Spektral analizler

Tez kapsamında sentezi gerçekleĢtirilen bileĢiklerin erime noktası, Electrothermal Model No: 9300 Erime Noktası Tayin Cihazı kullanılarak tespit edilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

1H-NMR spektrumları, Yüksek Performanslı Varian Mercury 400 MHz High Performance Digital FT-NMR kullanılarak CDCl3 veya DMSO içerisinde alınmıĢtır.

Kimyasal kayma değerleri (δ) iç standart olarak kullanılan tetrametilsilana (TMS) (0.00 ppm) karĢı verilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Merkez Laboratuvarı).

GC-MS analizleri, Agilent Technologies 6890N Network GC System gaz kromatografi ve Agilent Technologies 5975B VL MSD kütle spektrometresi kullanılarak yapılmıĢtır (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

Ultrasonik çalıĢmalar, Sonics Vibracell VCX750 High-Volume Ultrasonic Cell Disrupter, 20 kHz frekans ve 750 W güçte sonik prob ile açık sistemde çalıĢılarak gerçekleĢtirilmiĢtir (Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü).

Mikrodalga organik sentez çalıĢmalarında CEM Discovery S-Class (Single Mode) Mikrodalga Sentez Cihazı kullanılmıĢtır.

35 3.1.2 Kimyasal maddeler

Deneylerde çözücü olarak kullanılan diklormetan, tetrahidrofuran, kloroform, etanol, metanol, etil asetat, hekzan gibi çözücüler damıtılarak kullanılmıĢ ve neme karĢı korumak amacıyla 4Å moleküler elek bulunan ĢiĢelerde muhafaza edilmiĢtir.

Ġndirgeme reaksiyonlarında kullanılan asetik asit; içerisine belirli miktarda ilave edilen asetanhidrit (2 mL/100 mL) ile geri soğutucu altında 3 saat kaynatılmıĢtır. Ardından neme karĢı korunan bir damıtma sisteminde damıtılarak (K.N.: 118 °C) kurutulmuĢtur.

Deneylerde kullanılan mutlak etanol, ticari mutlak etanolün magnezyum rendesi (5g-1L etanol için) ve iyot (0,5g-1L etanol için) varlığında magnezyum rendeleri tamamen harcanana kadar geri soğutucu altında kaynatılmıĢtır ve daha sonra neme karĢı korunmuĢ bir damıtma düzeneği kullanılarak damıtılması (K.N.:78 °C) ile hazırlanmıĢtır. SusuzlaĢtırılan etanol 4Å moleküler elek bulunan ĢiĢelerde muhafaza edilmiĢtir.

Klorlama deneylerinde kullanılan POCl3, nemden arındırılmıĢ kapalı sistem vakum damıtması ile her kullanımdan önce damıtılarak (K.N.:105 °C) taze halde kullanılmıĢtır.

Ekstraksiyon sonrası kurutma amaçlı kullanılan Na2SO4 ise 150 °C’deki etüv içerisinde iki saat boyunca tutularak nemi uzaklaĢtırılmıĢ ve bu Ģekilde kullanılmıĢtır.

Deneysel çalıĢmalarda kullanılan kimyasal maddelerden yukarıda verilenler dıĢında kalanları, temin edildikleri Ģekilde (Aldrich, Fluka, Merck) doğrudan kullanılmıĢtır.

Pirimido[1,2-a]pirimidin moleküllerinin temel halka sistemi olan 2-aminopirimidin türevlerinden 2-aminopirimidin ve 2-amino-4-metilpirimidin Sigma-Aldrich firmasından satın alınmıĢ ve deneylerde doğrudan kullanılmıĢtır.

36 3.2 Yöntem

Tez çalıĢmasının amacını oluĢturan yeni pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezi, ġekil 3.1'de görüldüğü gibi farklı fonksiyonlu gruplarla türevlendirilmiĢ olan 2-aminopirimidinlerin dietil etoksimetilenmalonat (EMME) ile katılma reaksiyonları üzerinden klasik ısıtma veya mikrodalga enerjisi ile ısıtma yöntemleri kullanılarak tek basamakta veya iki basamakta gerçekleĢtirilmesi planlanmıĢtır.

ġekil 3.1 Pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin genel sentez Ģeması

ÇalıĢmaların ilk aĢamasında, farklı gruplar içeren 2-aminopirimidin türevlerinin sentezlenmesi planlanmıĢtır. Guanidin hidroklorür ile çeĢitli ß-diketo bileĢiklerinin kondenzasyon reaksiyonları sonucu, önemli baĢlangıç maddeleri olan metil ve hidroksil sübstitüe 2-aminopirimidin türevlerinin sentezleri gerçekleĢtirilmiĢtir (ġekil 3.2) (Koroleva vd. 2010, Rambhau ve Ambarsing 2013). Bu aĢamada çalıĢmalar, birbirine paralel iki ayrı sentez yöntemiyle denenmiĢtir. Yöntemlerden ilki; bilinen termal kondenzasyon reaksiyonlarının örneklerini içerirken; diğeri ise sonokimyasal çalıĢmalardan meydana gelmektedir. Son yıllarda sonokimyasal çalıĢmaların organik sentezdeki baĢarılı uygulamaları literatürde sıklıkla yer aldığından, bu yöntemin tezde yer alan bazı baĢlangıç maddelerinin sentezine uygulanması planlanmıĢtır (Li 2003, Mirkhani 2006).

37

ġekil 3.2 Bazı 2-aminopirimidinlerin termal ve ultrases destekli sentez reaksiyonu

Yukarıda sentezi verilen 2-aminopirimidinler, devamında sentezlenecek olan türevler için öncü bileĢikler olarak değerlendirilmiĢtir. Bu bileĢikler arasında özellikle yapısında –OH grubu bulunduran 2-aminopirimidinler, POCl3 ile klorlanarak klorlu türevlerine dönüĢtürülmüĢtür ve bu Ģekilde nükleofilik yer değiĢtirme reaksiyonlarından yararlanılarak farklı heterohalkalı grupların (piperazin, morfolin, N-metilpiperazin, piperidin, pirolidin, metoksi, fenoksi) 4-konumundan pirimidin halkasına dahil edilmesi sağlanmıĢtır (ġekil 3.3).

ġekil 3.3 4,6-Disübstitüe 2-aminopirimidin türevlerinin genel sentezi

Yapısında iki klor atomu bulunduran türevler, yerdeğiĢtirme reaksiyonlarının akabinde Zn/AcOH ile dehalojenize edilerek monosübstitüe 2-aminopirimidinlerin sentezinin gerçekleĢtirilmesi planlanmıĢtır (ġekil 3.4).

38

ġekil 3.4 2-Amino-4-sübstitüe pirimidin bileĢiklerinin genel sentez yöntemi

ÇalıĢmanın ikinci aĢaması halkalaĢma reaksiyonlarını kapsamaktadır. Bu doğrultuda, sentezlenen mono ve disübstitüe 2-aminopirimidinler aktif metilen bileĢiği olan dietil etoksimetilenmalonat (EMME) ile reaksiyona sokulacak ve tek basamakta gerçekleĢmesi hedeflenen halkalaĢma reaksiyonu ile pirimidopirimidinlerin sentezlenmesi planlanmıĢtır (Yöntem A) (ġekil 3.5). Bu aĢamada iki ayrı ısıtma tekniğinden yararlanılmıĢtır. Bunlardan ilki, yüksek sıcaklıkta klasik ısıtma yöntemi, diğeri ise mikrodalga enerjisi ile sentez yöntemidir.

ġekil 3.5 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin klasik ısıtma ve mikrodalga ile sentezi

Yukarıda belirtildiği üzere, tezin hedefinde yer alan pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentez reaksiyonlarının; uygun baĢlangıç maddelerinden tek basamakta gerçekleĢtirilmesi amaçlanmıĢtır. Bu reaksiyonlarda, 2-aminopirimidin yapısında bulunan bazı fonksiyonlu grupların sterik ve elektronik etkilerle, doğrudan halkalaĢma reaksiyonlarını zorlaĢtırabileceği öngörüldüğünden; hedeflenen halkalaĢma reaksiyonlarının tek basamakta gerçekleĢmemesi durumunda alternatif bir sentez

39

yöntemi önerilmiĢtir (Yöntem B) (ġekil 3.6). Buna göre ilk aĢamada; 2-aminopirimidin türevi ile EMME’nin ılıman koĢullarda monokatılma ürünü olan dietil [(2-aminopirimidinil)metilen]malonatların (enamin) sentezinin gerçekleĢtirilmesi, devamında ise elde edilen enamin türevinin hem klasik ısıtma hem de mikrodalga enerjisinden yararlanılarak halkalaĢma reaksiyonlarının denenmesi planlanmıĢtır.

ġekil 3.6 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin enamin üzerinden sentez yöntemi

Yukarıda, pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi için önerilen yöntemler yöntem A ve yöntem B olarak iki baĢlık altında toplanmıĢtır.

Yöntem A: 2-Aminopirimidin türevi ile EMME’nin tek basamakta halkalaĢma reaksiyonu ile pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin klasik ısıtma ve mikrodalga enerjisi kullanılarak sentezi planlanmıĢtır.

ġekil 3.7 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin tek basamakta sentezi

40

Yöntem B: Bu yöntemde ilk aĢamada; 2-aminopirimidin ile EMME’nin reaksiyonundan dietil [(2-aminopirimidinil)metilen]malonatların (enamin) sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. Elde edilen enamin türevleri yüksek sıcaklıkta halkalaĢtırılarak pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerine dönüĢtürülmüĢtür. Her bir basamak için hem klasik ısıtma tekniği hem de mikrodalga enerjisi kullanılmıĢtır.

ġekil 3.8 Pirimido[1,2-a]pirimidinlerin enaminler üzerinden sentezi

Bu Ģekilde literatürde örnekleri olmayan bu bileĢik sınıfından hem yeni bileĢiklerin sentezinin gerçekleĢtirilmesi, hem de etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin sentezi için basit ve ekonomik bir yöntem geliĢtirilmesi amaçlanmıĢtır.

Yukarıda belirtilen yöntemler kullanılarak sentezlenecek olan pirimido[1,2-a]pirimidin halkasında, 3-konumunda bulunan –CO2Et grubunun hidroliz edilerek –CO2H grubuna dönüĢtürülmesi tezin bir diğer önemli basamağını oluĢturmaktadır. Molekülün 3-konumundaki karboksilik asit grubu, DNA giraz kompleksine bağlanmayı ve bu Ģekilde bakteri hücresinin içine taĢınmayı kolaylaĢtırarak biyolojik etkinliği arttıracağı düĢünülmektedir. Ayrıca, hidroliz koĢullarında, pirimido[1,2-a]pirimidinlerin asidik ve bazik ortamdaki halka kararlılıkları da bu basamakta incelenmiĢtir.

41

ġekil 3.9 Etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin hidroliz reaksiyonu

Pirimidopirimidin üzerinde, kritik konumlarda yer alan sübstitüentlerin biyolojik süreçte halka etkinliğini pozitif yönde arttırdığından daha önce bahsedilmiĢtir. Özellikle 7-konumunda yer alan halojenlerin, ilacın bakteri hücresinden geçiĢini kolaylaĢtırdığı ve bu Ģekilde DNA-giraz inhibisyonunu baĢlattığı bilinmektedir. Bu doğrultuda tezin son aĢamasında, sentezlenen etil 4-okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilat türevlerinin halka üzerinden halojenleme reaksiyonları incelenmiĢtir. Bu amaçla öncelikli olarak bromlama reaksiyonu denenmiĢtir. Ilıman koĢullarda gerçekleĢtirilmesi planlanan reaksiyonlar sonunda, 7-konumunda bir brom atomu içeren pirimido[1,2-a]pirimidinlerin sentezlenmesi amaçlanmıĢtır.

ġekil 3.10 4-Okso-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-karboksilik asit türevlerinin bromlama reaksiyonu

42 4. ARAġTIRMA BULGULARI

Tez çalıĢmasının bu bölümünde; materyal ve yöntem baĢlığı altında planlanan sentez çalıĢmalarından elde edilen bulgulara ayrıntılı olarak yer verilmektedir. Ġlk olarak, farklı sübstitüentlerle türevlendirilen 2-aminopirimidinlerin sentezi üzerinde durulmaktadır.

Takip eden bölümlerde; enamin türevlerinin ve pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezine ait deneysel koĢullar, analiz sonuçları ile birlikte yer almaktadır. Son bölümde ise; pirimido[1,2-a]pirimidin türevlerinin hidroliz ve halojenleme reaksiyonlarından elde edilen sonuçlar verilmiĢtir.

4.1 2-Aminopirimidin Türevlerinin Sentezi

Kinolin antibiyotiklerinin yan halkasında belirli konumlarda yer alan sübstitüentlerin, molekülün biyolojik etkinliği üzerine katkılarından daha önce bahsedilmiĢti. Tez kapsamında hedeflenen pirimidopirimidin türevlerinin ikinci halkası üzerine, benzer yapıların dahil edilmesi ile kinolon antibiyotiklerine benzer etki gösterebilecek moleküllerin sentezi amaçlanmaktadır. Bu doğrultuda, pirimido[1,2-a]pirimidin bileĢiklerinde istenilen fonksiyonlu grubun yer almasına olanak sağlayacak en önemli basamak, 2-aminopirimidinlerin baĢlangıçta bu tür türevlerinin mümkün olanlarının sentezidir.

Bu bölümde; literatür araĢtırması sonucunda elde edilen veriler değerlendirilerek, kolay temin edilebilir baĢlangıç maddelerinden çıkılarak farklı sübstitüentler içeren 2-aminopirimidinlerin sentezi gerçekleĢtirilmiĢtir. AĢağıda, 2-2-aminopirimidinlerin baĢarıyla elde edilen türevlerinin sentezleri, deneysel koĢulları ve moleküle ait analiz sonuçlarıyla birlikte ayrıntılı Ģekilde verilmiĢtir.

43

4.1.1 2-Amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin sentezi (17)

Tek ağızlı bir balon ve geri soğutucu ile hazırlanan deney düzeneğinde reaksiyon balonuna ilk olarak guanidinhidroklorür (8) (0,1 mol) ve etil asetoasetat 15 (0,1 mol) konuldu. Ayrı bir beherde Na2CO3 (0,2 mol) ve 100 mL su ile hazırlanan bazik çözelti balon içerisinde bulunan karıĢıma ilave edildi. Yağ banyosunda 110 °C sıcaklıkta 5 saat devam ettirilen reaksiyon sonunda beyaz katı halde ürünün 17 ayrıldığı görüldü. Ürün nuçe hunisinden süzüldü, ardından etanolden kristallendirilerek vakum desikatöründe kurutuldu (Verim: % 66; e.n.: 300 ^oC, Braker 1947).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3500-2940 (y, O-H gerilmesi, Hidrojen bağlı) 3334 (Ģ, N-H gerilmesi), 3074 (oĢ, aromatik C-H gerilmesi), 2944 (yĢ, alifatik C-H gerilmesi), 1660 (Ģ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1482 (oĢ, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1384 (Ģ, alifatik C-H eğilmeleri), 1282 (z, C-NH2 gerilmeleri), 1182, 1000, 826, 774, 700.

4.1.2 2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin sentezi (19)

Ġki ağızlı 100 mL’lik balon, bir damlatma hunisi ve geri soğutucudan oluĢan deney düzeneği hazırlandı. Reaksiyon sırasında HCl çıkıĢını kontrol etmek amacıyla bir gaz

44

tutucu düzenek geri soğutucunun tepesine bağlanarak düzenek tamamlandı. Reaksiyon balonuna ilk olarak 2-amino-4-hidroksi-6-metilpirimidin (17) (0.1 mol) konuldu.

Damlatma hunisine alınan 50 mL taze damıtılmıĢ POCl3 dikkatle balona ilave edildi.

OluĢan heterojen karıĢım yağ banyosunda HCl gazı çıkıĢı tamamlanıncaya kadar yaklaĢık 8 saat ısıtıldı. Isıtma iĢleminin ardından POCl3’ün fazlası yağ banyosunda vakum altında damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan yağımsı ürün buzlu suya döküldü (POCl3 fazlasının parçalanması için). OluĢan asidik sulu faz, doygun Na2CO3

çözeltisi ilave edilerek pH~9-10 arasında olacak Ģekilde nötralleĢtirildi. Bu esnada sarı renkli katı ürünün 19 çöktüğü gözlendi. Ham ürün, etil alkolden kristallendirildikten sonra vakum desikatöründe kurutularak muhafaza edildi (% 68; e.n.: 182-184 ^oC, Braker 1947).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3312-3216 (oĢ, N-H gerilmesi), 2974, 2925, 2881 (z, alifatik C-H gerilmesi), 1624 (oĢ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1549 (oĢ, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1475, 1378 (Ģ, alifatik C-H eğilmeleri), 1289 (oĢ, C-NH2

gerilmeleri), 782 (oĢ, aromatik C-Cl gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 143 (M⁺, 100) (M.k.:143), 128 (6), 108 (74), 92 (4), 67 (38), 43 (18), 28 (4).

4.1.3 2-Amino-4-metil-6-morfolin-1-ilpirimidin sentezi (94)

Tek ağızlı balon ve geri soğutucu ile hazırlanan deney düzeneğinde 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) (0,1 mol) EtOH (30 mL) içerisinde ısıtılarak tamamen çözünmesi sağlandı. Daha sonra, morfolin (93) (0,15 mol) ve trietilamin (0,1 mol) reaksiyon ortamına ilave edilip çözelti 80 °C’de 16 saat geri soğutucu altında kaynatıldı ve

45

reaksiyonun gidiĢi ĠTK ile takip edildi. Reaksiyon tamamlandıktan sonra ortamda bulunan çözücü etil alkol damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildi ve doygun Na2CO3 çözeltisi ile pH~ 11-12’ ye ayarlandı. Bu esnada oluĢan açık sarı renkli katılar süzülerek alındı ve ürün 94 metanolden kristallendirildi. Vakum desikatöründe muhafaza edildi (% 65; e.n.: 176-177 ^oC, Phillips 1951).

IR spektrumu (KBr pelleti), υ_maks/cm^-1: 3402-3324-3140 (oĢ, N-H gerilmesi), 2964,2906, 2866 (z, alifatik C-H gerilmesi), 1584 (çĢ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1552 (z, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1432 (çĢ, alifatik C-H eğilmeleri), 1302, 1250 (Ģ, C-NH2 gerilmesi), 1107 (çĢ, C-O-C asimetrik gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 194 (M⁺, 98) (M.k.:194), 179 (4), 163 (100), 149 (38), 137 (65), 109 (86), 86 (23), 67 (21), 56 (4), 43 (15), 28 (8).

4.1.4 2-Amino-4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin sentezi (96)

Tek ağızlı balon ve geri soğutucu ile hazırlanan deney düzeneğine ilk olarak 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) (0,1 mol) konuldu. Ardından balona ilave edilen EtOH (30 mL) ile ısıtılarak tamamen çözünmesi sağlandı. Sonra N-metilpiperazin (95) (0,15 mol) ve trietilaminin de (0,1 mol) reaksiyon ortamına ilave edilmesinin ardından çözelti 80 °C’de 16 saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyonun tamamlanması ĠTK ile takip edildi ve ortamda bulunan uçucu sıvılar damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildi ve doygun Na2CO3 çözeltisi ile pH~11-12' ye ayarlandı.

Bu esnada oluĢan açık sarı renkli katılar süzülerek alındı ve ürün 96 metanolden kristallendirildi. Vakum desikatöründe muhafaza edildi (% 58; e.n.: 149 ^oC, Phillips 1951).

46

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3313-3187 (oĢ, N-H gerilmesi), 2973, 2938, 2856 (o, alifatik C-H gerilmesi), 1637 (z, N-H düzlem içi eğilmeleri), 1582, 1549 (çĢ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1455, 1414, 1373 (oĢ, alifatik C-H eğilmeleri), 1221 (oĢ, C-NH2 gerilmeleri), 1145 (Ģ, C-N gerilmesi).

Kütle Spektrumu, m/e: 207 (M⁺, 13) (M.k.:207), 192 (1), 163 (4), 150 (18), 137 (100), 125 (4), 109 (6), 83 (13), 71 (13), 56 (2), 43 (16), 28 (89).

4.1.5 2-Amino-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin sentezi (98)

2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) (0,1 mol) 30 mL etil alkol içerisine ilave edildi.

Ardından yağ banyosunda geri soğutucu altında ısıtılarak tamamen çözünmesi sağlandı.

Piperazin (97) (0,15 mol) ve trietilaminin (0,1 mol) reaksiyon ortamına ilave edilmesiyle birlikte karıĢım 80 °C’de 16 saat süreyle kaynatıldı. Reaksiyonun tamamlandığı ĠTK ile belirlendikten sonra etil alkolün fazlası damıtılarak reaksiyon ortamnından uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildikten sonra doygun Na2CO3 çözeltisi ile pH 11-12 arasına getirildi. OluĢan açık sarı renkli katılar süzülerek ayrıldı, metanolden kristallendirilerek saf halde elde edildi (% 81; e.n.: >300

oC, Phillips 1951).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3344, 3326, 3154 (z, N-H gerilmeleri), 2920-2848 (o, alifatik C-H gerilmesi), 1642, 1592 (Ģ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1533 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1425, 1354 (Ģ, alifatik H eğilmesi), 1252 (Ģ, C-NH2 gerilmeleri).

47

4.1.6 2-Amino-4-metil-6-metoksipirimidin sentezi (100)

100 mL’lik iki ağızlı balonun bir ağzına damlatma hunisi diğerine geri soğutucu takıldı ve düzenek bek alevi kullanılarak inert ortamda tamamen kurutuldu. Herhangi bir madde ilavesi yapılmadan önce sistemden 15 dakika azot gazı geçirildi ve gaz çıkıĢı geri soğutucu tepesinde bulunan gaz tuzağı ile kontrol edildi. Reaksiyon balonuna ilk olarak sodyum parçaları (0,043 mol) konuldu ve üzerine damla damla mutlak metil alkol (20 mL) ilave edilerek sodyum metoksit (99) hazırlandı. Daha sonra balona 2-amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) (0,021 mol) ve 40 mL DMF ilave edilerek geri soğutucu altında 14 saat kaynatıldı. Reakiyon tamamlandıktan sonra DMF’nin fazlası vakumda damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Elde edilen karıĢım 40 mL suya döküldü, bu esnada oluĢan katı ürün süzülerek ayrıldı ve metanolden kristallendirilerek saflaĢtırıldı (% 50;

e.n.: 154-156 °C, Takagi 1963).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3358-3178 (o, N-H gerilmesi), 3026 (z, aromatik C-H gerilmesi), 2924, 2856 (oĢ, alifatik C-H gerilmeleri), 1636 (Ģ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1574 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1454, 1388, 1342 (çĢ, alfatik C-H eğilmeleri), 1262 (z, C-NH2 gerilmeleri ), 1148 (Ģ, C-O-C asimetrik gerilmeleri).

4.1.7 2-Amino-4-metil-6-fenoksipirimidin sentezi (102)

48

2-Amino-4-klor-6-metilpirimidin (19) (0,1 mol) ve fenol (101) (0,5 mol) 100 mL’lik tek ağızlı balona konularak iki saat geri soğutucu altında yağ banyosunda kaynatıldı. Daha sonra oda sıcaklığına kadar soğutulan karıĢım üzerine 10 mL KOH’in %10’ luk sulu çözeltisi ilave edildi ve bu sıcaklıkta bir saat daha karıĢtırıldı. Elde edilen katılar bol su ile yıkandı ve metanolden kristallendirilerek saflaĢtırıldı (% 81; e.n. : 190-191 °C, Phillips 1952).

IR spekturumu (KBr pelleti), v_max/cm^-1: 3358, 3188 (oĢ, N-H gerilmeleri), 3081 ( z, aromatik C-H gerilmeleri), 2978, 2928 (çz, alifatik C-H gerilmesi), 1646 (oĢ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1571 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1384 (Ģ, alifatik C-H eğilmeleri), 1211 (Ģ, C-NH2 gerilmeleri), 1024 (Ģ, C-O-C gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 201 (M⁺, 100) (M.k.:201), 173 (38), 132 (39), 119 (13), 105 (9), 94 (18), 77 (11), 67 (20), 43 (19), 28 (11).

4.1.8 2-Amino-4,6-dimetilpirimidin sentezi (60)

Tek ağızlı bir balona guanidinhidroklorür (8) (0,2 mol) ve 2,4-pentandion (103) (0,2 mol) konuldu. 100 mL’lik bir beherde Na2CO3 (0,2 mol) 50 mL suda çözüldü ve balona ilave edildi. Reaksiyon karıĢımı geri soğutucu altında 5 saat kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra balonda oluĢan beyaz renkli katı ürün soğutulup süzülerek ayrıldı. Ham ürün sudan kristallendirilerek saflaĢtırıldı ve vakum desikatöründe muhafaza edildi (% 78; e.n.: 152-155 ^oC, Price 1945).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3409-3312 (oĢ, N-H gerilmesi), 3004 (z, aromatik C-H gerilmeleri), 2920 (çz, alifatik C-H gerilmeleri), 1630, 1600 (z, N-H

49

düzlem içi eğilmesi), 1568 (z, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1467, 1391 (z, alifatik C-H eğilmeleri), 1242 (z, C-NH2 gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 123 (M⁺-1, 100) (M.k.:124), 108 (6), 96 (24), 82 (7), 67 (8), 43 (14), 28 (3).

4.1.9 2-Amino-5-brompirimidin sentezi (105)

250 mL’ lik iki ağızlı bir balonun bir ağzına geri soğutucu diğerine damlatma hunisi takılarak buz banyosuna yerleĢtirilen deney sisteminde, balon içerisinde 2-aminopirimidin (104) (0,11 mol) 25 mL diklormetanda çözüldü. Damlatma hunisine alınan 40 mL diklormetan içindeki Br2 (0,11 mol) çözeltisi buz-tuz banyosu ile 0 °C’ ye kadar soğutulmuĢ olan reaksiyon karıĢımına damla damla ilave edildi. Katma iĢlemi tamamlandıktan sonra buz-tuz banyosu sistemden kaldırılarak karıĢım 4 saat çözücünün kaynama noktasında ısıtıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra damıtılarak ortamdan uzaklaĢtırıldı. Balondaki kalıntı doygun Na2CO3 çözeltisi ile nötralleĢtirildikten sonra ortamda sarı-krem renkte katıların oluĢtuğu görüldü. Süzme iĢleminin ardından katı ürün vakum desikatöründe kurutuldu, etil alkolden kristallendirildi (% 92; e.n.: 241 ^oC, Dinçsönmez, 2004).

IR spektrumu (KBr) maks/cm^-1: 3322, 3176 (y, N-H gerilmesi,), 2956 (Ģ, aromatik C-H gerilmeleri), 1652 (oĢ, N-H eğilme piki), 1482 (oĢ, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1356 (oĢ, C-NH2 gerilmeleri), 580 (Ģ, aromatik C-Br gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 173 (M⁺-1, 100) (M.k.:174), 146 (7), 119 (7), 104 (7), 94 (37), 67 (39), 52 (12), 40 (7), 28 (7).

50

4.1.10 2-Amino-4,6-dihidroksipirimidin sentezi (18)

Bek ile kurutulmuĢ 100 mL’lik iki ağızlı balonun bir ağzına damlatma hunisi diğerine geri soğutucu takıldı. Ġnert ortam gerektiren reaksiyon için azot gazı, ayrı bir plastik balon içerisine alındı. Plastik balona, gaz ayarı yapılabilen bir hortum ve bu hortumun ucuna bir enjektör iğnesi geçirilerek damlatma hunisinin tepesindeki septuma takıldı ve bu Ģekilde deney sistemine dahil edildi. Herhangi bir madde ilavesi yapılmadan önce bek ile ısıtılarak kurutulan sistemden 15 dakika azot gazı geçirildi ve gaz çıkıĢı geri soğutucu tepesinde bulunan gaz tuzağı ile kontrol edildi. Reaksiyon balonuna ilk olarak sodyum parçaları (0,043 mol) konuldu ve üzerine damla damla mutlak metil alkol (20 mL) ilave edilerek sodyum metoksit hazırlandı. Daha sonra dietil malonat (16) (0,018 mol) ve guanidinhidroklorür (8) (0,018 mol) eklenerek karıĢım 6 saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon sonunda alkolün fazlası damıtılarak uzaklaĢtırıldı.

Balonda kalan beyaz katı üzerine soğuk su ilave edilerek katının tamamen çözünmesi sağlandı. Berrak halde elde edilen su fazı içindeki reaksiyona girmemiĢ dietil malonatı uzaklaĢtırmak için dietil eter ile (3x50 mL) ekstraksiyon iĢlemi uygulandı. Ardından sulu faz buz banyosunda soğutularak der. HCl ile ürünün çöktürülmesi sağlandı. OluĢan beyaz renkli katı ürün (18) süzüldü ve vakum desikatöründe kurutuldu (% 92; e.n.: 300

oC, Braker 1947).

IR spektrumu (KBr pelleti), υ_maks/cm^-1: 3500-2700 (y, O-H gerilmesi, Hidrojen bağlı), 3184, 3136 (oĢ, N-H gerilmesi,), 3092 (z, aromatik C-H gerilmeleri), 1684 (y, N-H düzlem içi eğilmesi), 1576 (z, aromatik C=C iskelet gerilmeleri), 1358 (çĢ, C-NH₂ gerilmeleri).

51 4.1.11 2-Amino-4,6-diklorpirimidin sentezi (20)

Ġki ağızlı 100 mL’lik balona gaz tutucu düzenek bağlanmıĢ bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi takılarak deney sistemi hazırlandı. Reaksiyon balonuna ilk olarak 2-amino-4,6-dihidroksipirimidin (18) (0,1 mol) konuldu. Damlatma hunisine alınan taze damıtılmıĢ 50 mL POCl₃ balona ilave edildi. Yağ banyosunda 110 °C sıcaklıkta HCl buharının çıkıĢı tamamlanana kadar kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra POCl₃’ün fazlası vakumda damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balon buz banyosuna yerleĢtirildi ve kahverengi yağımsı kalıntı üzerine buzlu-su dikkatle ilave edildi. Sonra, balon muhtevası doygun Na2CO3 çözeltisi ilave edilerek pH’ı 9-10 civarına çekildi. Ortam bazik olduğunda sarı renkli katılar (20) oluĢtu, bu katılar süzülerek benzen ya da etanolde kristallendirilerek saflaĢtırıldı (% 64; e.n. : 219-220 °C, Braker 1947).

IR spekturumu (KBr pelleti), vmax/cm^-1: 3393-3325 (oĢ, N-H gerilmesi), 3117 (a, aromatik C-H gerilmeleri), 2975 (oĢ, aromatik C-H gerilmeleri), 1661, 1566 (z, N-H düzlem içi eğilmeleri), 1529 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1241 (Ģ, C-NH₂ gerilmesi), 819, 778 (çĢ, aromatik C-Cl gerilmeleri).

Kütle Spektrumu, m/e: 163 (M⁺-1, 75) (M.k.:164), 128 (100), 92 (25), 67(25), 51(8), 43 (8), 28(12).

52

4.1.12 2-Amino-4-klor-6-(morfolin-1-il)pirimidin sentezi (106)

Reaksiyon balonunda 2-amino-4,6-diklorpirimidin (20) (0,01 mol) 40 mL THF içerisinde çözüldü ve üzerine morfolin (93) (0.013 mol) ile trietilamin (0,01 mol) ilave edildikten sonra 80 °C’de 16 saat kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra THF'nin fazlası yağ banyosunda kuruluğa kadar damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balondaki kalıntı üzerine su ilavesiyle oluĢan açık sarı renkteki katılar süzülerek ayrıldı ve kurutuldu. Etil alkolden kristallendirilerek saflaĢtırıldı (% 72; e.n. : 200-205 °C, Langerman 1951).

IR spekturumu (KBr pelleti), vmax/cm^-1: 3431, 3328 (yz, N-H gerilmesi), 2969, 2896, 2851(o, alifatik C-H gerilmesi), 1647 (çz, N-H düzlem içi eğilmesi), 1568 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1439, 1376 (oĢ, alifatik H eğilmesi), 1254 (oĢ, C-NH2 gerilmesi), 1176 (oĢ, alifatik C-N-C gerilmesi), 1120 (oĢ, C-O-C asimetrik gerilmesi), 787 (Ģ, C-Cl gerilmesi).

Kütle Spektrumu, m/e: 214 (M⁺, 92) (M.k.:214), 183 (98), 169 (31), 157(70), 129 (100), 92 (23), 79 (8), 67 (20), 43 (20), 28 (12).

4.1.13 2-Amino-4-klor-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin sentezi (107)

53

Yukarıdaki sisteme benzer Ģekilde reaksiyon balonuna ilk olarak 2-amino-4,6-diklorpirimidin (20) (0,01 mol) konuldu ve 40 mL THF içerisinde çözünmesi sağlandı.

Reaksiyon karıĢımı üzerine N-metilpiperazin (95) (0.013 mol) ve trietilamin (0,01 mol) ilave edildikten sonra 80 °C’de 16 saat kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra THF’nin fazlası kuruluğa kadar damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildikten sonra oluĢan sarı renkli katı ürün süzüldü ve sonra etil alkolden kristallendirildi (% 75; e.n.: 160-165 °C, Langerman 1951).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3424, 3308, 3166 (z, N-H gerilmesi), 2942, 2856, 2798 (o, alifatik C-H gerilmesi), 1576 (Ģ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1534 (oĢ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1448, 1376 (yĢ, alifatik C-H eğilmesi), 1238 (Ģ, C-NH2 gerilmesi), 1154 (oĢ, alifatik C-N-C gerilmesi), 794 (oĢ, aromatik C-Cl gerilmesi).

Kütle Spektrumu, m/e: 227 (M⁺, 17) (M.k.:227), 212 (3), 176 (2), 157(100), 129 (18), 92 (3), 83 (57), 70 (57), 52 (3), 43 (48).

