Tubo-Peritoneal Faktör

Tuba ve peritoneal faktörler kadın infertilitesi grubunun % 20-40’ından sorumludur. Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem HSG, siklusun 8-10. günleri arasında yapılır. HSG’nin tubal obstrüksiyonu saptamada sensitivitesi

% 80’lerde iken, spesifitesi % 90’a yakındır. HSG’de bilateral tubal patoloji saptanmışsa mutlaka ileri tetkik gerekir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında altın standart yöntem laparoskopidir. Tubal faktörlerin tedavisi cerrahidir. Tubo-peritoneal infertiliteye sebep olabilecek patolojiler; pelvik adhezyonlar, pelvik inflamatuar hastalık, geçirilmiş pelvik operasyonlar, ekstragenital orijinli enfeksiyonlar, genital tüberküloz, endometriozis, tubal polipler ve hidrosalpenkstir. Distal tubal hastalıklarda hasar hafif ise cerrahi sonrası gebelik oranları % 40-50 oranında artabileceği için cerrahi denebilir. Ancak şiddetli distal tubal hasar olan hastalarda en uygun seçim İVF olmalıdır. İVF başarısı bu grupta cerrahinin % 10-35’lik başarısına göre daha yüksektir.

Bu hastalarda spontan gebelik oluşması durumunda ektopik gebelik olma riski beşte bir oranında artacaktır.²¹ Cerrahiye rağmen bir yıl içinde gebe kalamayan hastalar direkt olarak İVF’e yönlendirilmelidir. İVF’e yöneldirilen tek bir hasta grubunda önceden cerrahi yapılması daha uygundur ki bu grup hidrosalpenksi olan hastalardır. Bu grup hastalarda hidrosalpenkste bulunan inflamatuar sıvının endometriyum ve embriyo üzerindeki toksik etkisi nedeniyle gebelik oranları % 50 azalmakta, abortus oranları artmaktadır.²²

10 2.5. Nedeni Açıklanamayan İnfertilite

İnfertil çiftlerin değerlendirmelerini takiben herhangi bir etiyolojik sebep bulunmaması durumunda açıklanamayan infertilite olarak tanımlanır. İnfertil grubun

% 20’si bu grupta değerlendirilir. Tedavi edilmemeleri durumunda 3 yılın sonunda toplam gebelik oranları % 30’lar civarındadır, spontan gebelik olasılığı her geçen gün azalacağından tedavi edilmeleri gereklidir.

Tüm bu gruplara dahil olmayan bazı durumlarda da IVF-ICSI/ET tek tedavi seçeneğidir. Bu özel durumlar şunlardır: Prematür overyen yetmezliği olanlarda oosit donasyonu, kemoterapi ya da radyoterapi uygulanacak erkek ve kadınlarda tedavi öncesi fertiliteyi koruma amaçlı gonad dokusu saklanıldığı durumlarda, ooferektomi ya da orşiektomi öncesinde gonad hücresi toplandığında, kriptozoospermi ve cerrahi yöntemlerle sperm elde edilebildiği durumlar.^23,24 Ayrıca polikistik over sendromu gibi kronik anovulasyonu olan hastalarda tekrarlayan KOH (Kontrollü overayan hiperstimülasyon) ve IUI başarısızlıklarında hasta İVF’e yönlendirilmelidir. Anne ya da babada çocuklara geçebilecek genetik bir hastalık mevcudiyetinde preimplantasyon genetik tanı (PGD) amacıyla İVF yapılabilir.²⁵

2.5.1. Yardımcı Üreme Teknikleri

Yardımcı Üreme Teknikleri, infertil çiftlerin çocuk sahibi olabilmelerini sağlayan işlemlerin tümüne birden verilen isimdir. Bugün, son 30 yılda bu alandaki gelişmeler bir teknoloji ve endüstriyi meydana getirmiştir. Bu tekniklerden herhangi birisi hastanın yaşı, infertilite süresi, infertilite nedeni gibi birçok değişken göz önüne alınarak klinisyenin öngürüsü doğrultusunda seçilerek hastaya uygulanmaktadır.

