Etil 7-brom-8-morfolin-1-il-4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-

E.n.: 143-145°C

%Verim: 66

85

IR spekturumu (KBr pelleti), vmax/cm^-1: 3098 (çz, aromatik C-H gerilmesi), 2970, 2924 (z, alifatik C-H gerilmesi), 1742 (Ģ, ester grubu C=O gerilmesi), 1646 (oĢ, C=O gerilmesi, 1. amit bandı), 1456, 1380 (Ģ, alifatik C-H eğilmesi), 1262 (Ģ, C-O-C asimetrik gerilmesi), 1116 (oĢ, C-N gerilmesi), 624 (z, C-Br gerilmeleri).

86 5. TARTIġMA VE SONUÇ

Tez kapsamında planlanan çalıĢmaların temel amacı; farklı sübstitüentlerle türevlendirilen 2-aminopirimidinlerin EMME ile halkalaĢma reaksiyonlarının denenmesi ve bu Ģekilde; kinolon bileĢiklerinin analoğu olabilecek yeni pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezlenmesidir. Bu amaç doğrultusunda yapılan çalıĢmalar aĢağıdaki basamaklardan oluĢmaktadır.

ÇalıĢmaların ilk basamağını; baĢlangıç maddesi olarak kullanılacak olan 2-aminopirimidinlerin farklı sübstitüentler içeren türevlerinin sentezi ve deneysel koĢullarının optimizasyonu oluĢturmuĢtur. Ġkinci aĢamada ise; sentezlenen 2-aminopirimidinler ile tek basamakta yüksek sıcaklıkta pirimidopirimidin sentez çalıĢmalarına yer verilmiĢtir. Dietil etoksimetilenmalonat (EMME) ile gerçekleĢtirilen halkalaĢma reaksiyonları hem klasik ısıtma teknikleri hem de mikrodalga enerjisi kullanılarak paralel deneysel çalıĢmalarla gerçekleĢtirilmiĢtir (ġekil 5.1 Yöntem A). Bu aĢamada hedef pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin yeterli verimlerle tek basamakta elde edilememesi ihtimaline karĢı; alternatif olarak bir baĢka yöntem önerilmiĢtir. Buna göre; ilk olarak 2-aminopirimidin türevlerinin EMME ile ılıman koĢullarda reaksiyonundan sübstitüsyon ürünü olan enamin türevlerinin sentezinin gerçekleĢtirilmesi; ardından bu bileĢiklerin yüksek sıcaklıkta ve uygun bir ortamda hedef pirimido[1,2-a]pirimidinlere halkalaĢtırılması planlanmıĢtır. Bu önerilen alternatif yöntemde yer alan her bir basamakta, iki farklı ısıtma tekniği ile (klasik ve mikrodalga enerjisi kullanılarak ısıtma) reaksiyonların gerçekleĢtirilmesi araĢtırılmıĢtır (ġekil 5.1 Yöntem B). Böylece; hem etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi için birbirine alternatif olabilecek iki etkin yöntem geliĢtirilmesi;

hem de bu yöntemlerin uygulanması sırasında kullanılan ısıtma tekniklerinin, sentez çalıĢmalarındaki etkinlikleri kıyaslanmıĢtır.

87

ġekil 5.1 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin genel sentez Ģeması

Tezin son aĢamasında; sentezlenen etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin karboetoksi grubunun (-CO2Et) karboksilik asit (-CO2H) grubuna hidroliz reaksiyonları ve pirimido[1,2-a]pirimidinlerin halojenlenme reaksiyonları incelenmiĢtir. Sentezlenen her bir pirimidopirimidin bileĢiğinin yapı aydınlatılması FT-IR, NMR, GC-MS kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir.

Bölümün ilerleyen kısımlarında, yukarıda verilen çalıĢma planı çerçevesinde, optimize edilen deney koĢullarına detaylıca yer verilmiĢ ve sentezlenen bileĢiklere ait spektral analiz sonuçları yorumlanmıĢtır.

5.1 2-Aminopirimidin Türevlerinin Sentezi

Tez kapsamında öncelikli hedefimiz; üzerinde farklı fonksiyonlu gruplar içeren 2-aminopirimidin türevlerinin sentezlenmesidir. Bilindiği üzere disübstitüe pirimidinler;

guanidin tuzlarının ß-esterler, ß-keto esterler ve ß-diketo bileĢikleri ile kondenzasyon

88

reaksiyonu sonucunda elde edilmektedir (Ghosh vd. 2002). Bu bağlamda, etil asetoasetat (15), dietil malonat (16) ve 2,4-pentandion (103) gibi düĢük maliyetli ß-diketo bileĢikleri kullanılarak 2-aminopirimidinlerin kolay sentezlenebilir olanları öncelikli olarak denenmiĢtir.

Bu sayede, bahsi geçen β-dikarbonil bileĢiklerinden yola çıkılarak üç ayrı grup 2-aminopirimidin türevinin sentezi baĢarıyla gerçekleĢtirilmiĢtir. Bunlar; dimetilpirimidin (60), 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) ve 2-amino-4,6-dihidroksipirimidindir (18). Kolay sentezlenebilir olmalarının yanı sıra; özellikle hidroksil grubu taĢıyan 2-aminopirimidinlerin, türevlendirme reaksiyonlarına yatkın olmaları ve bu sayede farklı türevlere dönüĢtürülebilme imkanından dolayı bu bileĢiklerin sentezleri öncelikli olarak hedeflenmiĢtir. Bu anlamda, tek hidroksil grubu içeren 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) (POCl3 ile hidroksil-klor yer değiĢtirmesi sonucunda) klorlu türevine dönüĢtürülmüĢ ve ardından morfolin, piperazin, metoksit gibi farklı özellikteki nükleofilik gruplarla yer değiĢtirme reaksiyonları sonucunda bu grupları içeren 2-aminopirimidinlerin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Daha sonraki aĢamada, bu defa 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18), (POCl3 ile hidroksil-klor yer değiĢtirmesi sonucunda) 2-amino-4,6-dihidroksil-klorpirimidine (20) dönüĢtürülmüĢtür.

Pirimidin halkasında bulunan her iki klor atomu ile ayrı ayrı nükleofilik sübstitüsyon ve deklorinasyon reaksiyonlarının gerçekleĢtirilebilmesi, 2-aminopirimidin halkası üzerinde çok sayıda türevlendirme yapılmasına ve bu sayede çok farklı türde 4,6-disübstitüe ve 4-sübstitüe 2-aminopirimidinin elde edilmesine imkan sağlamaktadır. Tez çalıĢması kapsamında, yalnızca tek bir klor atomu üzerinden nükleofilik grupların halkaya bağlanması ile 4-klor-6-sübstitüe ve deklorinasyon reaksiyonları ile 4-sübstitüe 2-aminopirimidinlerin sentezi baĢarılı verimlerle gerçekleĢtirilmiĢtir.

2-Aminopirimidin halkasına dahil edilen her bir fonksiyonlu grubun doğrudan pirimido[1,2-a]pirimidin halkası üzerinde yer alacak olması; hem bu basamağın hem de genel olarak tez kapsamında önerilen sentez yönteminin önemini arttırmaktadır. Bu anlamda yukarıda bahsi geçen türevlendirme reaksiyonlarından yararlanarak 2-aminopirimidinin 4 ve 6-konumlarında değiĢik fonksiyonlu gruplar içeren disübstitüe ve monosübstitüe türevlerinin sentezi baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir.

4-Sübstitüe-2-89

aminopirimidinler arasında, sentezi önem taĢıyan bir diğer grup 5-konumunda halojen taĢıyan türevlerdir. Elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları ile elektron çekici grupların halkaya bağlanması amaçlanmıĢtır. Halojenli türevlerin eldesine yönelik çalıĢmalar bromlama reaksiyonları ile baĢlamıĢ ve yüksek verimle sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir.

Ancak halojenlerin elektron çekici özellikleri sebebiyle, halkalaĢma basamağında 2-aminopirimidinin –NH2 grubunun ve halka azotlarının nükleofilik karakterini azaltıcı yönde etki ederek pirimidopirimidin oluĢumunu engelleyecebileceği düĢünülmüĢtür. Bu nedenle sadece bromlu türev olan 2-amino-5-brompirimidin (105) sentezlenmiĢtir.

Beklendiği gibi pirimido[1,2-a]pirimidin sentezinde bromun, etkinlik azaltıcı etki yaparak halkalaĢmayı engellemesi ya da verimi çok düĢürmesi durumunda, halojenleme reaksiyonlarının son aĢamada, pirimido[1,2-a]pirimidinler üzerinde denenmesine karar verilmiĢtir.

ġekil 5.2 2-Aminopirimidin halkasının aktif bölgeleri

Bu noktada, sentezleri baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilen 2-aminopirimidin türevlerinin her birinin erime noktalarına bakılmıĢ ve literatür ile uyumlu olduğu gözlenmiĢtir. Bir kısmı literatürde bilinen moleküller olduklarından ürün karakterizasyonu ve yapı-spektrum değerlendimeleri için FT-IR ve GC-MS analizleri yeterli görülmüĢtür. Elde edilen sonuçlar literatürde var olanlarla karĢılaĢtırılmıĢ ve uyumlu bulunmuĢtur. Tüm analiz sonuçlarına EKLER bölümünde yer verilmiĢtir.

2-Aminopirimidinlerin sentezinde etil asetoasetat (15) ile yürütülen kondenzasyon reaksiyonu sonucu 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) sentezi baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir (Braker 1947). Erime noktası, literatürdeki değerle örtüĢen molekülün FT-IR spektrumu detaylı incelendiğinde 2940 cm^-1’den baĢlayıp 3500 cm^-1 değerine kadar uzanan yayvan band hidroksi grubu O-H gerilmesine aittir. Benzer Ģekilde 3334 cm^-1’de gözlenen pik pirimidin halkasındaki -NH2 grubunun varlığını

90

göstermektedir. Alifatik C-H gerilmeleri 2944 cm^-1’de ve N-H eğilme pikleri 1660 cm

-1’de spektrumda yer almaktadır. Yapıyı destekleyen diğer pikler EK 1’de açıkça görülmektedir.

ġekil 5.3 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin sentez reaksiyonu

S_NAr reaksiyonlarından yararlanarak halkaya farklı nükleofilik grupların bağlanabilmesi amacıyla 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidinin (17) hidroksil grubu, uygun reaksiyon koĢullarında POCl3 ile etkileĢtirilerek 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) türevine dönüĢtürülmüĢtür (Braker 1947, Sreenivasa vd. 2015).

ġekil 5.4 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin sentez reaksiyonu

Moleküle ait FT-IR spektrumunda (EK 2) baĢlangıç maddesinin yapısında yer alan hidroksil grubuna ait yayvan pikin kaybolması ve bunun yanı sıra C-Cl gerilmesine ait 782 cm^-1’de Ģiddetli absorpsiyon pikinin gözlenmesi sentezin baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtiğini göstermektedir. Spektrumda yer alan diğer pikler de yapıyı destekler niteliktedir. Ayrıca, kütle spektrumunda (EK 3); 2-amino-4-klor-6-metilpirimidine ait (M⁺, m.k.:143) 143 (% 98 bağıl bolluk) kütleli molekül iyon piki görülmektedir. Kütle parçalanmaları detaylı incelendiğinde, spektrumda yer alan 128 kütlesinin, klor atomunun kopması ile geride kalan kütleye ait olduğu belirlenmiĢtir. Halkada meydana gelen diğer parçalanmalar yapıyı desteklemektedir.

91

Sentezlenen 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin (19), pirimidin halkasına farklı nükleofillerin dahil edilmesine olanak sağlayan önemli bir öncü bileĢiktir. Daha önce de bahsedildiği üzere, 2-aminopirimidin üzerinde yer alan sübstitüentler, kinolonların antibakteriyel etkinliğini önemli ölçüde etkilediğinden benzer heterohalkalı yapıların (pirazin, morfolin vd.) yer değiĢtirme reaksiyonları öncelikli olarak gerçekleĢtirilmiĢtir (Altenbach vd 2008). Uygun nükleofillerle, Et3N/EtOH ortamında yürütülen SNAr reaksiyonları sonucunda klor atomu yerine morfolin (93), N-metilpiperazin (95), piperazin (97) yapıya dahil edilmiĢ ve hedeflenen moleküller amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin (94); amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (96); 2-amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin (98) geliĢtirilen optimal koĢullarda iyi verimlerle elde edilmiĢtir.

Moleküllere ait yapı analizi, erime noktası, FT-IR ve GC-MS ile yapılmıĢtır. 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin (94); 2-amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin (96); ve 2-amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidine (98) ait FT-IR spektrumları sırasıyla EK 4, EK 6 ve EK 8’de yer almaktadır. Elde edilen spektrumlar genel olarak değerlendirildiğinde C-Cl bağına ait gerilme pikinin kaybolduğu görülmüĢtür. Bunun yanı sıra; 2-amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidine (94)’e ait spektrumda (EK 4) morfolin halkasında yer alan C-O-C bağına ait asimetrik gerilme pikinin 1108 cm^-1’de gözlenmesi; benzer Ģekilde

2-amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-92

1-il)pirimidin (96) halkasındaki piperazinin varlığını gösteren C-N-C gerilme pikinin 1140 cm^-1’de yer alması (EK 6) ve son olarak 2-amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin (98) molekülüne ait spektrumda (EK 8) 1066 cm^-1’de gözlenen C-N-C gerilmeleri, spektrumda yer alan diğer piklerle birlikte değerlendirildiğinde yapıyı desteklediği belirlenmiĢtir.

GC-MS analizlerinden elde edilen moleküllere ait kütle spektrumları değerlendirilerek yapı analizi desteklenmiĢtir. 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidine (94) ait kütle spektrumu incelendiğinde (EK 5); 194 kütleli molekül iyon piki (M⁺, m.k.:194) % 98 bağıl bollukla görülmektedir. Yapıdan metil grubunun ayrılmasıyla 179 kütlesi (% 4 bağıl bolluk) elde edilmektedir. Devamında morfolin halkası açılarak C-O bağının ayrıĢmasıyla yapıdan hidroksil grubu ayrılmakta ve kromatogramda 163 (% 100 bağıl bolluk) kütlesi elde edilmektedir. Metilen gruplarının birer birer ayrılması sonucu 149 (% 38 bağıl bolluk), 137 (% 65 bağıl bolluk), 109 (% 86 bağıl bolluk) kütleleri de kromatogramda yer almaktadır. Benzer Ģekilde; 2-amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidinin (96) kütle spektrumunda (EK 7) molekül iyon pikinin yanı sıra;

parçalanma ürünlerine ait kütleler spektrumda yer almaktadır.

Heterohalkalı grupların yanı sıra S_NAr reaksiyonu ile 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin halkasına fenoksi ve metoksi gruplarının bağlanması, böylelikle eterik grupların bulunduğu yeni pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezlenmesi amaçlanmıĢtır. Reaksiyon ortamında hazırlanan metoksit nükleofilinin (99) DMF ortamında klor atomu ile yer değiĢtirmesi sonucunda 2-amino-4-metil-6-metoksipirimidin (100) ve bazik ortamda fenoksit nükleofilinin klor atomuyla yer değiĢtirmesi sonucu 2-amino-4-fenoksi-6-metilpirimidin (102) iyi verimlerle sentezlenmiĢtir (Takagi 1963). Erime noktalarının literatür ile uyumlu olduğunun belirlenmesinin ardından FT-IR spektrumlarında (EK 9-10) beklendiği gibi baĢlangıç maddesinde yer alan C-Cl bağına ait gerilme pikinin kaybolduğu belirlenmiĢtir. Bunun yerine eterik gruplara ait C-O-C gerilme piklerinin 1150-1070 cm^-1 arasında spektrumlarda yer aldığı belirlenmiĢtir.

93

Nükleofil CH3O (99) PhO (101)

%Verim 50 81

ġekil 5.6 2-Amino-4-metil-6-sübstitüepirimidin sentez reaksiyonu

Fenoksit grubu bağlı ürüne ait kütle spektrumunda (EK 11); M⁺-1 iyonuna ait 200 kütleli pikin (M.K.:201) spektrumda yer aldığı, halka parçalanmasına ait iyonların piklerinin varlığının da yapıyı desteklediği görülmüĢtür.

Disübstitüe 2-aminopirimidinlerin sentezi kapsamında 2,4-pentandionun (103) guanidinle reaksiyonundan 2-amino-4,6-dimetilpirimidin (60) yüksek verimle sentezlenmiĢtir. BileĢiğin yapısı erime noktası, FT-IR spektrumu (EK 12) ve kütle spektrumundan (EK 13) yararlanılarak aydınlatılmıĢtır. Spektrumda; amino grubunun N-H gerilmelerine ait karakteristik ikili pik 3426-3188 cm^-1’de gözlenmektedir. N-H eğilme pikleri 1600 cm^-1’de ve alifatik gruplara ait diğer absorpsiyon pikleri spektrumda yer almaktadır. Kütle spektrumunda, molekülün (M.k.:124) (M⁺-1) iyonuna ait 123 kütleli pik (% 100 bağıl bolluk) ve diğer parçalanma ürünlerine ait pikler gözlenmiĢtir.

ġekil 5.7 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin sentez reaksiyonu

Pirimidin halkasının 4- ve 6- konumlarının nükleofilik reaksiyonlara yatkın olduğu 5-konumunun ise elektrofilik reaksiyonlara yatkın olduğu daha önce açıklanmıĢtı.