4.1.14 2-Amino-4-klor-6-(piperazin-1-il)pirimidin sentezi (108)

Tek ağızlı 100 mL'lik balon ve geri soğutucu ile oluĢturulan deney sisteminde, reaksiyon balonuna ilk olarak 2-amino-4,6-diklorpirimidin (20) (0,01 mol) konularak 40 mL THF içerisinde çözünmesi sağlandı. Reaksiyon karıĢımı üzerine piperazin (97) (0.013 mol) ve trietilamin (0,01 mol) ilave edildikten sonra 100 °C’ de 16 saat kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra çözücünün fazlası damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balondaki kalıntı üzerine su ilave edildiğinde renkli katı ürünün oluĢtuğu

54

gözlendi. Açık sarı renkteki katılar süzülerek ayrıldı ve etil alkolden kristallendirilerek saflaĢtırıldı (% 83; e.n.: >300 ºC, Khan 2015).

IR spekturumu (KBr pelleti), vmax/cm^-1: 3308, 3164 (Ģ, N-H gerilmesi), 2932-2848 (yĢ, alifatik C-H gerilmesi), 1566 (Ģ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1536 (Ģ, C=C iskelet gerilmesi), 1436 (yĢ, alifatik C-H eğilmesi), 1244, 1176 (Ģ, C-NH2 gerilmesi), 786 (Ģ, aromatik C-Cl gerilmesi).

Kütle Spektrumu, m/e: 212 (M⁺-1, 100) (M.k.:213), 197 (15), 183 (80), 169 (28), 157 (32), 129 (46), 109 (2), 92 (10), 84 (35), 67 (15), 43 (10), 28 (3).

4.1.15 2-Amino-4-klor-6-(pirolidin-1-il)pirimidin sentezi (110)

40 mL THF içerisinde uygun bir balonda çözüldü. Çözeltiye pirolidin (109) (0.013 mol) ve trietilamin (0,01 mol) ilave edildikten sonra 100 °C’de 16 saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra THF’nin fazlası kuruluğa kadar damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildiğinde oluĢan açık sarı renkteki katılar süzülerek ayrıldı ve etil alkolden kristallendirilerek saflaĢtırıldı (%

89; e.n.: 165-170 ^oC, Becker 2004).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3307, 3165 (y, N-H gerilmesi), 2970, 2872 (z, alifatik C-H gerilmesi), 1632, 1581 (yĢ, N-H düzlem içi eğilmesi), 1570 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1439, 1348 (yĢ, alifatik H eğilmesi), 1252 (z, C-NH2 gerilmesi), 785 (Ģ, aromatik C-Cl gerilmesi).

55

Kütle Spektrumu, m/e: 198 (M⁺, 64) (M.k.:198), 169 (100), 156 (7), 143 (7), 129 (8), 108 (1), 92 (6), 70 (25), 52 (2), 43 (8), 28 (6).

4.1.16 2-Amino-4-klor-6-(piperidin-1-il)pirimidin sentezi (112)

Reaksiyon balonuna ilk olarak 2-amino-4,6-diklorpirimidin (20) (0,01 mol) konularak 40 mL THF içerisinde çözünmesi sağlandı. Reaksiyon karıĢımı üzerine piperidin (111) (0.013 mol) ve trietilamin (0,01 mol) ilave edildikten sonra 100 °C’de 16 saat kaynatıldı. Reaksiyon sonucunda çözücünün fazlası kuruluğa kadar damıtılarak uzaklaĢtırıldı. Balonda kalan kalıntı üzerine su ilave edildi ve katı ürünün çökmesi sağlandı. OluĢan açık sarı renkteki katılar süzülerek ayrıldı ve etil alkolden kristallendirildi (% 80; e.n.: 154-156 ºC, Cowden 1985).

IR spektrumu (KBr pelleti), υmaks/cm^-1: 3338, 3181 (y, N-H gerilmesi), 2974, 2936 (oĢ, alifatik C-H gerilmesi), 1626 (z, N-H düzlem içi eğilmesi), 1583 (Ģ, aromatik C=C iskelet gerilmesi), 1444, 1395 (yĢ, alifatik C-H eğilmesi), 1224 (z, alifatik C-NH₂ gerilmesi), 1090 (oĢ, alifatik C-N-C gerilmesi), 786 (Ģ, aromatik C-Cl gerilmesi).

Kütle Spektrumu, m/e: 212 (M⁺, 100) (M.k.:212), 197 (24), 183 (26), 169 (62), 1579 (54), 144 (19), 129 (46).

56

4.1.17 2-Amino-4-(morfolin-1-il)pirimidin sentezi (113)

2-Amino-4-klorpirimidin türevi 106 (0.0023 mol) ve 10 mL asetik asit, 100 mL’lik tek ağızlı balona konularak geri soğutucu altında yağ banyosunda tamamen çözününceye

2-Amino-4-klorpirimidin türevi 106 (0.0023 mol) ve 10 mL asetik asit, 100 mL’lik tek ağızlı balona konularak geri soğutucu altında yağ banyosunda tamamen çözününceye

Belgede ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ FEN BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ DOKTORA TEZĠ (sayfa 53-0)