Ovulasyon İndüksiyonu

IVF-ICSI/ET uygulamalarının erken aşamalarında doğal sikluslarda gelişen oositler toplanmaktaydı, bu başarı oranlarını olumsuz etkileyen bir faktördü. Monash grubu daha sonra klomifen sitrat ve HMG ile oosit maturasyonu gerçekleştirmeye çalıştılar ancak bu protokolde de prematür luteinizasyon olumsuz bir etken olarak karşılarına çıktı. GnRH agonistlerinin kullanıma girmesi ile ovülasyon indüksiyonu protokollerini basite indirgeyen en önemli nokta ve bu istenmeyen fenomeni ortadan kaldıracak en önemli adım atılmış olmuştu. GnRH analogları, GnRH moleküllerinde yapılan seri modifikasyonlar sonucu elde edilmiş olup; yeni agonist ve antagonistlerin

15

geliştirilmesine öncü olmuştur. Agonistler; ilk planda hipofizden gonadotropin salınmasını arttırırken, daha sonra hipofizde reseptörleri azaltarak FSH ve LH salgılanmasını analogların verildiği süre boyunca azaltırlar. Bu etki uyarılmış IVF-ICSI/ET siklusunun kontrolü için güçlü bir silah olmuştur. GnRH antagonistleri de şu anda rutin klinik kullanıma girmiştir. İdeal ovaryan hiperstimulasyon protokolunun amacı en düşük ilaç maliyeti, düşük siklus iptali ve en az yan etki düzeyi ile oosit maturasyonu sağlamak olmalıdır.

Ovulasyon indüksiyonu sürecinde birçok protocol olmakla birlikte en sık kullanılan ovaryan stimulasyon protokolleri şunlardır;

- Klomifen sitrat ve HMG

- GnRH agonistleri ve FSH – uzun down regülasyon protokolü - GnRH agonistleri ve FSH – kısa protocol

- GnRH antagonist protokol

2.5.4.1. Klomifen Sitrat

Bu protokol özellikle sayıda IVF-ICSI/ET merkezi tarafından GnRH analogları geliştirilmeden önce kullanılmıştır. Ancak zamansız LH yükselmesi ve klomifen sitratın endometrium üzerine olumsuz etkileri nedeniyle kullanımdan çıkmıştır. Kısa veya uzun protokolde başarısız olunan ya da geçmişte bu tedavi rejimi ile gebelik yaşamış olan hastalara, ya da GnRH agonistlerini kullanmak istenmeyen hastalara uygulanabilir. Bu protokolde siklusun 2. gününde klomifen sitrat 50 mg/gün olarak başlanır ve 5 gün boyunca devam edilir. Diğer protokollerde olduğu gibi lider folikül çapı 18-19 mm’ye ulaştığında ve E² seviyeleri 1800 pmol/l’in üzerinde çıktığında hCG enjeksiyonu yapılır.

Klomifen sitrat tedavisine yanıt vermeyen hastalara bir üst basamak olarak, human menopozal gonadotropin (hMG) ile tedavi denenmektedir. Tedavinin yüksek maliyeti, sık enjeksiyon yapılması, ultrason ve serum hormon düzeyi bakılması gerekliliği gonadotropinlere alternatif olacak tedavi protokolleri arayışını gündeme getirmiştir.³³ Aynı siklusta klomifen sitratı takiben hMG kullanılması gonadotropinin sayısını ve maliyetini düşürerek bir alternatif olarak düşünülmüştür. İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark.,^34,35 sonrasında 1973 yılında Taymor ve ark.,³⁷ 1975 yılında March ve ark.,³⁶ klomifen sitrat ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları verilmekle birlikte hasta sayılarındaki azlık,

16

klomifen sitrat veya gonadotropinlerle karşılaştırma olmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi yorum yapmamızı engellemektedir. 1996 yılında Lu ve ark. beş gün klomifen sitrat 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek doz 150IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez adlandırmışlardır.³⁸ Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf FSH kullanılmış³⁹ veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar gonadatropin verilmiş, intrauterin inseminasyon eklenmiştir.38,40,41,42

CC düzensiz ovülasyonu veya anovulasyonu olan ve bazal endojen östrojeni normal olan (WHO Grup II hastalar) kadınların birinci basamak tedavisidir.⁴³ Tedaviye siklusun 2 ile 5. günler arasında başlanır ve 5 gün devam edilir. Eğer amenore varsa gebelik dışlanmalı ve sonrasında çekilme kanaması oluşturmak için 5 gün süreyle medroksiprogesteron asetat (10-20 mg/gün) verilmelidir. CC’ın başlangıç dozu 50 mg/gün’dür. Eğer yanıt alınmazsa doz artışı ikinci siklusdan sonra yapılmalıdır, çünkü 50 mg’lık doza yanıt verecek kadınların sadece üçte ikisi ilk siklusda yanıt verir. Eğer doz artırıldıktan sonra da ovülasyon olmuyorsa ilacı bırakmak en iyisidir. 100mg/gün dozunun üzerindeki dozlar nadiren fayda sağlar. 150 mg’ın üstündeki dozlar ise faydalı olmaz, tersine kalınlaşmış servikal mukus gibi istenmeyen yan etkileri arttırabilir.⁴⁴ Eğer hastada ovülasyon oluşuyorsa dozu artırmaya da gerek yoktur. CC başlanan bütün kadınlar foliküler gelişim ve ovülasyon yönünden ultrason ve endokrin parametreler ile takip edilmelidir. Ovülasyonu tetiklemek için hCG (5.000-10.000 IU) nadiren gereklidir ve sadece ultrasonda tekrarlayan rüptüre olmamış foliküller tespit ediliyorsa veya birlikte intrauterin inseminasyon yapılacaksa ya da koitus zamanlaması için ovülasyon zamanını tam belirlemek için kullanılmalıdır. Bazı PCOS hastalarında olduğu gibi 50mg’lık doza aşırı cevap alınırsa doz günde 25mg’a düşürülebilir. CC’ın yan etkileri görme bozuklukları, çoğul gebelik, abdominal distansiyon, over kistleri, ateş basmaları, memede hassasiyet, baş dönmesi ve bulantıdır. CC ile tedavi ile 6 ay içinde kadınların

% 80’inde ovülasyon oluşurken gebelik sadece % 40-50’sinde oluşur. CC ile oluşan gebeliklerin % 75’i tedavinin ilk 3 siklusunda oluşur. Eğer tedavinin monitörizasyonu iyi yapılırsa ve başka infertilite faktörü yoksa kümülatif gebelik oranı tedavinin 6. ayına kadar devam eder. 6 aydan uzun süreli kullanımlarda borderline ve invaziv over tümörlerinde artış olduğu yönündeki yayınlar nedeniyle 6 aydan uzun süreli kullanılmamalıdır.⁴⁵

17

Anovulatuar kadınların yaklaşık % 20-25’i CC’a hiçbir şekilde yanıt vermezler.⁴⁶ CC’a dirençli bu hastalar genellikle daha obez, insülin direnci olan ve hiperandrojenemik kadınlardır. Bu hastalarda tedavi seçeneği parenteral gonadotropin tedavisi veya laparoskopik ovaryan drilling olabilir. Ovulasyon olmasına rağmen gebelik oluşmamasının sebebi artmış LH’ya bağlı olabileceği gibi aynı zamanda CC’ın servikal mukus ve endometrium üzerine olan antiöstrojenik etkilerine de bağlıdır.

Servikal mukus bozukluğu IUI ile halledilebilirse de, endometrium üzerine olan olumsuz etkisi doza ve tedavi süresine bağlı değildir ve idiosinkriatikdir. Endometrial kalınlık 8 mm altında ise gebelik prognozu kötüdür.⁴⁷ Özellikle hiperandrojenemik PCOS’li hastalarda DHEAS değeri yüksek ise adrenal androjenleri baskılamak amacıyla akşamları 0,5 mg deksametazon verilmesinin CC’a resistan hastalarda faydalı olduğu bildirilmektedir. Ancak uzun dönem deksametazon tedavisi iştah artışı ve kilo artışına yol açabileceğinden bu ilacın CC tedavisi sırasında sadece foliküler fazda verilmesi önerilmektedir.⁴⁸ CC’a dirençli hastalarda uygulanabilecek bir tedavi de siklusun 3-7.

günleri arasında aromataz inhibitörü kullanmaktır.⁴⁹ Erken foliküler dönemde östrojen sentezinin inhibe edilmesi ile hipofiz üzerindeki inhibisyon kalkacağı ve gonadotropin sekresyonunun artacağı hipotezine dayalı bu tedavi yöntemi az sayıda hastada denenmiş ve başarılı bulunmuştur. Aromataz inhibitörlerinin önümüzdeki yıllarda yeni tedavi rejimlerinde daha fazla kullanıma girmesi beklenmektedir.

2.5.4.2. GnRH Agonistleri ve FSH – Uzun Down-Regülasyon Protokolü

Uzun etkili GnRH agonistleri, endojen hipofizer gonadotropin sekresyonunu suprese eder. Böylece eksojen gonadotropin stimulasyonu sırasında gelişebilecek prematur LH yükselişi engellenmiş olur. Bu uygulama sayesinde hastanın uyumunu zorlaştıran sık sık LH ölçümüne gerek kalmadığı gibi, siklusların % 20’inin iptaline neden olan prematur lüteinizasyon da engellenmiş olur.^50,51 GnRH agonist down regulasyonundan sonra siklusların sadece <% 2’sinden azında prematür LH yükselmesi izlendiğinden, foliküller yeterince büyüyene kadar stimulasyon devam edebilir. GnRH agonisti kullanılan çalışmalarda, sadece gonadotropin kullanılanlara oranla oosit kalitesi ve gebelik oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.^52,53 Bahsettiğimiz bu uzun (long) protokol, YÜT için uzun yıllar tercih edilen stimulasyon protokolü olmuştur. Tek dezavantajı, uzun süreli agonist tedavisinin, takip eden eksojen gonadotropin tedavisine

18

yanıtı azaltmasıdır. Dolayısıyla uygun foliküler gelişimi sağlamak için kullanılan total gonadotropin dozu ve miktarını arttırmak gerekebilir. Alışılagelmiş tedavi protokolünde GnRH agonist tedavisine, midluteal fazda (ovulasyondan 1 hafta sonra) başlanır. Bu dönemde endojen gonadotropinler en düşük seviyelerindedir. GnRH agonist tedavisi (örneğin 1 mg/gün dozunda leuprolid asetat) adet dönemine ya da gonadotropin stimulasyonuna kadar uygulanır. Daha sonra HCG uygulama gününe kadar yarı dozda devam edilir. GnRH agonist uygulaması ile depolanmış hipofizer gonadotropinler birden salınıverir (flare-up etki). Ancak bu hafif artışın, folikuler gelişimi sağlayabilecek bir etkisi yoktur.^54,55 GnRH agonist tedavisine erken foliküler fazda da başlanabilir ancak down regulasyonu sağlamak için gereken süre uzar ve bu uygulamayla kistik folikül gelişimi daha fazladır.⁵⁴ Agonist tedavisine luteal fazda başlandığında, gonadotropinlerle daha çok folikül ve oosit elde edilebilmektedir.^55,56 Yine bu şekilde uygulandığında oosit ve embryo sayısı artar. GnRH agonist tedavisine ideal başlama zamanı 28 günlük siklusu olan kadınlarda siklusun 21. günüdür.

Gonadotropin tedavisine başlamadan 10-14 gün öncesinde GnRH agonisti verilir ya da önceki siklusun mid-luteal fazında veya siklusun 2. günü de başlanabilir. Down regulasyon sağlandıktan sonra günlük FSH uygulaması ile oosit maturasyonu monitorize edilir. En az 3 adet 17-20 mm boyutta oosit sağlandıktan ya da uygun Estradiol (E²) düzeyine ulaşılınca beta-HCG injeksiyonunu takip eden 34-36 saat sonra da follikül aspirasyonu yapılır. Bu protokolün dezavantajı, daha fazla GnRH agonisti ve FSH tüketimine yol açtığından maliyeti arttırmasıdır. FSH pozolojisi hastanın yaşı, E² ve FSH düzeyi ve bir önceki siklustaki verilen yanıta göre ayarlanabilir.

2.5.4.3. GnRH Agonistleri ve FSH – Kısa Protokol

Bu protokol ovaryan rezervi düşük, erken folikuler fazdaki FSH düzeyi 10 mIU/L’dan yüksek olan hasta grubunda ideal olabilmektedir. Bu protokolde GnRH agonist tedavisi siklusun 2. gününde başlanırken, FSH siklusun 3. gününde başlanır. Her iki preparat günlük enjeksiyonlar şeklinde bireysel endokrin cevaba ve ultrasonografik cevaba göre devam edilir ve ultrasonda en az 3 adet 17-20 mm’lik follikül gözlendiğinde ve uygun yükseklikteki östradiol seviyelerine ulaşıldığında hCG enjeksiyonu yapılır. Bu enjeksiyondan 36 saat sonra oositler toplanılır.

19

Bu protokolün en önemli dezavantajı, muhtemelen bir önceki siklustaki korpus luteumun devamını sağlayarak erken foliküler fazda oluşturdukları yüksek progesteronlu ortamdır. Kısa protokol ile uzun protokol karşılaştırıldığında siklus başına klinik gebelik oranları kısa protokolde daha düşük bulunmaktadır.

2.5.4.4. GnRH Antagonist Tedavi Protokolü

GnRH antagonistleri GnRH’ın sentetik analogları olan bu ilaçlar pituiter GnRH reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanırlar ancak GnRH reseptör çapraz bağlanmasını ve dolayısı ile kalsiyum aracılı gonadotropin salınımı yapamazlar. Böylece LH salgılanması üzerinde ilk flare up etkisi olmadan güçlü, kısa sürede ve reversible supresyon yaparlar; desensitizasyon periodu gerektirmezler.^57,58 Agonistlerle karşılaştırıldığında antogonistlerin etkisi oldukça doza bağlı olup etki mekanizması endojen GnRH ile antagonist arasındaki dengeye bağlıdır.⁵⁹ Şimdiye dek 3 jenerasyon antagonist kullanılmıştır. İlk ikisi histamin salınımı da yaptıklarından geçici sistemik ödem ve enjeksiyon bölgesinde inflamasyon (1. jenerasyon) ya da sadece lokal reaksiyona (2. jenerasyon) neden olmaktadırlar. Üçüncü jenerasyonun histamin salınım etkisi az olup, antiovülatuar etkisi 2. jenerasyona eşdeğerdir. Üçüncü jenerasyon antagonistlerden üzerinde en çok çalışılanları cetrorelix [Cetrotide (Serono)] ve ganirelix [Antagon veya Orgalutron (Organon)]’tir.

GnRH antagonistleri ile ilgili iki tedavi rejimi mevcuttur: Multiple doz GnRH antagonisti kullanımı: Orta foliküler fazdan (siklusun 5 ya da 6. günü) başlayarak hCG gününe kadar düşük dozda günlük GnRH antagonisti enjeksiyonları yapılır.⁵⁸ Antagonist verilmesinden sonra genirelix için 4, cetrorelix için 6 saat içinde pituiter supresyon tamamen etkin olup, LH seviyesi % 74 oranında düşerek 1-2 IU/l seviyesine iner.⁵⁹ Genirelix ve cetrorelixle yapılan çalışmalarda bu etki için 0,25 mg’ın yeterli olduğu bulunmuştur.⁵⁹ GnRH antagonistini önde giden folikül boyutuna göre başlamanın, sabit günde başlamak kadar etkili olduğu ve bu yöntemle daha az antagonist kullanıldığını belirten çalışmalar mevcuttur.⁶⁰

Tek doz GnRH antagonisti kullanımı: Normoovülatuar kadınlarda tek ve büyük doz antagonistin geç foliküler dönemde kullanımının spontan LH artışını ertelediği bulundu.⁶¹ Cetrorelixle 3-5 mg sc doz ile LH artışı 6-17 gün, LH yükselmesinin başında uygulanırsa 3 gün LH artışı engellenebilir.⁶¹ Buna göre antagonist 8. günde ya da over

20

cevabı hızlı ise daha önce kullanılır. Baskılama etkisini üç günden daha fazla uzatmak gerektiğinde ikinci büyük doz ya da günlük 0,25 mg’lık dozlar verilebilir.⁶² Geç foliküler fazda uygulanan GnRH antagonistinin ovülasyona kadar olan oosit gelişimini engellemediği görülmüştür.⁶¹

GnRH antagonistleri ile GnRH-a uzun protokolle karşılaştırmalı çalışmalarda sonuçlar tartışmalıdır. En azından çok merkezli çalışmalarda over folikül sayısı, toplanan oosit sayısı ve gebelik oranları agonist protokolüne göre daha az bulunmuştur.⁶³ Foliküler gelişim açısından bakıldığında agonist sikluslara göre antagonist sikluslarda foliküllerin başlangıçta hızlı büyüdüğü ve östrodiol seviyesinin daha çabuk arttığı görülmüştür.⁵⁹ Antagonist protokolünün kısa olması nedeni ile hasta uyumunun ve 3. jenerasyon antagonistlerin klinik toleransının yüksek olması antagonist protokolünün avantajlarıdır. Ayrıca kullanılan eksojen gonadotropin miktarının, OHSS sıklığının ve toplam maliyetin az olması da ek avantajlarıdır.