DİAGNOSTİK HİSTEROSKOPİ IVF-ICSI/ET ÖNCESİ Mİ, SONRASI MI YAPILMALIDIR?

Tam metin

(1)

1 T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

DİAGNOSTİK HİSTEROSKOPİ IVF-ICSI/ET ÖNCESİ Mİ, SONRASI MI YAPILMALIDIR?

Dr. Cenk SOYSAL

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. İbrahim Ferhat ÜRÜNSAK

ADANA-2016

(2)

2 T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

DİAGNOSTİK HİSTEROSKOPİ IVF-ICSI/ET ÖNCESİ Mİ, SONRASI MI YAPILMALIDIR?

Dr. Cenk SOYSAL

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. İbrahim Ferhat ÜRÜNSAK

ADANA-2016

(3)

I

TEŞEKKÜR

Asistanlık süresince, bilgi, beceri ve deneyimlerinden istifade ettiğim Anabilim Dalı Başkanımız Sayın Prof. Dr. Fatma Tuncay Özgünen ve hocalarım Sayın Prof. Dr.

Mehmet Turan Çetin, Sayın Prof. Dr. Mehmet Ali Vardar, Sayın Prof. Dr. İsmail Cüneyt Evrüke, Sayın Prof. Dr. Süleyman Cansun Demir, Sayın Prof. Dr. Yılmaz Atay, Sayın Doç. Dr. Ahmet Barış Güzel, Sayın Doç. Dr. Ümran Küçükgöz Güleç’e ve tez çalışmalarım ve asistanlık sürem boyunca desteğini ve tecrübesini benden esirgemeyen tez danışmanı hocam Sayın Doç. Dr. İbrahim Ferhat Ürünsak’a, teşekkürü borç bilirim.

Bu günlere gelmemde ve zorlu süreçlerimde bana manevi desteklerini esirgemeyen annem Döne Soysal, babam Erdem Soysal, eşim Damla Soysal ve oğluma sevgilerimi sunarım.

Dr. Cenk Soysal

(4)

II

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLO LİSTESİ ... IV RESIM LİSTESİ ...V KISALTMALAR LİSTESİ ... VI ÖZET ...VIII ABSTRACT ... IX

1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1

2. GENEL BİLGİLER ... 3

2.1. Erkek İnfertilitesi ... 4

2.2 Kadın İnfertilitesi ... 6

2.3. Ovulatuar Faktör ... 8

2.4. Tubo-Peritoneal Faktör ... 9

2.5. Nedeni Açıklanamayan İnfertilite ... 10

2.5.1. Yardımcı Üreme Teknikleri ... 10

2.5.2. İn-Vitro Fertilizasyon (IVF-ICSI/ET) ... 12

2.5.3. İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu ... 13

2.5.4. Ovulasyon İndüksiyonu ... 14

2.5.4.1. Klomifen Sitrat ... 15

2.5.4.2. GnRH Agonistleri ve FSH – Uzun Down-Regülasyon Protokolü ... 17

2.5.4.3. GnRH Agonistleri ve FSH – Kısa Protokol ... 18

2.5.4.4. GnRH Antagonist Tedavi Protokolü ... 19

2.6. İmplantasyon Başarısızlığı ... 20

2.7. Endometrial Reseptivite ve İmplantasyon ... 22

2.8. İntrauterin Patolojiler ve Reseptivite İle İlişkileri ... 23

2.8.1 Endometrial Polip ve Reseptive İle İlişkisi... 24

2.8.2 Submukozal Myomlar ve Reseptive İle İlişkileri ... 25

2.8.3. Uterin Septum – Arkuatus ve Gebelik Sonuçlarına Etkisi ... 26

2.8.4. Uterin Sineşi ve Gebelik Sonuçları İle İlişkisi... 27

2.9 Histeroskopi ... 29

(5)

III

2.9.1. Genel Bilgiler, Özellikleri ve Tarihçesi ... 29

2.9.2 İntrauterin Patolojileri Saptamada Ofis Histeroskopi ve Diğer Yöntemler ... 39

2.9.3. Histeroskopi ve Endometrial Hasar Teorisi ... 43

3. MATERYAL ve METOD ... 46

4. BULGULAR ... 48

5. TARTIŞMA ... 54

6. SONUÇ ... 62

7. KAYNAKLAR ... 64

8. ÖZGEÇMİŞ ... 75

9. EKLER ... 76

9.1. İVF Öncesi Histeroskopi Hasta Kayıt Formu (Form-1) ... 76

(6)

IV

TABLO LİSTESİ

Tablo no Sayfa No

Tablo 1. İnfertilite nedenleri ... ..4

Tablo 2. Standart semen parametrelerinin normal değerleri (WHO-2010) ... ..4

Tablo 3. Semen analizi terminolojisi (WHO -1999) ... ..4

Tablo 4. Erkek infertilisinde etyoloji (Kretser 1996) ... ..5

Tablo 5. Histeroskopi endikasyonları... 31

Tablo 6. Histeroskopinin kontraendikasyonları... 32

Tablo 7. Hastaların infertilite etyolojisi ... 49

Tablo 8. Hastaların demografik özellikleri ... 49

Tablo 9. Hastaların hormon profilleri ... 50

Tablo 10. Hastaların IVF-ICSI/ET öncesi tedavi protokolleri... 50

Tablo 11. Histeroskopi bulguları ... 51

Tablo 12. Hastaların IVF-ICSI/ET siklus parametreleri ve histeroskopi sonrasındaki ilk IVF- ICSI/ET siklusunda klinik gebelik ve canlı doğum oranları ... 52

Tablo 13. Histeroskopi sonrasındaki ilk iki IVF-ICSI/ET siklusunda klinik gebelik ve canlı doğum oranları ... 53

Tablo 14. Toplamda implantasyon, klinik gebelik ve canlı doğum oranları ... 53

Tablo 15. İlk IVF-ICSI/ET siklusu öncesi histeroskopi yapılan hastalar ile ilgili mevcut çalışmalar ve sonuçları ... 56

(7)

V

RESİM LİSTESİ

Resim no Sayfa No

Resim 1. Histeroskopik olarak endometrial polip görünümü ... 25

Resim 2. Histeroskopik submüköz myomun görüntüsü ... 26

Resim 3 Asherman sendromunun histeroskopik görünümü ... 29

Resim 4. Normal intrauterin kavitenin histeroskopik görünümü ... 31

Resim 5. Histeroskoplar, rezektoskop ve histeroskopik koter ... 35

Resim 6. Ofis Histeroskopisi şematik gösterim ... 43

(8)

VI

KISALTMALAR LİSTESİ

AFC : Antral Folikül Sayısı CO2 : Karbondioksit COX-2 : Siklo-oksijenaz 2 E2 : Östradiol

EGF : Epidermal Büyüme Faktörü EPF : Erken Gebelik Faktörü FGF : Fibroblast Büyüme Faktörü FSH : Folikül Uyarıcı Hormon GİFT : Gamet Intrafallopian Transfer GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon

HBGFL-GF : Heparin Bağlayıcı Endotelyal Büyüme Faktörüne Benzeyen Büyüme Faktörü

hCG : İnsan Koryonik Gonadotropini HMG : Human Menopozal Gonadotropin HSG : Histerosalpingografi

ICSI : İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonu IFN-ϫ : İnterferon-Gama

IGF1-2 : İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 ve 2 IL-1 : İnterlökin 1

IL-11 : İnterlökin 11 IL-6 : İnterlökin 6

IU : İnternasyonel Ünite

IUI : İntrauterin Inseminizasyon IVF-ICSI/ET : İn Vitro Fertilizasyon

KOH : Kontrollü Ovaryan Hiperstimulasyon L : Litre

LAZER : Light Amplification by the Stimulated Emission of Radiation LH : Lüteinize Hormon

LİF : Lösemi Inhibitör Faktör mEq : Miliequvalan ml

(9)

VII

Nd-YAG : Neodymium-Yttrium-Aluminum-Garnet OHSS : Ovaryan Hipersitimülasyon Sendromu PAF : Platelet Aktive Edici Faktör

PDGF : Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü Pg : Pikogram

PG : Prostaglandin

PGD : Preimplantasyon Genetik Tanı RİA : Rahim Içi Araç

RR : Rölatif Risk SD : Standart Sapma

SİS : Salin Infüzyon Sonografisi

SPSS : Statistical Package for the Social Sciences TGF-B : Transforme Edici Büyüme Faktörü Beta TİB : Tekrarlayan Implantasyon Başarısızlığı TNF-a : Tümör Nekroz Faktörü-Alfa

TVUSG : Transvajinal Ultrasonografi TV-USG : Transvajinal Ultrasonografi

VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü VKİ : Vücut Kitle Indeks

ZİFT : Zigot İntrafallopian transfer

(10)

VIII

ÖZET

Histeroskopi IVF-ICSI/ET öncesi mi, sonrası mı yapılmalıdır?

Amaç: Çalışmada IVF-ICSI/ET yapılmış ancak başarısız olunmuş ve ilk kez IVF- ICSI/ET planlanmış olan iki ayrı hasta grubuna histeroskopi uygulanarak, intrauterin patolojilerin saptanması, patoloji saptanan grupta cerrahi düzeltme yapılarak, bundan sonraki IVF-ICSI/ET sürecinde canlı doğum oranlarının karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Çalışmanın Yapıldığı Yer: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Reproduktif Endokrinoloji ve İnfertilite Bilim Dalı Üremeye Yardımcı Tedavi Merkezi

Yöntem ve Gereçler: Prospektif yapılan bu çalışmada, 2014 – 2016 yılları arasında arasında infertilite polikliniğine başvuran, rutin değerlendirme sonucunda, ilk kez IVF-ICSI/ET kararı alınan hastalara, histeroskopi ile intrauterin patolojilerin saptanarak düzeltilmesi halinde gebeliğe olası katkıları hakkında ayrıntılı bilgi verilerek onamı alınan hasta Grup I (n=65) olarak belirlendi. Aynı süreçte daha önce IVF- ICSI/ET uygulanmış olan ancak histeroskopi uygulanmayan hastalar kontrol grubu Grup II (n=133) olarak belirlendi. Ayrıca histeroskopi uygulanan ve normal uterin kavite saptananlar Grup Ia (n=47), intrauterin patoloji saptananlar ise Grup Ib (n=18) olarak ikiye ayrılarak kontrol grubu ile canlı doğum oranları karşılaştırıldı

Bulgular: Gruplar arasında yaş, infertilite süresi, infertilite etyolojisi, bazal FSH, LH, E2 değerleri ve transfer edilen embriyo sayıları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Grup I’de intrauterin patoloji sıklığı % 28, grup II’de intrauterin patoloji sıklığı %46 olarak (endometrial polip % 51-33, servikal adhezyon % 22-29 , servikal polip % 16-15 , intrauterin adhezyon % 11-19 ve submüköz myom

% 0-4) saptandı. Grup I ve Grup II’de canlı doğum oranları sırasıyla % 27 ve % 30 olarak bulundu. Her iki grup arasında, ilk histeroskopi sonrası canlı doğum açısından istatistiksel bir fark saptanmadı (p=0.47). Grup Ia ve Grup II canlı doğum oranları açısından karşılaştırıldığında her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir. (p=0.51). Grup Ib ve Grup II canlı doğum oranları açısından mukayese edilerek her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.41). Grup Ia ve Grup Ib canlı doğumlar açısından kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.11).

Sonuçlar: IVF-ICSI/ET öncesi yapılan histeroskopi ve aynı seansta histeroskopi ile saptanan patolojilerin düzeltilmesi IVF-ICSI/ET başarısı ve canlı doğumu istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttırmadığını belirledik.

Anahtar Kelimeler: Histeroskopi, intrauterin patolojiler, canlı doğum oranları, IVF- ICSI/ET öncesi histeroskopi

(11)

IX

ABSTRACT

Purpose: This research aims to determine the statistical efficiency of office histeroscopy, that is performed before IVF-ICSI/ET procedure, on the live birth rate and cost efficiency perspective. Specifically, the effects of detecting intrauterin pathologies and fixing them via operations on office environment are examined.

Setting: Çukurova University Faculty of Medicine Gynecology and Obstetrics Department, Reproductive Endocrinology and Infertility Discipilne, Assisted Reproductive Treatments Center

Methods and Materials: During the period of 2014 - 2016, the patients, that are admitted to the infertility clinic and an IVF-ICSI/ET cycles planned after routine checks, are given detailed information on the histeroscopy and its possible effects on increasing the chance of pregnancy. Among these patient are labeled as Group I (n=65) with their consent. During the same process, a control group Group II (n=133) is formed among the patients who get IVF-ICSI/ET tratment without the histeroscopy. Further, the ones that are applied histeroscopy and that are detected to have regular uterus cavity labeled as Group Ia (n=47), whereas the ones diagnosed with intrauterin patalogy formed Group Ib (n=18). This way, these groups are contrasted with the control group on the basis of their live birth rates.

Results: Determining the existence of an healty uterine cavity with the aid histerscopy or detection and correction of the intracavitary pathologies prior to IVF- ICSI/ET not significantly improves live birth rate.

Key Words: IVF-ICSI/ET prior to hysteroscopy, intrauterine pathologies, live birth rate, hysteroscopy

(12)

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

İnfertilite çiftlerin herhangi bir gebelikten korunma yöntemi kullanmaksızın cinsel ilişkiye rağmen 1 yıl içerisinde gebe kalamamasıdır. Fekundabilite ise bir ovulatuar döngüde gebe kalabilme olasılığı olarak tanımlanmış ve bu oran % 24,8 olarak belirlenmiştir. İnfertilite görülme sıklığı toplumdaki bireylerin % 10 ile 15’ini etkilemektedir.1 Demographic and Health Survey’in 2004 verilerine göre Türkiye’deki infertil çift sayısı % 10,8 olarak belirlenmiştir.2 İnfertilite sorunu hekimleri farklı arayışlar içerisine iterek, bugünkü infertilite teknolojisi ve endüstrisinin gelişmesine sebep olmuştur. İlk in-vitro fertilizasyon (IVF-ICSI/ET) gebeliği 1978’de İngiltere’de gerçekleşmiştir. İntrastoplazmik sperm injeksiyon (ICSI) yönteminin de 1996’da uygulamaya geçmesiyle yıllar içerisinde infertilite tedavisindeki teknolojiler büyük aşamalar kaydetmiş ve günümüze kadar ulaşmıştır.

IVF-ICSI/ET, ekzojen gonadotropin preparatlarıyla kontrollü ovaryan hiperstimulasyonu (KOH) uygulanarak TV-USG takipleri ile uygun oosit maturasyonu saptandığında, LH benzeri etkinlik gösteren preparatlarla oosit matürasyonunun ardından follikülerin aspirasyonu ve elde edilen oositlerin laboratuarda fertilizasyon sonrası embriyo oluşturulması, embriyo ve/veya embriyoların transservikal yoldan uterin kaviteye verilmesi olarak özetlenebilir.3 Bu süreç her basamağında çeşitli komplikasyon ve başarısızlığa açıktır. Bu tedavide çok önemli olan aşamalardan biri ise implantasyon başarısızlığının embriyo kalitesinden başka diğer bir sebebi olan uterin reseptivitedir. Uterin reseptivite embriyonun uterin kaviteye implantasyonunda anatomik, biyokimyasal, immün ve lokal bir çok faktörün etkileşimi sonucu oluşan süreçtir. İntrauterin patolojilerin varlığı reseptiviteyi ve dolayısıyla implantasyonu olumsuz yönde etkileyerek IVF-ICSI/ET sonuçlarına olumsuz katkıda bulunur.

Dolayısıyla bu patolojilerin IVF-ICSI/ET öncesi dönemde belirlenerek tedavisinin yapılması, IVF-ICSI/ET sonuçlarına olumlu katkıda bulunarak maliyetlerin azaltılmasına neden olacaktır. İnfertil hasta grubunda intrauterin patolojilerin görülme sıklığı artmış olarak saptanmıştır. Bir çalışmada sıklığı % 21-47 arasında verilmiş, bir diğer IVF-ICSI/ET öncesi ofis histeroskopi uygulaması ile ilgili yayında ise sıklığı

% 41 olarak belirtmiştir.4,5

(13)

2

İntrauterin patolojilerin belirlenmesinde kullanılan yöntemler HSG, SİS, TV-USG ve histeroskopidir. Ancak bu yöntemler değişik sensitivite ve spesifite de bu patolojileri saptamaktadır. HSG ‘nin duyarlılığı % 50 oranındadır ve düşüktür. TV-USG’nin duyarlılığı % 78 spesifitesi % 38, negatif prediktif değeri % 61 pozitif prediktif değeri

% 59, SİS’in duyarlılık, özgüllük, negatif ve pozitif prediktif değerleri ise sırasıyla

% 90, % 40, % 65 ve % 77 olarak saptanmıştır.6,7 Histeroskopi intrauterin anomalilerin saptanmasında altın standart bir tanı yöntemidir.8

Ofis histeroskopi muayene koşullarında, lokal anesteziyle, hasta konforunu çok az düzeyde etkileyen, işlem sonrası takip gerektirmeyen, düşük maliyetli bir yöntemdir.

Ayrıca patolojiyi eş zamanlı olarak tedavi etme olanağı sağlayan bir tanı ve tedavi yöntemi olarak ön plana çıkmaktadır.9,10 Histeroskopi ile intrauterin patolojilerin belirlenerek düzeltilmesi halinde gebelik oranlarına olan katkısını inceleyen çalışmaların ikisinde anlamlı istatistiki fark bulunmuş bir diğerinde ise artmış oranda patoloji saptanmış ancak düzeltilme sonrası yüzdesel olarak gebelik oranları artmasına karşın anlamlı istatistiksel fark gösterilememiştir.5,11,12 Ek olarak IVF-ICSI/ET öncesinde normal anatomik yapıya sahip bir uterusun varlığının bilinmesi durumunda tekrarlayan başarısızlık sonrası histeroskopi yapılmasının gerekliliğini ortadan kaldırmaktadır.

Çalışmamızda, IVF-ICSI/ET öncesi dönemde diğer görüntüleme yöntemleri ile normal kavite saptanan infertil hasta grubunda ve daha önce en az bir kez IVF-ICSI/ET uygulanmış ve başarısız olunmuş hasta grubunda histeroskopi uygulayarak, intrauterin patolojileri belirlemeyi ve düzeltilmeleri halinde canlı doğum oranlarına olası olumlu katkılarını, iki grup arasında karşılaştırma yapılarak saptanan patolojilerin sıklığını bulmayı amaçladık.

(14)

3

2. GENEL BİLGİLER

İnfertilite bir yıl süreyle korunmasız cinsel birlikteliğe rağmen gebelik oluşmaması şeklinde tanımlanmaktadır. Üreme çağındaki çiftlerin % 10 ile 15’i infertilite problemi ile karşı karşıya gelir. Dolayısı ile tedavinin hedefi infertilite nedenini ortaya çıkararak çiftin çocuk sahibi olmasını sağlamaktır.

Kendi içerisinde primer infertilite (daha önce hiç gebeliğin olmaması) ve sekonder infertilite (daha önce en az bir gebeliğin bulunması) olarak iki gruba ayrılır. Sebeplerin çiftler arasındaki dağılımına bakıldığında tubal ve pelvik patolojiler (% 35), erkeğe bağlı problemler (% 35), ovulatuar disfonksiyon (% 15), açıklanamayan infertilite (% 10) ve sık görülmeyen sebepler (% 5) temel başlıklar olarak görülmektedir. İnsan üremesi kompleks bir süreçtir; fakat tanı ve tedavide kolaylık sağlamak amacı ile en önemli ve temel basamakları şu şekilde sıralanabilir:13,14

1. Sperm, ovulasyon esnasında ya da ona yakın bir süreçte servikste veya serviksin yakınında bulunmalı, fallop tüplerine kadar ulaşmalı ve oositi fertilize etme yeteneğine sahip olmalıdır (erkek faktörü).

2. Matür bir oositin ovulasyonu ideal olarak düzenli bir şekilde gerçekleşmelidir (ovulatuar faktör).

3. Serviks spermleri yakalamalı, filtre etmeli, beslenmesini sağlamalı ve uterus ile fallop tüplerine transferini gerçekleştirmelidir (servikal faktör).

4. Uterus embriyo implantasyonu için hazır olmalı, normal büyüme ve gelişme için uygun ortamı sağlamalıdır (uterin faktör).

5. Fallop tüpleri ovule olmuş oositi yakalayabilmeli ve spermler ile embriyonun düzgün bir şekilde transportuna olanak tanımalıdır (tubal faktör).

İnfertilite araştırmasında, iyi bir anamnez, kadının hormon profili, spermiyogram, HSG, pelvik muayene (spekulum muayenesi ve bimanuel muayene) ve TV-USG birinci basamak olarak kullanılmaktadır. İnfertilite etyolojisi incelendiğinde ovulatuar, tubo- peritoneal, erkek nedenli infertilite ve nedeni açıklanamayan infertilite olarak sınıflandırılabilir (Tablo 1).

(15)

4 2.1. Erkek İnfertilitesi

Erkek kökenli infertilite sebepleri tek başına % 20 kadarken, erkek ve nedeni bilinmeyen infertilite nedenleri de içine alındığından % 50’lere kadar artmaktadır. Erkek infertilitesinin % 50’sinde altta yatan sebep spermatogenez bozukluğudur. Reprodüktif yaştaki erkeklerin % 6’sında infertilite problemi ortaya çıkmaktadır. Bu olguların yaklaşık % 90’ında da bozulmuş bir spermatogenez vardır. Normalde fertil bir erkek de günde 120 milyon adet sperm üretimi olmaktadır.15 Standart semen parametrelerinin normal değerleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Ayrıca, semen analizi terminolojisi (WHO- 1999) Tablo 3’de verilmiştir.

Tablo 1. İnfertilite nedenleri

Erkek Faktörü % 25-40

Hem kadın hem erkek faktörü % 10

Kadın Faktörü % 40-55

Açıklanamayan infertilite % 10

Kadın faktörlerinin kendi içerisindeki dağılım yüzdesi

Ovulatuar disfonksiyon % 30-40

Tubal veya peritoneal faktör % 30-40

Açıklanamayan infertilite % 10-15

Diğer nedenler % 10-15

Tablo 2. Standart semen parametrelerinin normal değerleri (WHO-2010)

Parametreler 2010 Dünya Sağlık Örgütü

Semen hacmi (ml) 1.5

Toplam sperm (milyon/ejekülat) 35 (33-46)

Sperm sayısı/ml (milyon/ml) 15 (12-16)

Total motilite (%) 40 (38-42)

Progresif hareketli (%) 32 (31-34)

Canlılık (vitalite) testi (%) 58 (55-63)

Normal morfolojide sperm (%) 4 (3,0 - 4,0)

pH >7,2

Peroksidaz pozitif lökosit (milyon/ml) <1

Tablo 3. Semen analizi terminolojisi (WHO -1999)

Normozoospermi Referans değerlerle tanımlanan normal ejakülat Oligozoospermi Referans değerlerden düşük sperm konsantrasyonu Astenozoospermi Hareketlilik için referans değerden daha düşük değer Teratozoospermi Morfoloji için referans değerden daha düşük değer Oligoastenoteratozoospermi Her üç değişkenin de bozukluğuna işaret eder

Azoospermi Ejekülatta hiç spermatozoa bulunmaması

Aspermi Hiç ejekülat elde edilememesi

(16)

5 Tablo 4. Erkek infertilisinde etyoloji (Kretser 1996)

Nedeni açıklanamayan grup % 31

Varikosel % 15.6

Endokrin hipogonadizm % 9.0

Subklinik enfeksiyonlar % 8.0

Inmemiş testis % 7.8

Erektil disfonksiyon, hipospadias % 6.0

İmmünolojik % 4.5

Genel ve sistemik hastalıklar % 3.1

Obstrüktif patolojiler % 1.7

Jinekomasti % 1.1

Testis tümörleri % 0.3

Malign hastalıklarda semen dondurulması % 6.5

Diğer nedenler % 5.5

Erkek infertilitesi etiyolojisi Tablo 4’de verilmiştir ancak erkek infertilitesini anatomik olarak 3 ana başlıkta toplamak mümkündür.

- Pretestiküler nedenler: Kromozomal (Klinefelter sendromu, Kallman sendromu, Y mikrodelesyonu, Kistik Fibroz), hormonal (hipogonadotropik hipogonadizm, hiperprolaktinemi), koital (erektil disfonksiyon, endokrin, nöral, ejakulatuar yetmezlik (psikoseksüel, ilaç, cerrahi) nedenler bu gruptandır.

- Testiküler nedenler: Konjenital (inmemiş testis, immotil silia, vas deferens yokluğu), infeksiyon (orşitis), vasküler (torsiyon, varikosel), antispermatojenik ilaçlar (kemoterapi, x-ray), immünolojik, tümör (germ hücreli tümörler, testiküler mikrolithiazis), idiyopatik nedenler bu gruptandır.

- Posttestiküler nedenler: Obstrüktif (epididimal, vazal) ve aksesuar bez infeksiyonları bu gruba dahildir.

Semen analizi erkek üreme sağlığı ile ilgili çok değerli veriler oluşturan, özellikle infertilitede ilk yapılması gereken testlerden biridir. Uluslararası standartizasyon, bireylerin sağlıklı değerlendirilebilmesi için çok önemlidir. Dünya Sağlık Örgütü 1980 yılında ilk laboratuvar el kitabını yayınlamış ve her geçen yıl toplanan veriler arttıkça en son 2010 yılında en son yayınladığı “Laboratory manual for the examination and processing of human semen” ile ülkeler arası ve değerlendirenler arasındaki farklılıkları minimalize ederek standartizasyonu sağlamayı hedeflemiştir. Hazırlanan semen analiz formlarının bu standartlarda düzenlenmesi önem arz etmektedir.

Hastanın öyküsü ayrıntılı olarak alınmalıdır. İnfertilite öyküsü, cinsel yaşam öyküsü, çocukluk çağı hastalıkları ve gelişim öyküsü, enfeksiyonlar, geçirilmiş operasyonlar, gonadal toksinlere maruziyet, sistemik hastalıklar, kullanılan ilaçlar ve

(17)

6

aile öyküsü alınmalıdır. Erkek infertilitesi değerlendirilirken tıbbi ve üreme öyküsü, bir ürolog ya da bu konuda uzman kişi tarafından yapılmış fizik muayene ve en azından iki semen analizi gereklidir. Sonuca göre infertilitenin etiyolojisine göre ek testler istenebilir. Bu testleri; ek semen analizi, endokrin değerlendirme, postejakulatuar idrar analizi, ultrasonografi, semen ve spermle ilgili özel testler ve genetik tarama olarak sayabiliriz.

2.2 Kadın İnfertilitesi

İnfertil bir çifte yaklaşımda, kadın faktörünün değerlendirilmesi tanı ve tedavide önemli bir unsurdur. İnfertilite nedeni her ne olursa olsun gebelik, kadının anatomi ve fizyolojisi ile yakından ilişkilidir. İnfertil bir kadının değerlendirilmesine ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile başlanmalıdır. Genel olarak baktığımızda kadın infertilitesinin etiyolojik dağılımı aşağıda gösterilmiştir.

Kadın infertilitesinin etyoloji ve dağılımı:

- Ovulatuar disfonksiyon ~% 40 - Tubal ve pelvik patolojiler ~% 40

- Sık görülmeyen nedenler (uterin, servikal patolojiler) ~% 10 - Açıklanamayan infertilite ~% 10

Hastanın öyküsünde; infertilite süresi, varsa daha önce kullanılan kontrasepsiyon yöntemleri, seksüel öykü, koitus sıklığı, varsa önceki gebelikleri, menarş ve menarştan bu yana menstrual siklus düzeni, sistemik hastalıklar, daha önceden geçirilmiş ameliyatlar, sigara, alkol ya da sürekli kullanılan ilaçlar, tiroid hastalığı, androjenik deri değişiklikleri, galaktore, pelvik veya abdominal ağrı, dismenore ve disparoni varlığı, anormal PAP smear sonuçları, ailede erken menopoz, infertilite ve anomalili doğum öyküsü sorgulanmalıdır.

Fizik muayenede; ağırlık ve vücut kitle indeksi (BMI) belirlenmelidir (normal BMI aralığı: 18,5-25 kg/m2). Sekonder seks karakterlerine bakılmalı, androjen hakimiyeti olup olmadığı, galaktore varlığı incelenmelidir. Tiroidde nodül ve hassasiyet sorgulanmalıdır. Pelvik muayene ve spekulum muayenesi ile anatomi mutlaka değerlendirilmelidir. Vagina; septum, hymen imperferatus, Rokitanskty Küster Mayer sendromu açısından ve serviks; akıntı, konjenital servikal patolojiler açısından ayrıntılı

(18)

7

olarak incelenmelidir. Rektovaginal muayene pelvik muayenenin bir parçası olarak daima yapılmalıdır.

Transvaginal ve abdominal ultrasonografi uterin, endometrial ve adneksiyal patolojilerin ayırıcı tanısında yardımcı olmaktadır. Ayrıca ovulasyon ve folikül takibinde de sıklıkla kullanılmaktadır.16

Ovulasyonun saptanması hem çiftlerin ilişki zamanlamasını kolaylaştırması açısından, hem de hastanın yardımcı üreme tekniklerine yönlendirilmesi açısından önemlidir. Ovulasyon testleri direkt ya da indirekt olarak 2 alt gruba ayrılır.17 Direkt yöntemler; ovulasyonun direkt vizualizasyonunu içeren USG ve laparoskopidir. İndirekt yöntemler ise; ovulasyona beraber görülen faktörlerin tespit edilmesinden ibarettir.

İndirekt testler; Bazal vücut ısısı takibi (progesteronun termojenik etkisi ile luteal fazda vücut ısısının 0,5°C yükselmesi ve adet görülmesi ile tekrar düşmesi ile oluşan bifazik eğri), östrojen ve LH ölçümü (kan, idrar veya tükürükte), servikal mukus tayini, midluteal progesteron ölçümü (beklenen adet gününden 1 hafta önce önce yapılmalıdır ve 3 ng/ml’nin üzerindeki değerler ovulasyonun oluştuğunun objektif kanıtıdır) ve endometrial biyopsidir.18 Sekretuar değişiklikler ovulasyonu gösterir, normal siklus günü ile histoloji arasında 2 günden fazla fark mevcutsa luteal faz defekti için altın standart olmaktadır.19

Tubal ve pelvik patolojilerin değerlendirilmesi: Kullanılan yöntemler Histerosalpingografi (HSG), histeroskopi, sonohisterografi ve laparoskopidir. İlk tercih edilmesi gereken yöntem HSG’dir. HSG ile hem tubal geçiş, hem de uterin kavite değerlendirilebilir. Proksimal, mid ve distal tuba iç yapısı hakkında çok değerli bilgiler vermesinin yanında submüköz myom, endometrial polip, intaruterin sineşi ve müllerian defektler gibi intrauterin patolojileri de tanımlamada yardımcı olmaktadır. HSG ile saptanan intrauterin patolojilerin saptanmasında histeroskopi çok yararlıdır. Ofis şartlarında uygulanabilmesi ve operatif histeroskopi olarak da kullanılabilme imkanının olması avantajlarıdır. Laparoskopi infertilite incelemelerinin son basamağını oluşturur.

Diğer yöntemler ile tanı konulamayan pelvik adezyonlar ve endometriozisin tanı ve tedavisinde önemli olmasının yanında, transservikal olarak verilen metilen mavisi ile tubal patensi de değerlendirmesi açısından da kıymetlidir.20

Servikal faktör değerlendirmesi: Servikal mukus incelemesi, post koital test ve anti sperm antikorların araştırılması son zamanlarda sadece gerekli vakalarda

(19)

8

kullanılmaktadır. Rutin infertilite araştırmasında önerilmemektedir. Tüm bu incelemeler ve değerlendirmeler sonucunda İVF uygulanması gereken durumları erkek faktörü, tubal faktör, endometriosis, hormonal-ovulatuar bozukluk ve açıklanamayan infertilite olarak gruplamak daha doğru olacaktır.

Vücut kitle indeksinin ovulasyona etkilerinden kısaca bahsedecek olursak; 20 kg/m2’den daha az beden kütle indeksi (BKİ) olan kadınlar normalin altında olarak kabul edilirler ve BKİ 19 kg/m2’nin üzerine çıkmadıkça genellikle menarş başlamaz. Bu kadınların çoğu amenore ve infertilite sorunu ile karşı karşıyadır ve sorunlarının beden ağırlığına bağlı olduğunu farketmezler. Bu kişilere yapılacak asıl tedavi kilo almaları yönünde tavsiyede bulunmaktır. Kadın yaşının ileri olması fertiliteyi olumsuz etkilediği gibi, fazla kilolu olmanın da fertilite üzerine olumsuz etkileri vardır. Obez kadınlarda hem doğal, hem de ovülasyon indüksiyon sikluslarında normal kilodaki kadınlara göre gebelik oranları çok daha azdır ve abortus oranları daha yüksektir. Aynı zamanda ovülasyon indüksiyon preparatlarına daha yüksek dozda ihtiyaç duyarlar. Obez ve PCOS olan kadınlar beden ağırlıklarının % 5-10’unun kaybettikleri zaman bile fertilite fonksiyonları 6 ay içinde % 55-% 90 arasında geri dönmektedir. Bu nedenle anovulatuar infertilitesi olan obez kadınlarda kilo kaybı ilk basamak tedavisi olmalıdır.

2.3. Ovulatuar Faktör

Kadına bağlı olan infertilite grubunun % 30-40’ını oluşturur. Anovulasyon, amenore ve adet düzensizlikleriyle kendini gösterir. Her infertil hastanın ovulasyonunun olup olmadığı mutlaka tespit edilmelidir. Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının düzenli çalışmasıyla sağlanır. Bu aksın herhangi bir aşamasındaki bozukluk sonucu, anovulasyon veya oligomenore oluşabilir. Anovulasyon tanısı koyulur ise ayırıcı tanıda hipotalamo-hipofizer bozukluklar, PKOS, anoreksiya nevroza, prematüre over yetmezliği, hipotiroidizm gibi hastalıklar düşünülmelidir. Anovulasyonun tipine göre, tedavi protokolleri değişmektedir. Dünya Sağlık Örgütü anovulasyon ve oligomenoreyi aşağıdaki gibi sınıflamışlardır.

WHO Sınıflamasına göre;

WHO I: Hipogonadotropik hipogonadizm (Anoreksiya nervosa, stres, aşırı egzersiz, hipotalamik hastalıklar, prolaktinoma, Cushing hastalığı, boş sella sendromu, akromegali, vb)

(20)

9

WHO II: Normoöstrojenik ovulatuar bozukluk (Polikistik Over Sendromu (PCOS))

WHO III: Hipergonadotrop hipogonadizm (Ovaryan yetmezlik) WHO IV: Konjenital veya akkiz genital yol bozuklukları

WHO V: Hipotalamo-hipofizer alanda yer kaplayan lezyonu olan hiperprolaktinemik hastalar

WHO VI: Hipotalamo-hipofizer alanda yer kaplayan lezyonu olmayan hiperprolaktinemik infertil hastalar

WHO VII: Hipotalamo-hipofizer alanda yer kaplayan lezyonu olan normoprolaktinemik infertil hastalar

2.4. Tubo-Peritoneal Faktör

Tuba ve peritoneal faktörler kadın infertilitesi grubunun % 20-40’ından sorumludur. Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem HSG, siklusun 8-10. günleri arasında yapılır. HSG’nin tubal obstrüksiyonu saptamada sensitivitesi

% 80’lerde iken, spesifitesi % 90’a yakındır. HSG’de bilateral tubal patoloji saptanmışsa mutlaka ileri tetkik gerekir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında altın standart yöntem laparoskopidir. Tubal faktörlerin tedavisi cerrahidir. Tubo-peritoneal infertiliteye sebep olabilecek patolojiler; pelvik adhezyonlar, pelvik inflamatuar hastalık, geçirilmiş pelvik operasyonlar, ekstragenital orijinli enfeksiyonlar, genital tüberküloz, endometriozis, tubal polipler ve hidrosalpenkstir. Distal tubal hastalıklarda hasar hafif ise cerrahi sonrası gebelik oranları % 40-50 oranında artabileceği için cerrahi denebilir. Ancak şiddetli distal tubal hasar olan hastalarda en uygun seçim İVF olmalıdır. İVF başarısı bu grupta cerrahinin % 10-35’lik başarısına göre daha yüksektir.

Bu hastalarda spontan gebelik oluşması durumunda ektopik gebelik olma riski beşte bir oranında artacaktır.21 Cerrahiye rağmen bir yıl içinde gebe kalamayan hastalar direkt olarak İVF’e yönlendirilmelidir. İVF’e yöneldirilen tek bir hasta grubunda önceden cerrahi yapılması daha uygundur ki bu grup hidrosalpenksi olan hastalardır. Bu grup hastalarda hidrosalpenkste bulunan inflamatuar sıvının endometriyum ve embriyo üzerindeki toksik etkisi nedeniyle gebelik oranları % 50 azalmakta, abortus oranları artmaktadır.22

(21)

10 2.5. Nedeni Açıklanamayan İnfertilite

İnfertil çiftlerin değerlendirmelerini takiben herhangi bir etiyolojik sebep bulunmaması durumunda açıklanamayan infertilite olarak tanımlanır. İnfertil grubun

% 20’si bu grupta değerlendirilir. Tedavi edilmemeleri durumunda 3 yılın sonunda toplam gebelik oranları % 30’lar civarındadır, spontan gebelik olasılığı her geçen gün azalacağından tedavi edilmeleri gereklidir.

Tüm bu gruplara dahil olmayan bazı durumlarda da IVF-ICSI/ET tek tedavi seçeneğidir. Bu özel durumlar şunlardır: Prematür overyen yetmezliği olanlarda oosit donasyonu, kemoterapi ya da radyoterapi uygulanacak erkek ve kadınlarda tedavi öncesi fertiliteyi koruma amaçlı gonad dokusu saklanıldığı durumlarda, ooferektomi ya da orşiektomi öncesinde gonad hücresi toplandığında, kriptozoospermi ve cerrahi yöntemlerle sperm elde edilebildiği durumlar.23,24 Ayrıca polikistik over sendromu gibi kronik anovulasyonu olan hastalarda tekrarlayan KOH (Kontrollü overayan hiperstimülasyon) ve IUI başarısızlıklarında hasta İVF’e yönlendirilmelidir. Anne ya da babada çocuklara geçebilecek genetik bir hastalık mevcudiyetinde preimplantasyon genetik tanı (PGD) amacıyla İVF yapılabilir.25

2.5.1. Yardımcı Üreme Teknikleri

Yardımcı Üreme Teknikleri, infertil çiftlerin çocuk sahibi olabilmelerini sağlayan işlemlerin tümüne birden verilen isimdir. Bugün, son 30 yılda bu alandaki gelişmeler bir teknoloji ve endüstriyi meydana getirmiştir. Bu tekniklerden herhangi birisi hastanın yaşı, infertilite süresi, infertilite nedeni gibi birçok değişken göz önüne alınarak klinisyenin öngürüsü doğrultusunda seçilerek hastaya uygulanmaktadır.

YÜT kapsamında en ileri tedavi basamakları İn-Vitro Fertilizasyon (IVF) ve İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonudur (ICSI). Amerika Birleşik Devletleri’nin en ileri merkezlerinde taze embriyo kullanıldığında ve kadın yaşı 35’in altında olduğunda canlı doğum oranları % 70-80’lere çıkmaktadır; fakat kadın yaşı ilerledikçe başarı şansı azalmakta, yaş 41 ve üzeri olduğunda başarı oranı çok azalmakta ve bu durumda donör oosit kullanımı gündeme gelmektedir.26

Histeroskopinin uterin ve servikal patolojilerde tanının yanında tedaviye de imkan vermesi, işlem esnasında oluşan servikal dilatasyonun embriyo transferini kolaylaştırması, doğrudan ya da dolaylı olarak endometrial hasarlanma oluşturması gibi

(22)

11

etkileri olduğu için IVF-ICSI/ET ve ICSI gibi yardımcı üreme tekniklerinden önce uygulanmasının klinik gebelik ve canlı doğum üzerinde olumlu etki gösterebileceği pek çok araştırmacı tarafından incelenmiştir.27,28 Bu çalışmaların çoğu tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastalar üzerinde yoğunlaşmış ve bu hastalarda diğer görüntüleme yöntemleri vasıtasıyla saptanamayan uterin patolojilerin görülebileceği ve bunların işlem esnasında düzeltilebileceği savunulmuştur.

Yardımcı Üreme Teknikleri metodları şu şekilde sıralanabilir:

- İntrauterin İnseminasyon (IUI; aşılama)

- İn Vitro Fertilizasyon (IVF-ICSI/ET; tüp bebek)

- İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI) ve Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection (IMSI)

- Microcerrahi ile testiküler sperm aspirasyonu (MESA)/ Testiküler sperm ekstraksiyon (TESE)

- Perkütan epididimal sperm aspirasyonu (PESA)

İntrauterin inseminasyon (IUI; aşılama): Cinsel ilişki sırasında spermler vajinanın arka-dip kısmına (posterior forniks) dolayısıyla serviks yakınına boşalır.

Sperm hücreleri hareket etmeye başlar ve önce serviksi geçerek uterusa, daha sonra da döllenmenin (fertilizasyonun) gerçekleştiği fallop tüpüne ulaşırlar. Oysa intrauterin inseminasyon yönteminde erkekten alınan sperm hücreleri, doğrudan doğruya uterus içerisine verilir ve böylece, fertilizasyon noktasına daha yakın bir konumda boşaltılır.

Yöntem çok basittir ve ovulasyon zamanlaması yapılarak, poliklinik koşullarında uygulanabilir. Gebelik şansını artırmak amacıyla IUI genellikle, kadında ovulasyon indüksiyonu tedavisinin uygulanması ile beraber gerçekleştirilir. Gebelik şansı, her IUI siklusu için yaklaşık % 10’dur.

IVF-ICSI/ET: Oosit maturasyonu çeşitli preparatlarla sağlandıktan sonra, ovulasyonun sağlanmasını takiben, folliküllerin aspire edilerek oosit elde edilmesi ve laboratuvar şartlarında fertilizasyonu gerçekleştirilip oluşan embriyoların transservikal olarak uterin kaviteye verilmesi işlemidir.

GIFT: Bu yöntemde toplanan oositler ve spermler bir araya getirilip laparoskopik olarak tuba uterinanın ampuller bölgesine transfer edilir. Uygulama esnasında genel anestezi verilmesi, fertilizasyon ve embriyo gelişiminin in vitro izlenmemesi ve ektopik gebelik riskinin fazla olmasından dolayı bu yöntem fazla kullanılmamıştır.

(23)

12

ZIFT: Bu teknikte zigot tuba uterinalara transfer edilir.

ICSI: İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI), şiddetli sperm anormallikleri mevcut olduğunda gebelik şansını artırmak için IVF-ICSI/ET yöntemiyle birlikte uygulanır. ICSI yönteminde tek bir sperm hücresi laboratuvar ortamında, mikroskop ve aletlerinin yardımıyla oosit hücresine yerleştirilir. İlk olarak 1992’de tanımlanan bu yöntem yalnızca erkekte şiddetli kısırlık mevcut olan çiftlerde değil, ayrıca sperm kalitesi normal olan, ancak geleneksel IVF-ICSI/ET yöntemiyle hiç embriyo elde edilemeyen veya çok az sayıda elde edilen çiftlerde de kullanılır. Her ICSI siklusu başına hesaplanan başarı oranı ortalama % 25’tir. ICSI’de kullanılan spermler ejekulattan elde edilebileceği gibi azoospermik bireylerde epididimisten (MESA, PESA) ya da testisten (TESE) elde edilebilir.

2.5.2. İn-Vitro Fertilizasyon (IVF-ICSI/ET)

Oositlerin maturasyonunu takiben aspire edilerek, laboratuvar ortamlarında fertilizasyon ve embriyo gelişimini izleyen ve oluşan embriyoların transservikal yoldan uterusa transfer edilmesini şeklinde özetlenebilecek bir yardımcı üreme tekniğidir.

Steptoe ve Edwards adında iki bilimadamının laparoskopik olarak oositleri aspire etmesini ardından embriyo transferiyle devam eden denemeleri ilk IVF-ICSI/ET bebeğinin 1978’de doğumuyla sonuçlanmıştır. Bu doğum YÜT’e olan inancı ve ilgiyi artırmış, aralıksız devam eden araştırmalar neticesinde YÜT teknolojisi ve endüstrisi bugünkü durumuna gelmiştir.

Ülkemizde ilk uygulama, dünyadaki ilk uygulamadan yaklaşık 11 yıl sonra gerçekleştirildi ve Türkiye’nin ilk tüp bebeği 18 Nisan 1989 yılında doğdu. Bu tarihten itibaren de 1990’lı yılların sonuna kadar sadece İstanbul, Ankara, İzmir ve Adana gibi büyük şehirlerdeki birkaç hastanede gerçekleştirilebilen ve toplum tarafından pek bilinmeyen bir tedavi yöntemi olarak kaldı. Ancak 2000’li yıllara gelindiğinde artan başarı oranı, görece ödenebilir fiyatlar ve sosyal güvenlik şemsiyesinin bu uygulamaları kapsar hale gelişi ile yılda 40-50 bin çiftin tedavi gördüğü bir alan haline geldi. Bu alanda şu an dünyada ilk on ülke arasındayız. Türkiye genelinde 140 civarında özel ve kamuya ait tüp bebek tedavi merkezi mevcuttur. Özellikle son yıllarda gerek T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından oluşturulan yönetmelikler, gerek mesleki derneklerin oluşturduğu uygulama kılavuzları ile uygulama yöntemlerine ve transfer edilen embriyo sayısına

(24)

13

getirilen kısıtlamalar, merkezlerin başarı oranlarını koruyabilmek ve hatta arttırabilmek için yüksek teknoloji kullanılan donanım ve gelişmiş tıbbi protokollerin rutin uygulamalarda kullanılması sonucunu doğurmuştur. Bu alanda uygulanan teknikler,

“Yardımcı Üreme Teknikleri” ya da “Üremeye Yardımcı Teknikler” diye adlandırılmaktadır. Toplumda “Tüp bebek” diye adlandırılan bu uygulamalar, erkek, kadın ve bazen çiftlerin her ikisinde de mevcut olan bir nedenden dolayı yumurta ve sperm hücrelerinin bir araya gelemediği, embriyo oluşmadığı veya oluşan embriyonun endometriuma tutunamadığı durumlarda, adı geçen hücrelerin vücut dışına alınarak laboratuvar ortamında embriyo elde edilmesi, embriyoların da gebelik oluşturma amacı ile endometriuma transferi işlemlerini ifade etmektedir. Yardımcı Üreme Teknikleri’ndeki uygulamaların tarihsel gelişimi aşağıda kronolojik sırayla belirtilmiştir.

1982: USG eşliğinde ilk folikül aspirasyonu gerçekleşti ve IVF-ICSI/ET’de GnRH agonist kullanımı ile hipofizer hormonların baskılandığı gösterildi.

1983: İlk insan embriyosu dondurulması gerçekleşti (Trounson ve ark.).

1984: GIFT sonrasında ilk gebelik elde edildi (Asch ve ark).

1986: ZIFT sonrasında ilk gebelik elde edildi (Devroey ve ark).

1986: Oosit dondurulması sonrasında ilk gebelik elde edildi.

1990: Preimplantasyon genetik teşhis sonrası ilk canlı doğum gerçekleşti.

1991: IVF-ICSI/ET’de ilk GnRH antagonist kullanımı ile hipofizer hormonların baskılandığı gösterildi

1992: İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu gerçekleşti.

Bütün bu gelişmelere rağmen halen kabaca IVF-ICSI/ET’in başarısı ortalama

% 30 gibi bir değere sahiptir. İnfertil hastaların psikolojik durumları, çocuk sahibi olma istekleri ve YÜT sonrası başarısızlığın hastalara olabilecek olumsuz etkileri göz önünde bulundurulduğunda IVF-ICSI/ET öncesi değerlendirmenin titizce yapılmasının önemi artmaktadır.

2.5.3. İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu

ICSI şiddetli erkek infertilitesi çözümü için geliştirilen bir yardımcı üreme tekniğidir.29 Daha önceki konvansiyonel IVF-ICSI/ET uygulamalarında düşük fertilizasyon gözlenen ileri derecede anormal semen parametrelerine sahip, epididimden

(25)

14

veya testisten cerrahi yöntemlerle elde edilen spermlerin kullanıldığı işlemlerde ve ileri kadın yaşı, oosit sayısının az olması gibi düşük fertilizasyon riski taşıyan hastalarda ICSI işlemi tercih edilir.30,31

ICSI tek bir sperm hücresinin zona pellusida ve oolemmayı atlayarak, direkt olarak oosit sitoplazmasına enjeksiyonu işlemidir. ICSI, erkekten kaynaklanan infertiliteyi tedavide uygulanan en güçlü mikromanipülasyon tekniğidir.31 Fazla sayıda oosit elde edebilmek için hastaya göre en uygun ovulasyon indüksiyon protokolü uygulanır. Folikül boyutu oosit matürasyonu için yeterli seviyeye ulaştığında ve östrojen miktarı istenilen düzeye geldiğinde insan koryonik gonadotropin (hCG) enjeksiyonu ile ovulasyon tetiklenir.30 Enjeksiyon uygulamasından 34-36 saat sonra vajinal yolla ultrasonografi eşliğinde oositler toplanır. Toplanan oositler etrafındaki kümülüs ve granüloza hücrelerinden arındırılır. Oositleri soyma işlemi denilen bu uygulamadan sonra olgun olan metafaz II evresindeki oositler aynı gün erkekten alınan semenin yıkanmasıyla elde edilen spermle birleştirilir.31 Uygun semen yıkama yöntemiyle semen yıkanarak ICSI işleminde kullanılmak üzere hareketli ve kaliteli sperm elde edilir.

Spermlerden biri enjeksiyon pipetinin içine alınarak, tutucu pipetle sabitlenen oositin sitoplazmasına bırakılır. Bu işlemden 16-18 saat sonra dişi ve erkeğe ait iki pronukleusun görülmesiyle karakterize olan fertilizasyon kontrolü yapılır.

Enjeksiyondan yaklaşık 24 saat sonra embriyo ilk hücre bölünmesini gerçekleştirir ve iki blastomerli embriyo oluşur. İn vitro ortamda takip edilen embriyolar 2. gün 4 blastomerli, 3 gün 8 blastomerli embriyo haline gelir. 4. gün blastomerlerin sayılamadığı kompakt bir görünüm alır ve 5. günde de blastosist evresine ulaşır.32

2.5.4. Ovulasyon İndüksiyonu

IVF-ICSI/ET uygulamalarının erken aşamalarında doğal sikluslarda gelişen oositler toplanmaktaydı, bu başarı oranlarını olumsuz etkileyen bir faktördü. Monash grubu daha sonra klomifen sitrat ve HMG ile oosit maturasyonu gerçekleştirmeye çalıştılar ancak bu protokolde de prematür luteinizasyon olumsuz bir etken olarak karşılarına çıktı. GnRH agonistlerinin kullanıma girmesi ile ovülasyon indüksiyonu protokollerini basite indirgeyen en önemli nokta ve bu istenmeyen fenomeni ortadan kaldıracak en önemli adım atılmış olmuştu. GnRH analogları, GnRH moleküllerinde yapılan seri modifikasyonlar sonucu elde edilmiş olup; yeni agonist ve antagonistlerin

(26)

15

geliştirilmesine öncü olmuştur. Agonistler; ilk planda hipofizden gonadotropin salınmasını arttırırken, daha sonra hipofizde reseptörleri azaltarak FSH ve LH salgılanmasını analogların verildiği süre boyunca azaltırlar. Bu etki uyarılmış IVF- ICSI/ET siklusunun kontrolü için güçlü bir silah olmuştur. GnRH antagonistleri de şu anda rutin klinik kullanıma girmiştir. İdeal ovaryan hiperstimulasyon protokolunun amacı en düşük ilaç maliyeti, düşük siklus iptali ve en az yan etki düzeyi ile oosit maturasyonu sağlamak olmalıdır.

Ovulasyon indüksiyonu sürecinde birçok protocol olmakla birlikte en sık kullanılan ovaryan stimulasyon protokolleri şunlardır;

- Klomifen sitrat ve HMG

- GnRH agonistleri ve FSH – uzun down regülasyon protokolü - GnRH agonistleri ve FSH – kısa protocol

- GnRH antagonist protokol

2.5.4.1. Klomifen Sitrat

Bu protokol özellikle sayıda IVF-ICSI/ET merkezi tarafından GnRH analogları geliştirilmeden önce kullanılmıştır. Ancak zamansız LH yükselmesi ve klomifen sitratın endometrium üzerine olumsuz etkileri nedeniyle kullanımdan çıkmıştır. Kısa veya uzun protokolde başarısız olunan ya da geçmişte bu tedavi rejimi ile gebelik yaşamış olan hastalara, ya da GnRH agonistlerini kullanmak istenmeyen hastalara uygulanabilir. Bu protokolde siklusun 2. gününde klomifen sitrat 50 mg/gün olarak başlanır ve 5 gün boyunca devam edilir. Diğer protokollerde olduğu gibi lider folikül çapı 18-19 mm’ye ulaştığında ve E2 seviyeleri 1800 pmol/l’in üzerinde çıktığında hCG enjeksiyonu yapılır.

Klomifen sitrat tedavisine yanıt vermeyen hastalara bir üst basamak olarak, human menopozal gonadotropin (hMG) ile tedavi denenmektedir. Tedavinin yüksek maliyeti, sık enjeksiyon yapılması, ultrason ve serum hormon düzeyi bakılması gerekliliği gonadotropinlere alternatif olacak tedavi protokolleri arayışını gündeme getirmiştir.33 Aynı siklusta klomifen sitratı takiben hMG kullanılması gonadotropinin sayısını ve maliyetini düşürerek bir alternatif olarak düşünülmüştür. İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark.,34,35 sonrasında 1973 yılında Taymor ve ark.,37 1975 yılında March ve ark.,36 klomifen sitrat ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları verilmekle birlikte hasta sayılarındaki azlık,

(27)

16

klomifen sitrat veya gonadotropinlerle karşılaştırma olmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi yorum yapmamızı engellemektedir. 1996 yılında Lu ve ark. beş gün klomifen sitrat 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek doz 150IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez adlandırmışlardır.38 Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf FSH kullanılmış39 veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar gonadatropin verilmiş, intrauterin inseminasyon eklenmiştir.38,40,41,42

CC düzensiz ovülasyonu veya anovulasyonu olan ve bazal endojen östrojeni normal olan (WHO Grup II hastalar) kadınların birinci basamak tedavisidir.43 Tedaviye siklusun 2 ile 5. günler arasında başlanır ve 5 gün devam edilir. Eğer amenore varsa gebelik dışlanmalı ve sonrasında çekilme kanaması oluşturmak için 5 gün süreyle medroksiprogesteron asetat (10-20 mg/gün) verilmelidir. CC’ın başlangıç dozu 50 mg/gün’dür. Eğer yanıt alınmazsa doz artışı ikinci siklusdan sonra yapılmalıdır, çünkü 50 mg’lık doza yanıt verecek kadınların sadece üçte ikisi ilk siklusda yanıt verir. Eğer doz artırıldıktan sonra da ovülasyon olmuyorsa ilacı bırakmak en iyisidir. 100mg/gün dozunun üzerindeki dozlar nadiren fayda sağlar. 150 mg’ın üstündeki dozlar ise faydalı olmaz, tersine kalınlaşmış servikal mukus gibi istenmeyen yan etkileri arttırabilir.44 Eğer hastada ovülasyon oluşuyorsa dozu artırmaya da gerek yoktur. CC başlanan bütün kadınlar foliküler gelişim ve ovülasyon yönünden ultrason ve endokrin parametreler ile takip edilmelidir. Ovülasyonu tetiklemek için hCG (5.000-10.000 IU) nadiren gereklidir ve sadece ultrasonda tekrarlayan rüptüre olmamış foliküller tespit ediliyorsa veya birlikte intrauterin inseminasyon yapılacaksa ya da koitus zamanlaması için ovülasyon zamanını tam belirlemek için kullanılmalıdır. Bazı PCOS hastalarında olduğu gibi 50mg’lık doza aşırı cevap alınırsa doz günde 25mg’a düşürülebilir. CC’ın yan etkileri görme bozuklukları, çoğul gebelik, abdominal distansiyon, over kistleri, ateş basmaları, memede hassasiyet, baş dönmesi ve bulantıdır. CC ile tedavi ile 6 ay içinde kadınların

% 80’inde ovülasyon oluşurken gebelik sadece % 40-50’sinde oluşur. CC ile oluşan gebeliklerin % 75’i tedavinin ilk 3 siklusunda oluşur. Eğer tedavinin monitörizasyonu iyi yapılırsa ve başka infertilite faktörü yoksa kümülatif gebelik oranı tedavinin 6. ayına kadar devam eder. 6 aydan uzun süreli kullanımlarda borderline ve invaziv over tümörlerinde artış olduğu yönündeki yayınlar nedeniyle 6 aydan uzun süreli kullanılmamalıdır.45

(28)

17

Anovulatuar kadınların yaklaşık % 20-25’i CC’a hiçbir şekilde yanıt vermezler.46 CC’a dirençli bu hastalar genellikle daha obez, insülin direnci olan ve hiperandrojenemik kadınlardır. Bu hastalarda tedavi seçeneği parenteral gonadotropin tedavisi veya laparoskopik ovaryan drilling olabilir. Ovulasyon olmasına rağmen gebelik oluşmamasının sebebi artmış LH’ya bağlı olabileceği gibi aynı zamanda CC’ın servikal mukus ve endometrium üzerine olan antiöstrojenik etkilerine de bağlıdır.

Servikal mukus bozukluğu IUI ile halledilebilirse de, endometrium üzerine olan olumsuz etkisi doza ve tedavi süresine bağlı değildir ve idiosinkriatikdir. Endometrial kalınlık 8 mm altında ise gebelik prognozu kötüdür.47 Özellikle hiperandrojenemik PCOS’li hastalarda DHEAS değeri yüksek ise adrenal androjenleri baskılamak amacıyla akşamları 0,5 mg deksametazon verilmesinin CC’a resistan hastalarda faydalı olduğu bildirilmektedir. Ancak uzun dönem deksametazon tedavisi iştah artışı ve kilo artışına yol açabileceğinden bu ilacın CC tedavisi sırasında sadece foliküler fazda verilmesi önerilmektedir.48 CC’a dirençli hastalarda uygulanabilecek bir tedavi de siklusun 3-7.

günleri arasında aromataz inhibitörü kullanmaktır.49 Erken foliküler dönemde östrojen sentezinin inhibe edilmesi ile hipofiz üzerindeki inhibisyon kalkacağı ve gonadotropin sekresyonunun artacağı hipotezine dayalı bu tedavi yöntemi az sayıda hastada denenmiş ve başarılı bulunmuştur. Aromataz inhibitörlerinin önümüzdeki yıllarda yeni tedavi rejimlerinde daha fazla kullanıma girmesi beklenmektedir.

2.5.4.2. GnRH Agonistleri ve FSH – Uzun Down-Regülasyon Protokolü

Uzun etkili GnRH agonistleri, endojen hipofizer gonadotropin sekresyonunu suprese eder. Böylece eksojen gonadotropin stimulasyonu sırasında gelişebilecek prematur LH yükselişi engellenmiş olur. Bu uygulama sayesinde hastanın uyumunu zorlaştıran sık sık LH ölçümüne gerek kalmadığı gibi, siklusların % 20’inin iptaline neden olan prematur lüteinizasyon da engellenmiş olur.50,51 GnRH agonist down regulasyonundan sonra siklusların sadece <% 2’sinden azında prematür LH yükselmesi izlendiğinden, foliküller yeterince büyüyene kadar stimulasyon devam edebilir. GnRH agonisti kullanılan çalışmalarda, sadece gonadotropin kullanılanlara oranla oosit kalitesi ve gebelik oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.52,53 Bahsettiğimiz bu uzun (long) protokol, YÜT için uzun yıllar tercih edilen stimulasyon protokolü olmuştur. Tek dezavantajı, uzun süreli agonist tedavisinin, takip eden eksojen gonadotropin tedavisine

(29)

18

yanıtı azaltmasıdır. Dolayısıyla uygun foliküler gelişimi sağlamak için kullanılan total gonadotropin dozu ve miktarını arttırmak gerekebilir. Alışılagelmiş tedavi protokolünde GnRH agonist tedavisine, midluteal fazda (ovulasyondan 1 hafta sonra) başlanır. Bu dönemde endojen gonadotropinler en düşük seviyelerindedir. GnRH agonist tedavisi (örneğin 1 mg/gün dozunda leuprolid asetat) adet dönemine ya da gonadotropin stimulasyonuna kadar uygulanır. Daha sonra HCG uygulama gününe kadar yarı dozda devam edilir. GnRH agonist uygulaması ile depolanmış hipofizer gonadotropinler birden salınıverir (flare-up etki). Ancak bu hafif artışın, folikuler gelişimi sağlayabilecek bir etkisi yoktur.54,55 GnRH agonist tedavisine erken foliküler fazda da başlanabilir ancak down regulasyonu sağlamak için gereken süre uzar ve bu uygulamayla kistik folikül gelişimi daha fazladır.54 Agonist tedavisine luteal fazda başlandığında, gonadotropinlerle daha çok folikül ve oosit elde edilebilmektedir.55,56 Yine bu şekilde uygulandığında oosit ve embryo sayısı artar. GnRH agonist tedavisine ideal başlama zamanı 28 günlük siklusu olan kadınlarda siklusun 21. günüdür.

Gonadotropin tedavisine başlamadan 10-14 gün öncesinde GnRH agonisti verilir ya da önceki siklusun mid-luteal fazında veya siklusun 2. günü de başlanabilir. Down regulasyon sağlandıktan sonra günlük FSH uygulaması ile oosit maturasyonu monitorize edilir. En az 3 adet 17-20 mm boyutta oosit sağlandıktan ya da uygun Estradiol (E2) düzeyine ulaşılınca beta-HCG injeksiyonunu takip eden 34-36 saat sonra da follikül aspirasyonu yapılır. Bu protokolün dezavantajı, daha fazla GnRH agonisti ve FSH tüketimine yol açtığından maliyeti arttırmasıdır. FSH pozolojisi hastanın yaşı, E2 ve FSH düzeyi ve bir önceki siklustaki verilen yanıta göre ayarlanabilir.

2.5.4.3. GnRH Agonistleri ve FSH – Kısa Protokol

Bu protokol ovaryan rezervi düşük, erken folikuler fazdaki FSH düzeyi 10 mIU/L’dan yüksek olan hasta grubunda ideal olabilmektedir. Bu protokolde GnRH agonist tedavisi siklusun 2. gününde başlanırken, FSH siklusun 3. gününde başlanır. Her iki preparat günlük enjeksiyonlar şeklinde bireysel endokrin cevaba ve ultrasonografik cevaba göre devam edilir ve ultrasonda en az 3 adet 17-20 mm’lik follikül gözlendiğinde ve uygun yükseklikteki östradiol seviyelerine ulaşıldığında hCG enjeksiyonu yapılır. Bu enjeksiyondan 36 saat sonra oositler toplanılır.

(30)

19

Bu protokolün en önemli dezavantajı, muhtemelen bir önceki siklustaki korpus luteumun devamını sağlayarak erken foliküler fazda oluşturdukları yüksek progesteronlu ortamdır. Kısa protokol ile uzun protokol karşılaştırıldığında siklus başına klinik gebelik oranları kısa protokolde daha düşük bulunmaktadır.

2.5.4.4. GnRH Antagonist Tedavi Protokolü

GnRH antagonistleri GnRH’ın sentetik analogları olan bu ilaçlar pituiter GnRH reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanırlar ancak GnRH reseptör çapraz bağlanmasını ve dolayısı ile kalsiyum aracılı gonadotropin salınımı yapamazlar. Böylece LH salgılanması üzerinde ilk flare up etkisi olmadan güçlü, kısa sürede ve reversible supresyon yaparlar; desensitizasyon periodu gerektirmezler.57,58 Agonistlerle karşılaştırıldığında antogonistlerin etkisi oldukça doza bağlı olup etki mekanizması endojen GnRH ile antagonist arasındaki dengeye bağlıdır.59 Şimdiye dek 3 jenerasyon antagonist kullanılmıştır. İlk ikisi histamin salınımı da yaptıklarından geçici sistemik ödem ve enjeksiyon bölgesinde inflamasyon (1. jenerasyon) ya da sadece lokal reaksiyona (2. jenerasyon) neden olmaktadırlar. Üçüncü jenerasyonun histamin salınım etkisi az olup, antiovülatuar etkisi 2. jenerasyona eşdeğerdir. Üçüncü jenerasyon antagonistlerden üzerinde en çok çalışılanları cetrorelix [Cetrotide (Serono)] ve ganirelix [Antagon veya Orgalutron (Organon)]’tir.

GnRH antagonistleri ile ilgili iki tedavi rejimi mevcuttur: Multiple doz GnRH antagonisti kullanımı: Orta foliküler fazdan (siklusun 5 ya da 6. günü) başlayarak hCG gününe kadar düşük dozda günlük GnRH antagonisti enjeksiyonları yapılır.58 Antagonist verilmesinden sonra genirelix için 4, cetrorelix için 6 saat içinde pituiter supresyon tamamen etkin olup, LH seviyesi % 74 oranında düşerek 1-2 IU/l seviyesine iner.59 Genirelix ve cetrorelixle yapılan çalışmalarda bu etki için 0,25 mg’ın yeterli olduğu bulunmuştur.59 GnRH antagonistini önde giden folikül boyutuna göre başlamanın, sabit günde başlamak kadar etkili olduğu ve bu yöntemle daha az antagonist kullanıldığını belirten çalışmalar mevcuttur.60

Tek doz GnRH antagonisti kullanımı: Normoovülatuar kadınlarda tek ve büyük doz antagonistin geç foliküler dönemde kullanımının spontan LH artışını ertelediği bulundu.61 Cetrorelixle 3-5 mg sc doz ile LH artışı 6-17 gün, LH yükselmesinin başında uygulanırsa 3 gün LH artışı engellenebilir.61 Buna göre antagonist 8. günde ya da over

(31)

20

cevabı hızlı ise daha önce kullanılır. Baskılama etkisini üç günden daha fazla uzatmak gerektiğinde ikinci büyük doz ya da günlük 0,25 mg’lık dozlar verilebilir.62 Geç foliküler fazda uygulanan GnRH antagonistinin ovülasyona kadar olan oosit gelişimini engellemediği görülmüştür.61

GnRH antagonistleri ile GnRH-a uzun protokolle karşılaştırmalı çalışmalarda sonuçlar tartışmalıdır. En azından çok merkezli çalışmalarda over folikül sayısı, toplanan oosit sayısı ve gebelik oranları agonist protokolüne göre daha az bulunmuştur.63 Foliküler gelişim açısından bakıldığında agonist sikluslara göre antagonist sikluslarda foliküllerin başlangıçta hızlı büyüdüğü ve östrodiol seviyesinin daha çabuk arttığı görülmüştür.59 Antagonist protokolünün kısa olması nedeni ile hasta uyumunun ve 3. jenerasyon antagonistlerin klinik toleransının yüksek olması antagonist protokolünün avantajlarıdır. Ayrıca kullanılan eksojen gonadotropin miktarının, OHSS sıklığının ve toplam maliyetin az olması da ek avantajlarıdır.

2.6. İmplantasyon Başarısızlığı

Blastokist’in desidual endometriuma adhezyonuna implantasyon adı verilir.

Ancak bu birleşme immun, çevresel, anatomik, biyokimyasal hormonal bir çok değişkenin kontrolü ve senkron çalışması ile oluşmaktadır. İnfertil hasta grubunda bu süreçler doğal olarak işlemediğinden implantasyon başarısızlığı olasılığı ve dolayısıyla IVF-ICSI/ET başarısızlığı yüksektir.

IVF-ICSI/ET’de embriyo transferi sonrası olası implantasyon başarısızlığı nedenleri şunlardır:64

- Oosit ve embriyonun kromozomal anomalileri, mitokondrial DNA’da mutasyonlar

- Endometrium -blastokist arasındaki sinyal eksiklikleri - Endometriumla ilişkili faktörler

- Otoantikorlar ve trombofilik faktörler - İntraservikal infeksiyon ve profilaksi - Uterin vasküler akımındaki direnç - Transfer tekniği ve kateter seçimi - Transferin yapılmaması

- Ultrason rehberliğinde ET ‘de dikkat edilmesi gereken kurallara uyulmaması

(32)

21

- İntrakaviter patolojiler (Histeroskopinin tanımlama gücü faydalı olur)

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı (TİB) 2-6 siklus sonrasında toplamda en az 10 tane yüksek kaliteli embriyonun transferine rağmen klinik gebeliğin oluşmaması olarak tariflenir.8 Bu tablonun altında yatan üç ana sebep mevcuttur:8,65-68

- Endometrial reseptivitenin azalması, - Embriyonun defektif olarak gelişimi,

- Kombine faktörler (endometriozis, hidrosalpinks gibi).

Endometrial reseptiviteyi azaltan faktörler içerisinde endometrial polipler, intrauterin sineşiler, uterin septum, submuköz myomlar, endometrit ve endometrial hiperplazi gibi faktörler histeroskopi ile tespit edilebilmekte ve bunlara yönelik uygun tedavi sağlanabilmektedir.8 Üstelik endometrial kaviteyi değerlendirmede histerosalpingografi (HSG), TVUSG ve SİS gibi yöntemlere üstünlük sağlamakta ve altın standart tanı yöntemi olarak kabul edilmektedir.8,69 Poliklinik koşullarında çoğu zaman anestezi ihtiyacı olmadan kolaylıkla uygulanabilmekte ve uygulanması yüksek bir mali yük oluşturmamaktadır. Ayrıca diğer görüntüleme yöntemleri ile endometrial kavite normal olarak izlense dahi tekrarlayan başarısızlığı olan IVF-ICSI/ET hastalarında histeroskopi ile saptanan ve % 18-50 arasında değişen uterin patoloji oranına rastlanabilmektedir.8 Bu patolojilerin düzeltilmesi beklenildiği üzere klinik gebelik oranlarını arttırmaktadır. Fakat daha da önemlisi mevcut hastalarda histeroskopi normal dahi olsa klinik gebelik oranlarının IVF-ICSI/ET öncesi histeroskopi uygulaması ile arttırılabileceğini öne süren çalışmalar mevcuttur.70,71

Bir çalışmada IVF-ICSI/ET denemelerinde başarısızlıkla karşılaşan çiftlerin

% 40’dan fazlasının tekrar denemedikleri ya da başka bir merkeze yöneldiklerini rapor edilmiştir. Yine aynı çalışma bu başarısızlığın muhtemelen tanı almamış uterin, endometrial ya da trombofilik faktörlerin toplam etkisi olduğu kanaatine varmışlardır.8 Gürgan T ve ark.’nın yapmış oldukları bir çalışmada tekrarlayan IVF-ICSI/ET başarısızlığı olgularında ofis histeroskopisi ile intrauterin kaviteyi gözden geçirmişler ve histeroskopik değerlendirme uygulanmaksızın tekrar IVF-ICSI/ET denenen grupla histeroskopisi normal olarak değerlendirilen subgrup arasında klinik gebelik oranları arasında anlamlı bir istatistiki fark saptamışlarken, histeroskopisi normal olarak değerlendirilen subgrup ile histeroskopisi patolojik olarak değerlendirilen subgrup arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. Bu çalışma göstermektedir

Şekil

Updating...

Benzer konular :