YÜT kapsamında en ileri tedavi basamakları İn-Vitro Fertilizasyon (IVF) ve İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonudur (ICSI). Amerika Birleşik Devletleri’nin en ileri merkezlerinde taze embriyo kullanıldığında ve kadın yaşı 35’in altında olduğunda canlı doğum oranları % 70-80’lere çıkmaktadır; fakat kadın yaşı ilerledikçe başarı şansı azalmakta, yaş 41 ve üzeri olduğunda başarı oranı çok azalmakta ve bu durumda donör oosit kullanımı gündeme gelmektedir.²⁶

Histeroskopinin uterin ve servikal patolojilerde tanının yanında tedaviye de imkan vermesi, işlem esnasında oluşan servikal dilatasyonun embriyo transferini kolaylaştırması, doğrudan ya da dolaylı olarak endometrial hasarlanma oluşturması gibi

11

etkileri olduğu için IVF-ICSI/ET ve ICSI gibi yardımcı üreme tekniklerinden önce uygulanmasının klinik gebelik ve canlı doğum üzerinde olumlu etki gösterebileceği pek çok araştırmacı tarafından incelenmiştir.^27,28 Bu çalışmaların çoğu tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastalar üzerinde yoğunlaşmış ve bu hastalarda diğer görüntüleme yöntemleri vasıtasıyla saptanamayan uterin patolojilerin görülebileceği ve bunların işlem esnasında düzeltilebileceği savunulmuştur.

Yardımcı Üreme Teknikleri metodları şu şekilde sıralanabilir:

- İntrauterin İnseminasyon (IUI; aşılama)

- İn Vitro Fertilizasyon (IVF-ICSI/ET; tüp bebek)

- İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu (ICSI) ve Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection (IMSI)

- Microcerrahi ile testiküler sperm aspirasyonu (MESA)/ Testiküler sperm ekstraksiyon (TESE)

- Perkütan epididimal sperm aspirasyonu (PESA)

İntrauterin inseminasyon (IUI; aşılama): Cinsel ilişki sırasında spermler vajinanın arka-dip kısmına (posterior forniks) dolayısıyla serviks yakınına boşalır.

Sperm hücreleri hareket etmeye başlar ve önce serviksi geçerek uterusa, daha sonra da döllenmenin (fertilizasyonun) gerçekleştiği fallop tüpüne ulaşırlar. Oysa intrauterin inseminasyon yönteminde erkekten alınan sperm hücreleri, doğrudan doğruya uterus içerisine verilir ve böylece, fertilizasyon noktasına daha yakın bir konumda boşaltılır.

Yöntem çok basittir ve ovulasyon zamanlaması yapılarak, poliklinik koşullarında uygulanabilir. Gebelik şansını artırmak amacıyla IUI genellikle, kadında ovulasyon indüksiyonu tedavisinin uygulanması ile beraber gerçekleştirilir. Gebelik şansı, her IUI siklusu için yaklaşık % 10’dur.

IVF-ICSI/ET: Oosit maturasyonu çeşitli preparatlarla sağlandıktan sonra, ovulasyonun sağlanmasını takiben, folliküllerin aspire edilerek oosit elde edilmesi ve laboratuvar şartlarında fertilizasyonu gerçekleştirilip oluşan embriyoların transservikal olarak uterin kaviteye verilmesi işlemidir.

GIFT: Bu yöntemde toplanan oositler ve spermler bir araya getirilip laparoskopik olarak tuba uterinanın ampuller bölgesine transfer edilir. Uygulama esnasında genel anestezi verilmesi, fertilizasyon ve embriyo gelişiminin in vitro izlenmemesi ve ektopik gebelik riskinin fazla olmasından dolayı bu yöntem fazla kullanılmamıştır.

12

ZIFT: Bu teknikte zigot tuba uterinalara transfer edilir.

ICSI: İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI), şiddetli sperm anormallikleri mevcut olduğunda gebelik şansını artırmak için IVF-ICSI/ET yöntemiyle birlikte uygulanır. ICSI yönteminde tek bir sperm hücresi laboratuvar ortamında, mikroskop ve aletlerinin yardımıyla oosit hücresine yerleştirilir. İlk olarak 1992’de tanımlanan bu yöntem yalnızca erkekte şiddetli kısırlık mevcut olan çiftlerde değil, ayrıca sperm kalitesi normal olan, ancak geleneksel IVF-ICSI/ET yöntemiyle hiç embriyo elde edilemeyen veya çok az sayıda elde edilen çiftlerde de kullanılır. Her ICSI siklusu başına hesaplanan başarı oranı ortalama % 25’tir. ICSI’de kullanılan spermler ejekulattan elde edilebileceği gibi azoospermik bireylerde epididimisten (MESA, PESA) ya da testisten (TESE) elde edilebilir.

2.5.2. İn-Vitro Fertilizasyon (IVF-ICSI/ET)

Oositlerin maturasyonunu takiben aspire edilerek, laboratuvar ortamlarında fertilizasyon ve embriyo gelişimini izleyen ve oluşan embriyoların transservikal yoldan uterusa transfer edilmesini şeklinde özetlenebilecek bir yardımcı üreme tekniğidir.

Steptoe ve Edwards adında iki bilimadamının laparoskopik olarak oositleri aspire etmesini ardından embriyo transferiyle devam eden denemeleri ilk IVF-ICSI/ET bebeğinin 1978’de doğumuyla sonuçlanmıştır. Bu doğum YÜT’e olan inancı ve ilgiyi artırmış, aralıksız devam eden araştırmalar neticesinde YÜT teknolojisi ve endüstrisi bugünkü durumuna gelmiştir.

Ülkemizde ilk uygulama, dünyadaki ilk uygulamadan yaklaşık 11 yıl sonra gerçekleştirildi ve Türkiye’nin ilk tüp bebeği 18 Nisan 1989 yılında doğdu. Bu tarihten itibaren de 1990’lı yılların sonuna kadar sadece İstanbul, Ankara, İzmir ve Adana gibi büyük şehirlerdeki birkaç hastanede gerçekleştirilebilen ve toplum tarafından pek bilinmeyen bir tedavi yöntemi olarak kaldı. Ancak 2000’li yıllara gelindiğinde artan başarı oranı, görece ödenebilir fiyatlar ve sosyal güvenlik şemsiyesinin bu uygulamaları kapsar hale gelişi ile yılda 40-50 bin çiftin tedavi gördüğü bir alan haline geldi. Bu alanda şu an dünyada ilk on ülke arasındayız. Türkiye genelinde 140 civarında özel ve kamuya ait tüp bebek tedavi merkezi mevcuttur. Özellikle son yıllarda gerek T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından oluşturulan yönetmelikler, gerek mesleki derneklerin oluşturduğu uygulama kılavuzları ile uygulama yöntemlerine ve transfer edilen embriyo sayısına

13

getirilen kısıtlamalar, merkezlerin başarı oranlarını koruyabilmek ve hatta arttırabilmek için yüksek teknoloji kullanılan donanım ve gelişmiş tıbbi protokollerin rutin uygulamalarda kullanılması sonucunu doğurmuştur. Bu alanda uygulanan teknikler,

“Yardımcı Üreme Teknikleri” ya da “Üremeye Yardımcı Teknikler” diye adlandırılmaktadır. Toplumda “Tüp bebek” diye adlandırılan bu uygulamalar, erkek, kadın ve bazen çiftlerin her ikisinde de mevcut olan bir nedenden dolayı yumurta ve sperm hücrelerinin bir araya gelemediği, embriyo oluşmadığı veya oluşan embriyonun endometriuma tutunamadığı durumlarda, adı geçen hücrelerin vücut dışına alınarak laboratuvar ortamında embriyo elde edilmesi, embriyoların da gebelik oluşturma amacı ile endometriuma transferi işlemlerini ifade etmektedir. Yardımcı Üreme Teknikleri’ndeki uygulamaların tarihsel gelişimi aşağıda kronolojik sırayla belirtilmiştir.

1982: USG eşliğinde ilk folikül aspirasyonu gerçekleşti ve IVF-ICSI/ET’de GnRH agonist kullanımı ile hipofizer hormonların baskılandığı gösterildi.

1983: İlk insan embriyosu dondurulması gerçekleşti (Trounson ve ark.).

1984: GIFT sonrasında ilk gebelik elde edildi (Asch ve ark).

1986: ZIFT sonrasında ilk gebelik elde edildi (Devroey ve ark).

1986: Oosit dondurulması sonrasında ilk gebelik elde edildi.

1990: Preimplantasyon genetik teşhis sonrası ilk canlı doğum gerçekleşti.

1991: IVF-ICSI/ET’de ilk GnRH antagonist kullanımı ile hipofizer hormonların baskılandığı gösterildi

1992: İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu gerçekleşti.

Bütün bu gelişmelere rağmen halen kabaca IVF-ICSI/ET’in başarısı ortalama

% 30 gibi bir değere sahiptir. İnfertil hastaların psikolojik durumları, çocuk sahibi olma istekleri ve YÜT sonrası başarısızlığın hastalara olabilecek olumsuz etkileri göz önünde bulundurulduğunda IVF-ICSI/ET öncesi değerlendirmenin titizce yapılmasının önemi artmaktadır.

2.5.3. İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu

ICSI şiddetli erkek infertilitesi çözümü için geliştirilen bir yardımcı üreme tekniğidir.²⁹ Daha önceki konvansiyonel IVF-ICSI/ET uygulamalarında düşük fertilizasyon gözlenen ileri derecede anormal semen parametrelerine sahip, epididimden

14

veya testisten cerrahi yöntemlerle elde edilen spermlerin kullanıldığı işlemlerde ve ileri kadın yaşı, oosit sayısının az olması gibi düşük fertilizasyon riski taşıyan hastalarda ICSI işlemi tercih edilir.^30,31

ICSI tek bir sperm hücresinin zona pellusida ve oolemmayı atlayarak, direkt olarak oosit sitoplazmasına enjeksiyonu işlemidir. ICSI, erkekten kaynaklanan infertiliteyi tedavide uygulanan en güçlü mikromanipülasyon tekniğidir.³¹ Fazla sayıda oosit elde edebilmek için hastaya göre en uygun ovulasyon indüksiyon protokolü uygulanır. Folikül boyutu oosit matürasyonu için yeterli seviyeye ulaştığında ve östrojen miktarı istenilen düzeye geldiğinde insan koryonik gonadotropin (hCG) enjeksiyonu ile ovulasyon tetiklenir.³⁰ Enjeksiyon uygulamasından 34-36 saat sonra vajinal yolla ultrasonografi eşliğinde oositler toplanır. Toplanan oositler etrafındaki kümülüs ve granüloza hücrelerinden arındırılır. Oositleri soyma işlemi denilen bu uygulamadan sonra olgun olan metafaz II evresindeki oositler aynı gün erkekten alınan semenin yıkanmasıyla elde edilen spermle birleştirilir.³¹ Uygun semen yıkama yöntemiyle semen yıkanarak ICSI işleminde kullanılmak üzere hareketli ve kaliteli sperm elde edilir.

Spermlerden biri enjeksiyon pipetinin içine alınarak, tutucu pipetle sabitlenen oositin sitoplazmasına bırakılır. Bu işlemden 16-18 saat sonra dişi ve erkeğe ait iki pronukleusun görülmesiyle karakterize olan fertilizasyon kontrolü yapılır.

Enjeksiyondan yaklaşık 24 saat sonra embriyo ilk hücre bölünmesini gerçekleştirir ve iki blastomerli embriyo oluşur. İn vitro ortamda takip edilen embriyolar 2. gün 4 blastomerli, 3 gün 8 blastomerli embriyo haline gelir. 4. gün blastomerlerin sayılamadığı kompakt bir görünüm alır ve 5. günde de blastosist evresine ulaşır.³²

2.5.4. Ovulasyon İndüksiyonu

IVF-ICSI/ET uygulamalarının erken aşamalarında doğal sikluslarda gelişen oositler toplanmaktaydı, bu başarı oranlarını olumsuz etkileyen bir faktördü. Monash grubu daha sonra klomifen sitrat ve HMG ile oosit maturasyonu gerçekleştirmeye çalıştılar ancak bu protokolde de prematür luteinizasyon olumsuz bir etken olarak karşılarına çıktı. GnRH agonistlerinin kullanıma girmesi ile ovülasyon indüksiyonu protokollerini basite indirgeyen en önemli nokta ve bu istenmeyen fenomeni ortadan kaldıracak en önemli adım atılmış olmuştu. GnRH analogları, GnRH moleküllerinde yapılan seri modifikasyonlar sonucu elde edilmiş olup; yeni agonist ve antagonistlerin

15

geliştirilmesine öncü olmuştur. Agonistler; ilk planda hipofizden gonadotropin salınmasını arttırırken, daha sonra hipofizde reseptörleri azaltarak FSH ve LH salgılanmasını analogların verildiği süre boyunca azaltırlar. Bu etki uyarılmış IVF-ICSI/ET siklusunun kontrolü için güçlü bir silah olmuştur. GnRH antagonistleri de şu anda rutin klinik kullanıma girmiştir. İdeal ovaryan hiperstimulasyon protokolunun amacı en düşük ilaç maliyeti, düşük siklus iptali ve en az yan etki düzeyi ile oosit maturasyonu sağlamak olmalıdır.

Ovulasyon indüksiyonu sürecinde birçok protocol olmakla birlikte en sık kullanılan ovaryan stimulasyon protokolleri şunlardır;

- Klomifen sitrat ve HMG

- GnRH agonistleri ve FSH – uzun down regülasyon protokolü - GnRH agonistleri ve FSH – kısa protocol

- GnRH antagonist protokol

2.5.4.1. Klomifen Sitrat

Bu protokol özellikle sayıda IVF-ICSI/ET merkezi tarafından GnRH analogları geliştirilmeden önce kullanılmıştır. Ancak zamansız LH yükselmesi ve klomifen sitratın endometrium üzerine olumsuz etkileri nedeniyle kullanımdan çıkmıştır. Kısa veya uzun protokolde başarısız olunan ya da geçmişte bu tedavi rejimi ile gebelik yaşamış olan hastalara, ya da GnRH agonistlerini kullanmak istenmeyen hastalara uygulanabilir. Bu protokolde siklusun 2. gününde klomifen sitrat 50 mg/gün olarak başlanır ve 5 gün boyunca devam edilir. Diğer protokollerde olduğu gibi lider folikül çapı 18-19 mm’ye ulaştığında ve E² seviyeleri 1800 pmol/l’in üzerinde çıktığında hCG enjeksiyonu yapılır.

Klomifen sitrat tedavisine yanıt vermeyen hastalara bir üst basamak olarak, human menopozal gonadotropin (hMG) ile tedavi denenmektedir. Tedavinin yüksek maliyeti, sık enjeksiyon yapılması, ultrason ve serum hormon düzeyi bakılması gerekliliği gonadotropinlere alternatif olacak tedavi protokolleri arayışını gündeme getirmiştir.³³ Aynı siklusta klomifen sitratı takiben hMG kullanılması gonadotropinin sayısını ve maliyetini düşürerek bir alternatif olarak düşünülmüştür. İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark.,^34,35 sonrasında 1973 yılında Taymor ve ark.,³⁷ 1975 yılında March ve ark.,³⁶ klomifen sitrat ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları verilmekle birlikte hasta sayılarındaki azlık,

16

klomifen sitrat veya gonadotropinlerle karşılaştırma olmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi yorum yapmamızı engellemektedir. 1996 yılında Lu ve ark. beş gün klomifen sitrat 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek doz 150IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez adlandırmışlardır.³⁸ Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf FSH kullanılmış³⁹ veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar gonadatropin verilmiş, intrauterin inseminasyon eklenmiştir.38,40,41,42

CC düzensiz ovülasyonu veya anovulasyonu olan ve bazal endojen östrojeni normal olan (WHO Grup II hastalar) kadınların birinci basamak tedavisidir.⁴³ Tedaviye siklusun 2 ile 5. günler arasında başlanır ve 5 gün devam edilir. Eğer amenore varsa gebelik dışlanmalı ve sonrasında çekilme kanaması oluşturmak için 5 gün süreyle medroksiprogesteron asetat (10-20 mg/gün) verilmelidir. CC’ın başlangıç dozu 50 mg/gün’dür. Eğer yanıt alınmazsa doz artışı ikinci siklusdan sonra yapılmalıdır, çünkü 50 mg’lık doza yanıt verecek kadınların sadece üçte ikisi ilk siklusda yanıt verir. Eğer doz artırıldıktan sonra da ovülasyon olmuyorsa ilacı bırakmak en iyisidir. 100mg/gün dozunun üzerindeki dozlar nadiren fayda sağlar. 150 mg’ın üstündeki dozlar ise faydalı olmaz, tersine kalınlaşmış servikal mukus gibi istenmeyen yan etkileri arttırabilir.⁴⁴ Eğer hastada ovülasyon oluşuyorsa dozu artırmaya da gerek yoktur. CC başlanan bütün kadınlar foliküler gelişim ve ovülasyon yönünden ultrason ve endokrin parametreler ile takip edilmelidir. Ovülasyonu tetiklemek için hCG (5.000-10.000 IU) nadiren gereklidir ve sadece ultrasonda tekrarlayan rüptüre olmamış foliküller tespit ediliyorsa veya birlikte intrauterin inseminasyon yapılacaksa ya da koitus zamanlaması için ovülasyon zamanını tam belirlemek için kullanılmalıdır. Bazı PCOS hastalarında olduğu gibi 50mg’lık doza aşırı cevap alınırsa doz günde 25mg’a düşürülebilir. CC’ın yan etkileri görme bozuklukları, çoğul gebelik, abdominal distansiyon, over kistleri, ateş basmaları, memede hassasiyet, baş dönmesi ve bulantıdır. CC ile tedavi ile 6 ay içinde kadınların

% 80’inde ovülasyon oluşurken gebelik sadece % 40-50’sinde oluşur. CC ile oluşan gebeliklerin % 75’i tedavinin ilk 3 siklusunda oluşur. Eğer tedavinin monitörizasyonu iyi yapılırsa ve başka infertilite faktörü yoksa kümülatif gebelik oranı tedavinin 6. ayına kadar devam eder. 6 aydan uzun süreli kullanımlarda borderline ve invaziv over tümörlerinde artış olduğu yönündeki yayınlar nedeniyle 6 aydan uzun süreli kullanılmamalıdır.⁴⁵

17

Anovulatuar kadınların yaklaşık % 20-25’i CC’a hiçbir şekilde yanıt vermezler.⁴⁶ CC’a dirençli bu hastalar genellikle daha obez, insülin direnci olan ve hiperandrojenemik kadınlardır. Bu hastalarda tedavi seçeneği parenteral gonadotropin tedavisi veya laparoskopik ovaryan drilling olabilir. Ovulasyon olmasına rağmen gebelik oluşmamasının sebebi artmış LH’ya bağlı olabileceği gibi aynı zamanda CC’ın servikal mukus ve endometrium üzerine olan antiöstrojenik etkilerine de bağlıdır.

Servikal mukus bozukluğu IUI ile halledilebilirse de, endometrium üzerine olan olumsuz etkisi doza ve tedavi süresine bağlı değildir ve idiosinkriatikdir. Endometrial kalınlık 8 mm altında ise gebelik prognozu kötüdür.⁴⁷ Özellikle hiperandrojenemik PCOS’li hastalarda DHEAS değeri yüksek ise adrenal androjenleri baskılamak amacıyla akşamları 0,5 mg deksametazon verilmesinin CC’a resistan hastalarda faydalı olduğu bildirilmektedir. Ancak uzun dönem deksametazon tedavisi iştah artışı ve kilo artışına yol açabileceğinden bu ilacın CC tedavisi sırasında sadece foliküler fazda verilmesi önerilmektedir.⁴⁸ CC’a dirençli hastalarda uygulanabilecek bir tedavi de siklusun 3-7.

günleri arasında aromataz inhibitörü kullanmaktır.⁴⁹ Erken foliküler dönemde östrojen sentezinin inhibe edilmesi ile hipofiz üzerindeki inhibisyon kalkacağı ve gonadotropin sekresyonunun artacağı hipotezine dayalı bu tedavi yöntemi az sayıda hastada denenmiş ve başarılı bulunmuştur. Aromataz inhibitörlerinin önümüzdeki yıllarda yeni tedavi rejimlerinde daha fazla kullanıma girmesi beklenmektedir.

2.5.4.2. GnRH Agonistleri ve FSH – Uzun Down-Regülasyon Protokolü

Uzun etkili GnRH agonistleri, endojen hipofizer gonadotropin sekresyonunu suprese eder. Böylece eksojen gonadotropin stimulasyonu sırasında gelişebilecek prematur LH yükselişi engellenmiş olur. Bu uygulama sayesinde hastanın uyumunu zorlaştıran sık sık LH ölçümüne gerek kalmadığı gibi, siklusların % 20’inin iptaline neden olan prematur lüteinizasyon da engellenmiş olur.^50,51 GnRH agonist down regulasyonundan sonra siklusların sadece <% 2’sinden azında prematür LH yükselmesi izlendiğinden, foliküller yeterince büyüyene kadar stimulasyon devam edebilir. GnRH agonisti kullanılan çalışmalarda, sadece gonadotropin kullanılanlara oranla oosit kalitesi ve gebelik oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.^52,53 Bahsettiğimiz bu uzun (long) protokol, YÜT için uzun yıllar tercih edilen stimulasyon protokolü olmuştur. Tek dezavantajı, uzun süreli agonist tedavisinin, takip eden eksojen gonadotropin tedavisine

18

yanıtı azaltmasıdır. Dolayısıyla uygun foliküler gelişimi sağlamak için kullanılan total gonadotropin dozu ve miktarını arttırmak gerekebilir. Alışılagelmiş tedavi protokolünde GnRH agonist tedavisine, midluteal fazda (ovulasyondan 1 hafta sonra) başlanır. Bu dönemde endojen gonadotropinler en düşük seviyelerindedir. GnRH agonist tedavisi (örneğin 1 mg/gün dozunda leuprolid asetat) adet dönemine ya da gonadotropin stimulasyonuna kadar uygulanır. Daha sonra HCG uygulama gününe kadar yarı dozda devam edilir. GnRH agonist uygulaması ile depolanmış hipofizer gonadotropinler birden salınıverir (flare-up etki). Ancak bu hafif artışın, folikuler gelişimi sağlayabilecek bir etkisi yoktur.^54,55 GnRH agonist tedavisine erken foliküler fazda da başlanabilir ancak down regulasyonu sağlamak için gereken süre uzar ve bu uygulamayla kistik folikül gelişimi daha fazladır.⁵⁴ Agonist tedavisine luteal fazda başlandığında, gonadotropinlerle daha çok folikül ve oosit elde edilebilmektedir.^55,56 Yine bu şekilde uygulandığında oosit ve embryo sayısı artar. GnRH agonist tedavisine ideal başlama zamanı 28 günlük siklusu olan kadınlarda siklusun 21. günüdür.

Gonadotropin tedavisine başlamadan 10-14 gün öncesinde GnRH agonisti verilir ya da önceki siklusun mid-luteal fazında veya siklusun 2. günü de başlanabilir. Down regulasyon sağlandıktan sonra günlük FSH uygulaması ile oosit maturasyonu monitorize edilir. En az 3 adet 17-20 mm boyutta oosit sağlandıktan ya da uygun Estradiol (E²) düzeyine ulaşılınca beta-HCG injeksiyonunu takip eden 34-36 saat sonra da follikül aspirasyonu yapılır. Bu protokolün dezavantajı, daha fazla GnRH agonisti ve FSH tüketimine yol açtığından maliyeti arttırmasıdır. FSH pozolojisi hastanın yaşı, E²

Gonadotropin tedavisine başlamadan 10-14 gün öncesinde GnRH agonisti verilir ya da önceki siklusun mid-luteal fazında veya siklusun 2. günü de başlanabilir. Down regulasyon sağlandıktan sonra günlük FSH uygulaması ile oosit maturasyonu monitorize edilir. En az 3 adet 17-20 mm boyutta oosit sağlandıktan ya da uygun Estradiol (E²) düzeyine ulaşılınca beta-HCG injeksiyonunu takip eden 34-36 saat sonra da follikül aspirasyonu yapılır. Bu protokolün dezavantajı, daha fazla GnRH agonisti ve FSH tüketimine yol açtığından maliyeti arttırmasıdır. FSH pozolojisi hastanın yaşı, E²