94

Nitrolama ve sülfolama reaksiyonları verimlerinin düĢük olduğu, halojenleme reaksiyonlarının ise daha baĢarılı olduğu bilinmektedir. 5-Halojen sübstitüe 2-aminopirimidinlerin sentezlenmesi ve halkalaĢtırılarak pirimido[1,2-a]pirimidinlere dönüĢtürülebilmesi durumunda, nihai moleküllerin bu konumlarından SNAr reaksiyonlarıyla türevlendirilebileceği de göz önünde bulundurulmuĢtur. Özellikle doğrudan florlamanın zor olması nedeniyle, flor atomunun hedef moleküllere bu yolla bağlanabilmesi de belki mümkün olacaktır. Böylece, kinolonlara benzer antibakteriyel aktivite gösterebilecek pirimidopirimidin türevlerinin sentezine imkan sağlayabilecek bir yöntem geliĢtirilmiĢ olacaktır. Bu doğrultuda, halojenleme reaksiyonları için;

uygulama açısından daha kolay olması nedeniyle öncelikle bromlama reaksiyonu tercih edilmiĢtir. Yüksek verimle (% 92) sentezlenen 2-amino-5-brompirimidinin (105) yapı analizi, erime noktası, FT-IR ve GC-MS analizi sonucu elde edilen spektrumların (EK 14-15) değerlendirilmesiyle baĢarılı bir Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir.

. ġekil 5.8 2-Amino-5-brompirimidin sentez reaksiyonu

2-Aminopirimidinlerin sentezinde, guanidin tuzları ile β-diketo bileĢiklerinin yanısıra β- diesterlerin de kullanıldığı bilinmektedir. β-diester olarak dietil malonatın (16) kullanıldığı reaksiyonlar sonucu 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) yüksek verimle (% 92) sentezlenmiĢtir. Ürünün karakterizasyonu erime noktası ve IR analizi (EK 16) ile yapılmıĢ ve yeterli bulunmuĢtur.

ġekil 5.9 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidin sentez reaksiyonu

95

Bir sonraki aĢamada, 2-amino-4,6-dihidroksipirimidinin (18), her iki hidroksil grubunun POCl3 kullanılarak klor atomu ile yer değiĢtirmesi sağlanmıĢtır. Bu sayede farklı nükleofilik türlerin yapıya dahil edilmesine imkan sağlayan önemli bir öncü bileĢik olan 2-amino-4,6-diklorpirimidin (20) iyi verimle elde edilmiĢtir. Molekülün karakterizasyon iĢlemleri FT-IR (EK 17) ve GC-MS (EK 18) analizleri ile gerçekleĢtirilmiĢtir. Elde edilen sonuçların yapıyı desteklediği görülmüĢtür.

ġekil 5.10 2-Amino-4,6-diklorpirimidin sentez reaksiyonu

2-Amino-4,6-diklorpirimidin (20), sahip olduğu iki klor atomu sayesinde, her iki grup üzerinden SNAr reaksiyonu verebilme özelliği ile aromatik halkaya farklı sübstitüentlerin dahil edilmesine olanak sağlayan önemli bir bileĢiktir. Daha önce de belirtildiği gibi pirimidopirimidin halkasının 7-konumunda, halkalı ve en az bir tane heteroatom içeren grupların varlığı, bakteri hücre duvarına kolaylıkla nüfuz edilmesini sağlayarak ilacın farmakokinetik ve farmasötik etkinliğinin önemli derecede artmasına yol açmaktadır (Aridoss vd. 2009). Bu doğrultuda daha önce araĢtırılmıĢ ve önemli etkisi olduğu bulunmuĢ morfolin (93), piperazin (97) ve N-metilpiperazine (95) ilave olarak piperidin (111) ve pirolidin (109) nükleofilleri ile 2-amino-4,6-diklorpirimidinin (20) SNAr reaksiyonları gerçekleĢtirilmiĢtir. Öncelikle, SNAr reaksiyonları için uygun Ģartların belirlenmesi amacıyla reaksiyon parametrelerinin (çözücü, nükleofil deriĢimi, sıcaklık, süre vd.) incelendiği bir seri deneme yapılmıĢtır. BaĢlangıçta sadece bir klor atomunun nükleofille yer değiĢtirmesi hedeflendiği için nükleofil deriĢimini kontrol etmek önemli olduğundan bununla ilgili denemeler öncelikle gerçekleĢtirilmiĢtir. 2-Amino-4,6-diklorpirimidinin 1 mol eĢdeğer miktarına karĢılık 1.3 eĢdeğer-mol nükleofil kullanılarak gerçekleĢtirilen nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonlarından en iyi sonuçların elde edildiği gözlenmiĢtir. Nükleofil deriĢiminin bu değerin üzerine çıkması durumunda her iki klor atomunda sübstitüsyonun meydana gelebildiği ve ürün karıĢımı oluĢtuğu

96

görülürken; nükleofilin eĢdeğer miktarı azaltıldığında ise ürün veriminin düĢtüğü, baĢlangıç maddesinin tamamıyla harcanmadığı belirlenmiĢtir. Bu sonuçlar doğrultusunda Et3N/THF ortamında yürütülen deneyler sonucunda hedeflenen yer değiĢtirme reaksiyonları yüksek verimlerle gerçekleĢtirilmiĢtir.

Nükleofil

(93) (95) (97)

(109) (111)

%Verim 72 75 83 89 80

ġekil 5.11 2-Amino-4-klor-6-alkilaminopirimidin sentez reaksiyonu

Yukarıda belirtilen parametreler dikkate alınarak yürütülen reaksiyonlar sonucunda iyi verimlerle elde edilen ürünler kristallendirme yöntemiyle saflaĢtırılıp yapı değerlendirmeleri FT-IR ve GC-MS analizleri ile gerçekleĢtirilmiĢtir. 2-Amino-4-klor-6-(morfolin-1-il)pirimidinin (106), 2-amino-4-klor-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidinin (107), 2-amino-4-klor-6-(piperazin-1-il)pirimidin (108), 2-amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin (110) ve 2-amino-4-klor-6-(piperidin-1-2-amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin (112) moleküllerine ait FT-IR spektrumları sırasıyla EK 19, EK 21, EK 23, EK 25 ve EK 27’de; kütle spektrumları ise EK 20, EK 22, EK 24, EK 26 ve EK 28’de verilmiĢtir. Spektrumlarda yer alan piklerin ve kütle parçalanmalarının yapıları desteklediği görülmektedir.

Farklı nükleofiller kullanılarak yürütülen sübstitüsyon reaksiyonları sonucunda 6-sübstitüe 4-klor-2-aminopirimidinler yüksek verimlerle elde edilmiĢtir. Daha önce de ifade edildiği üzere; tez kapsamında 2-aminopirimidinlerin 4-, 4,6- ve 5- sübstitüe türevlerinin sentezlenmesi planlanmıĢtır. Bu plan doğrultusunda, hidroksi ve dihidroksi

97

türevleri sentezlenmiĢ ve akabinde klorlu türevlerine dönüĢtürülerek değiĢik nükleofilik grupların halkaya dahil edilmesi sağlanmıĢtır. Bu Ģekilde farklı 4,6-disübstitüe aminopirimidinlerin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Son sentezlenen 4-klor 6-sübstitüe aminopirimidin türevlerinin deklorinasyon reaksiyonları ile 4-sübstitüe 2-aminopirimidin türevlerine dönüĢtürülmeleri de bu aĢamada araĢtırılmıĢtır (Shapiro 1951). Deklorinasyon reaksiyonları çinko/asetik asit varlığında gerçekleĢtirilmiĢ ve sonuçlar aĢağıda verilmiĢtir. Farklı koĢullarda yapılan ön denemeler sonucunda deklorinasyon için Zn/asetik asit karıĢımının yeterli olduğu, reaksiyon süresinin 18 saatten az olmaması ve sıcaklığın 100-120°C arasında sabit tutulması gerektiği bulunmuĢtur.

Nükleofil

(106) (107) (108)

(110) (112)

%Verim 71 61 71 72 80

ġekil 5.12 2-Amino-4-alkilaminopirimidin sentez reaksiyonu

Uygun koĢullarda iyi verimlerle sentezlenen 4-sübstitüe 2-aminopirimidinlerin yapı tayinleri FTIR ve GC-MS analizleri ile yapılmıĢtır. IR spektrumlarında, yan zincirde yer alan heterohalkalı yapılara ait karakteristik piklerin yanı sıra; amino grubuna ait N-H gerilmeleri mevcuttur. Dehalojenasyon reaksiyonlarının gerçekleĢtiğinin en önemli göstergesi, C-Cl bağına ait gerilme pikinin IR spektrumunda gözlenmemesidir. GC-MS analiziyle elde edilen kütle spektrumlarında, her bir molekülün kütlesine karĢılık gelen molekül iyon pikinin yer aldığı ve kütle parçalanmalarına ait piklerin molekül yapılarını

98

desteklediği belirlenmiĢtir. Moleküllere ait FT-IR spektrumları EK 29, EK 31, EK 32, EK 34, EK 36 ve kütle spektrumları EK 30, EK 33, EK 35, EK 37’de yer almaktadır.

