ÖZET
De¤iflik klinik örneklerden izole edilen metisiline dirençli stafilokok sufllar›nda linezolid, vankomisin, gentamisin, le- vofloksasin, ko-trimoksazol ve telitromisin dirençlerinin belirlenmesi amaçlanm›flt›r. Linezolid ve vankomisine karfl› direnç saptanmam›fl, ancak di¤er antibiyotiklere karfl› yüksek direnç yüzdeleri dikkati çekmifltir. Bununla birlikte metisiline direnç- li Staphylococcus aureus sufllar›na ko-trimoksazol de etkili bulunmufltur. Sonuçlara göre linezolid metisiline dirençli stafilo- kok sufllar›n›n neden oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde iyi bir alternatif durumundad›r.
Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, linezolid, metisiline dirençli stafilokok, vankomisin SUMMARY
The Resistance of Methicillin-resistant Staphylococci to Linezolid, Vancomycin and other Antibiotics It was aimed to determine the resistance of methicillin-resistant staphylococci isolated from various clinics to linezo- lid, vancomycin, gentamicin, levofloxacin, co-trimoxazole and telithromycin. While there were no resistance to linezolid and vancomycin, high rates of resistance to other antibiotics were remarkable. Neverthless, co-trimoxazole was also found effective to methicillin-resistant Staphylococccus aureus strains. In respect of the results, linezolid is a good alternate in treatment of in- fections caused by of methicillin-resistant staphylococci.
Keywords: antibiotic resistance, linezolid, methicillin-resistant staphylococci, vancomycin G‹R‹fi
Metisiline dirençli stafilokok (MRS)’lar›n neden oldu¤u infeksiyonlar ciddi bir problem- dir. Stafilokok türlerinde metisilin direncinin artmas› ile di¤er antibiyotikler bu grup bakteri- lerin sebep oldu¤u ciddi infeksiyonlar›n tedavi- sinde kullan›lmaktad›r. MRS’lara ba¤l› infeksi- yonlar›n tedavisi için ilaç seçiminde vankomisin ra¤bet görmektedir(2,9). Ancak vankomisine or- ta duyarl› S.aureus’lar›n ve dirençli koagülaz ne- gatif stafilokok (KNS)’lar›n olmas›, ayn› zaman- da direnç geliflme potansiyeli antibiyotik kulla- n›m›nda ihtiyatl› olmay› gerektirmektedir. Çok ilaca direnç, S.haemolyticus, S.epidermidis, S.homi- nis ve S.aureus sufllar›nda di¤er stafilokok türle-
rinden daha fazla görülür. Aminoglikozidler, glikopeptidler, kinolonlar, tetrasiklinler, makro- lidler, linkozamidler ve ko-trimoksazolü içeren tedaviler için antimikrobiyal ajanlara artan sevi- yelerde bir direnç vard›r. Bu durum çok ilaca di- rençli stafilokoklar›n tedavisinde zorluk ortaya ç›karmaktad›r. Daptomisin, glikopeptidler, gli- silsiklinler, oksazolidinonlar gibi araflt›r›lan ye- ni bileflikler etkili tedavi için faydal›d›r(2). Bu ça- l›flmada amaç MRS sufllar›n›n vankomisin ve yeni bir tedavi seçene¤i olan oksazolidinon gru- bu bir antibiyotik olan linezolide, ayn› zamanda gentamisin, levofloksasin, ko-trimoksazol ve te- litromisin gibi antibiyotiklere karfl› direnç du- rumlar›n› belirlemektir.
MET‹S‹L‹NE D‹RENÇL‹ STAF‹LOKOKLARDA L‹NEZOL‹D, VANKOM‹S‹N VE BAZI ANT‹B‹YOT‹KLERE D‹RENÇ
Bar›fl GÜLHAN, Heval B‹LEK, Arzu ONUR, Kadri GÜL
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR
Yaz›flma adresi: Bar›fl Gülhan. Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR
Tel.: (0412) 248 80 01/4094, GSM: (0505) 689 60 90 e-posta: barisgulhan@gmail.com
Al›nd›¤› tarih: 02.10.2007, revizyon kabulü: 06.11.2007
GEREÇ VE YÖNTEM
Aral›k 2006-Haziran 2007 aras›nda Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji labora- tuvar›na gönderilen çeflitli klinik örneklerden izole edilen 168 MRS suflu çal›flmaya al›nm›flt›r.
Klinik örnekler klasik kültür yöntemleri ile incelenmifl, izole edilen sufllar›n identifikas- yon ve metisilin (oksasilin) direncinin tespiti PHOENIX PMIC/ID Panel (Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Spark, Md, USA) ile yap›lm›flt›r(19). Antibiyotik dirençlerine Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) önerilerine uygun olarak Mueller-Hin- ton agar kullan›larak Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle bak›lm›flt›r(4). Antibiyotik duyarl›l›k testleri linezolid (30 µg), vankomisin (30 µg), gentamisin (10 µg), levofloksasin (5 µg), ko-tri- moksazol (1.25/23.75 µg) ve telitromisin (15 µg) içeren diskler (Oxoid) kullan›larak yap›lm›flt›r.
Kontrol suflu olarak S.aureus ATCC 25923 kulla- n›lm›flt›r.
BULGULAR
Aral›k 2006-Haziran 2007 aras›nda izole edilen 168 MRS suflundan 38’i S.aureus, 51’i S.epidermidis, 31’i S.haemolyticus, 24’ü S.hominis, 24’ü ise di¤er stafilokok türleri olarak tespit edilmifltir. Sufllar›n antibiyotiklere olan direnç durumlar› tablo 1’de, izole edildi¤i klinik örnek- lere da¤›l›m› ise tablo 2’de verilmifltir.
TARTIfiMA
MRS’lar›n neden oldu¤u infeksiyonlarda glikopeptidler (vankomisin, teikoplanin) ilk se- çilen ilaç grubudur(2,9). Bu çal›flmada glikopep- tidlerden vankomisine karfl› direnç araflt›r›lm›fl ve sufllar›n hiçbirinde direnç saptanmam›flt›r.
Sonuç yap›lan bir çok çal›flmayla da uyumlu bu- lunmufltur(3,6,8,10,15,20,22-24). Ancak KNS’larda dirençli, S.aureus’larda orta duyarl› sufllar›n or- taya ç›kmas› ve direnç geliflim riski nedeniyle tedavide yeni alternatiflere ihtiyaç duyulmakta- d›r. Oksazolidinon grubunun üyesi olan linezo-
Tablo 1: Metisiline dirençli stafilokok sufllar›nda antibiyotik dirençleri [n(%)].
Antibiyotik Gentamisin Levofloksasin Linezolid TMP-SMX Telitromisin Vankomisin
13 7 38 35 14 38
(34) (18) (100) (92) (37) (100) S
2 8 0 0 0 0
(5) (21) I
23 23 0 3 24 0
(61) (61) (8) (63) R
36 20 51 10 30 51
(71) (39) (100) (20) (59) (100) S
3 12 0 4 3 0
(6) (24) (8) (6) I
12 19 0 37 18 0
(24) (37) (73) (35) R
6 14 31 6 18 31
(19) (45) (100) (19) (58) (100) S
0 2 0 1 1 0
(6) (3) (3) I
25 15 0 24 12 0
(81) (48) (77) (39) R
17 14 24 0 18 24
(71) (58) (100) (75) (100) S
3 1 0 2 1 0
(13) (4) (8) (4) I
4 9 0 22 5 0
(17) (38) (92) (21) R
13 19 24 13 12 24
(54) (79) (100) (54) (50) (100) S
0 3 0 1 1 0
(13) (4) (4) I
11 2 0 10 11 0
(46) (8) (42) (46) R S.aureus (n: 38) S.epidermidis (n:51) S.haemolyticus (n:31) S.hominis (n:24) Di¤erleri* (n:24)
*: S.equorum(7), S.sciurii(5), S.capitis(3), S.klosii(3), S.warnerii(2), S.saprophyticus(2), S.intermedius(1), S.lugdunensis(1); S: Duyarl›, I: Orta duyarl›, R: Dirençli.
Tablo 2: 168 metisiline dirençli stafilokok suflunun izole edildi¤i klinik örnekler (n).
Örnek Kan
‹drar Yara Diren Plevral s›v›
Kulak ak›nt›s›
Di¤er örnekler Toplam
S.aureus 3 2 18 3 4 0 8 38
S.epidermidis 18
8 13 0 0 3 9 51
S.haemolyticus 10 10 9 0 0 1 1 31
S.hominis 22
1 1 0 0 0 0 24
Di¤erleri 16
2 5 0 0 0 1 24
Toplam 69 23 46 3 4 4 19 168
lid bugün MRS sufllar›na karfl› iyi bir aktivite göstermekte ve tedavide bir alternatif olufltur- maktad›r. Oksazolidinonlar bakteriyel protein sentezini inhibe ederek etki göstermektedirler.
Bunu translasyon bafllang›ç kompleksinin (70S ribozom kompleksinin) oluflmas›n› engelleye- rek yapmaktad›r. Tamamen sentetik bir antibi- yotik olan linezolid bakteriyostatik etki göster- mektedir(14,17). Hem oral hem de parenteral ola- rak kullan›labilmektedir. Oral formunun % 100 biyoyararlan›ma sahip olmas› ayr›ca bir avan- tajd›r. MRSA, KNS’lar, özellikle vankomisin ve ampisiline dirençli enterokoklar, penisiline di- rençli Streptococcus pneumoniae gibi Gram pozitif koklar üzerinde iyi bir aktivite göstermektedir- ler(18,25).
Bu çal›flmada linezolide karfl› MRS suflla- r›nda direnç bulunmam›flt›r. Benzer flekilde yurdumuzda yap›lan çal›flmalarda MRSA suflla- r›nda linezolid direnci gösterilmemifltir(6,10,16,26). Metisiline dirençli KNS (MRKNS) sufllar›nda li- nezolid direncini araflt›ran iki çal›flmada da di- renç bulunmam›flt›r(10,26). Yurtd›fl›nda yap›lan baz› çal›flmalarda da hem MRSA hem de MRKNS sufllar›nda linezolid direnci tespit edil- memifltir(3,11-13,18,25,26).
Çal›flmada MRSA sufllar›nda en yüksek düzeyde olmak üzere yüksek oranlarda telitro- misin direnci gözlenmifltir. Telitromisine karfl›
en duyarl› bulunan tür olan S.hominis’te dahi bu oran % 21 olmufltur. Yurtd›fl›nda yap›lan bir ça- l›flmada telitromisin stafilokok sufllar›na etkisiz bulunmufl(3), yurdumuzda ise K›l›ç ve ark.(16) bu çal›flma ile benzer bir flekilde MRSA sufllar›nda
% 49.5 oran›nda direnç bildirmifllerdir. Ancak yurdumuzda MRSA d›fl›ndaki di¤er MRS’larda- ki dirençle ilgili olarak karfl›laflt›rma yapma im- kan› olmam›flt›r.
Levofloksasine en fazla MRSA’larda ol- mak üzere yüksek direnç gözlenmifltir. Yurdu- muzda yap›lan bir çal›flmada MRSA’larda % 75.3 oran›nda bir direnç saptanm›fl olup sonuç- lar›m›z uyumlu bulunmufltur(16). Ancak MRSA d›fl›ndaki di¤er MRS’lar için veri olmad›¤›ndan karfl›laflt›rma yap›lamam›flt›r.
Bulgular›m›za göre telitromisin ve levoflok- sasinin yüksek direnç nedeniyle tedavide kulla- n›lmalar› tavsiye edilmemektedir.
Aminoglikozidler Gram pozitif koklar›n neden oldu¤u infeksiyonlarda sinerjik etkiden yararlanmak için vankomisin ve beta-laktam antibiyotiklerle birlikte kombine tedavide kul- lan›l›rlar. