Electrothermal Model No: 9300 Erime Noktası Tayin Cihazı kullanılarak tespit edilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

1H-NMR spektrumları, Yüksek Performanslı Varian Mercury 400 MHz High Performance Digital FT-NMR kullanılarak CDCl3 veya DMSO içerisinde alınmıĢtır.

Kimyasal kayma değerleri (δ) iç standart olarak kullanılan tetrametilsilana (TMS) (0.00 ppm) karĢı verilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Merkez Laboratuvarı).

GC-MS analizleri, Agilent Technologies 6890N Network GC System gaz kromatografi ve Agilent Technologies 5975B VL MSD kütle spektrometresi kullanılarak yapılmıĢtır (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

Ultrasonik çalıĢmalar, Sonics Vibracell VCX750 High-Volume Ultrasonic Cell Disrupter, 20 kHz frekans ve 750 W güçte sonik prob ile açık sistemde çalıĢılarak gerçekleĢtirilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

Mikrodalga organik sentez çalıĢmalarında CEM Discovery S-Class (Single Mode) Mikrodalga Sentez Cihazı kullanılmıĢtır.

35 3.1.2 Kimyasal maddeler

Deneylerde çözücü olarak kullanılan diklormetan, tetrahidrofuran, kloroform, etanol, metanol, etil asetat, hekzan gibi çözücüler damıtılarak kullanılmıĢ ve neme karĢı korumak amacıyla 4Å moleküler elek bulunan ĢiĢelerde muhafaza edilmiĢtir.

Ġndirgeme reaksiyonlarında kullanılan asetik asit; içerisine belirli miktarda ilave edilen asetanhidrit (2 mL/100 mL) ile geri soğutucu altında 3 saat kaynatılmıĢtır. Ardından neme karĢı korunan bir damıtma sisteminde damıtılarak (K.N.: 118 °C) kurutulmuĢtur.

Deneylerde kullanılan mutlak etanol, ticari mutlak etanolün magnezyum rendesi (5g-1L etanol için) ve iyot (0,5g-1L etanol için) varlığında magnezyum rendeleri tamamen harcanana kadar geri soğutucu altında kaynatılmıĢtır ve daha sonra neme karĢı korunmuĢ bir damıtma düzeneği kullanılarak damıtılması (K.N.:78 °C) ile hazırlanmıĢtır. SusuzlaĢtırılan etanol 4Å moleküler elek bulunan ĢiĢelerde muhafaza

Belgede ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ DOKTORA TEZĠ (sayfa 28-0)