Tez çalıĢması kapsamında bazı 2-aminopirimidinlerin sentezinde klasik ısıtma tekniklerinin yanı sıra ultrases dalgalarından da yararlanılmıĢtır. Son yıllarda giderek artan bir ilgi ile ultrases dalgaları farklı reaksiyon tiplerine uyarlanmaktadır. Bunlar arasında, halkalaĢma reaksiyonları önemli yer tutmaktadır (Koroleva vd. 2010, Rambhau ve Ambarsing 2013). Bu noktada bazı baĢlangıç maddelerimizin sentezinde bu teknikten yararlanılabileceği düĢünülerek; 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17), 2-amino-4,6-dimetilpirimidin (60) ve 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) sentezleri ultrases dalgaları kullanılarak baĢarılı Ģekilde gerçekleĢtirilmiĢtir.

Bu amaçla yapılan ön çalıĢmalarda, literatür verileri göz önünde bulundurularak reaksiyon sıcaklığı, reaksiyon süresi, kullanılan bazın türü, subtrat:reaktif oranı gibi parametrelerin optimizasyonu gerçekleĢtirilmiĢtir. 2-Aminopirimidinlerin sonokimyasal sentezlerinde baz olarak Na2CO3, NaOH ve NaOEt denenmiĢtir. Yapılan çalıĢmalarda 2-amino-4,6-dimetilpirimidin (60) ve 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) için Na2CO3’ın yeterli olduğu, 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) için daha etkin bir baz olan NaOEt kullanılmasının gerekli olduğu bulunmuĢtur. Substrat:reaktif oranının 1:1 olması gerektiği, bu değerin altında veya üstünde verimin düĢtüğü belirlenmiĢtir.

Bu 2-aminopirimidinlerin sentezi için klasik yöntemde, sıcaklığı 100 °C civarında tutmak gerekirken sonokimyasal reaksiyonlarda 60-70 °C sıcaklık aralığının yeterli olduğu görülmüĢtür. Reaksiyon süresi klasik yöntemde 5-8 saat arasında değiĢirken ultrases destekli reaksiyonlarda süre10-30 dakika aralığına kadar düĢürülmüĢtür.

Sonuç olarak; üç farklı pirimidin sentezi için optimize edilen deneysel koĢullar ve elde edilen ürün verimleri çizelge 5.1’de özetlenmiĢtir.

99

Çizelge 5.1 Ultrases destekli 2-aminopirimidin sentez reaksiyonu

Ultrases destekli reaksiyonlar sonucu elde edilen ürünlerin karakterizasyonları önceki yöntemlerde verildiği gibi yapılmıĢtır. Sonuçların yapıyı desteklediği görülmüĢtür.

5.2 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin Tek Basamakta Sentezi

Tezin ana amacı olan pirimido[1,2-a]pirimidinler, literatürde sınırlı sayıda çalıĢmanın yer aldığı, çok az bilinen bileĢiklerdir. Pirimido[1,2-a]pirimidin üzerine detaylı çalıĢma grubumuz tarafından, aktif malonat esterleri kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir (Güllü 2010). Bu anlamda, pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi konusunda bir diğer kapsamlı araĢtırmayı bu tez çalıĢması oluĢturmaktadır. Bu çalıĢma, hem pirimido[1,2-a]pirimidinlerin yeni türlerinin farklı bileĢenlerden sentezine yönelik kapsamlı bir çalıĢma olması, hem de kinolon antibiyotiklerinin benzerlerinin elde edilmesi açısından oldukça önemlidir.

Bu doğrultuda ilk aĢamada; ucuz ve uygun çıkıĢ maddeleri kullanılarak, birkaç basamaklı reaksiyonlar üzerinden 2-aminopirimidinlerin farklı türevleri elde edilmiĢtir.

Projenin bu aĢamasında; hedeflenen 4-keto-3-karboetoksi pirimido[1,2-a]pirimidinleri sentezlemek için 2-aminopirimidinler ile dietil etoksimetilenmalonatın (EMME)

BileĢik R1 R2 Baz Süre

(dk)

R3 R4 Yöntem Verim (%)

102 CH₃ CH₃ Na₂CO₃ 30 CH₃ CH₃ A 66

89 CH₃ OC₂H₅ Na₂CO₃ 30 OH CH₃ A 76

106 OC2H5 OC2H5 NaOEt 20 OH OH B 90

100

reaksiyonları araĢtırılmıĢtır. Bu doğrultuda, tezin bu bölümünde 2-aminopirimidin türevleri ile EMME’nin doğrudan halkalaĢma tepkimelerinin hem klasik yöntemle hem de mikrodalga enerjisi ile yürütülen sentez çalıĢmalarının ayrıntılarına yer verilmiĢtir.

Kinolon antibiyotiği sınıfına dahil olan ve günümüzde ilaç olarak kullanılan birçok bileĢiğin, ikinci halkası üzerinde 3- ve 4- konumunda keto ve karboksilik asit gruplarını bulundurmasının, molekülün antibakteriyel etkinliğine önemli bir katkısının olduğunu daha önce belirtmiĢtik. Bu grupların, hedef moleküllerin yapısına sentez aĢamasında dahil edilmesi için dietil etoksimetilenmalonat (EMME) en uygun reaktif olarak kullanılmıĢtır (Akgün vd. 2013). Tez çalıĢmamızda da, kinolon antibiyotiklerine benzer yapıya sahip ikinci pirimidin halkası üzerinde 4-keto ve 3-karboksilik asit gruplarını içeren hedef pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi için, 2-aminopirimidinlerin öncelikle EMME ile reaksiyonlarının araĢtırılması planlanmıĢtır. 2-Aminopirimidinler ile EMME arasında gerçekleĢen halka kapanma reaksiyonlarının yüksek verimle sonuçlanabilmesi için literatür verileri göz önünde bulundurularak reaksiyon sıcaklığı, reaksiyon süresi, substrat:EMME oranı gibi parametrelerin optimizasyonu gerçekleĢtirilmiĢtir. Deneysel parametrelerin optimizasyon aĢamasında, ön çalıĢmalar ticari olarak temin edilen ve ucuz olan 2-aminopirimidin ile yapılmıĢtır. Buradan elde edilen veriler daha sonra diğer 2-aminopirimidin türevlerine uygulanmıĢtır. Klasik ısıtma yöntemi ile çalıĢmalar, içerisinde yer alan çözücü sayesinde sıcaklık dalgalanmasının önüne geçilmesini sağlayan hücre sistemi kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir. Çözücü seçiminde ise, benzer

Kinolon antibiyotiği sınıfına dahil olan ve günümüzde ilaç olarak kullanılan birçok bileĢiğin, ikinci halkası üzerinde 3- ve 4- konumunda keto ve karboksilik asit gruplarını bulundurmasının, molekülün antibakteriyel etkinliğine önemli bir katkısının olduğunu daha önce belirtmiĢtik. Bu grupların, hedef moleküllerin yapısına sentez aĢamasında dahil edilmesi için dietil etoksimetilenmalonat (EMME) en uygun reaktif olarak kullanılmıĢtır (Akgün vd. 2013). Tez çalıĢmamızda da, kinolon antibiyotiklerine benzer yapıya sahip ikinci pirimidin halkası üzerinde 4-keto ve 3-karboksilik asit gruplarını içeren hedef pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi için, 2-aminopirimidinlerin öncelikle EMME ile reaksiyonlarının araĢtırılması planlanmıĢtır. 2-Aminopirimidinler ile EMME arasında gerçekleĢen halka kapanma reaksiyonlarının yüksek verimle sonuçlanabilmesi için literatür verileri göz önünde bulundurularak reaksiyon sıcaklığı, reaksiyon süresi, substrat:EMME oranı gibi parametrelerin optimizasyonu gerçekleĢtirilmiĢtir. Deneysel parametrelerin optimizasyon aĢamasında, ön çalıĢmalar ticari olarak temin edilen ve ucuz olan 2-aminopirimidin ile yapılmıĢtır. Buradan elde edilen veriler daha sonra diğer 2-aminopirimidin türevlerine uygulanmıĢtır. Klasik ısıtma yöntemi ile çalıĢmalar, içerisinde yer alan çözücü sayesinde sıcaklık dalgalanmasının önüne geçilmesini sağlayan hücre sistemi kullanılarak gerçekleĢtirilmiĢtir. Çözücü seçiminde ise, benzer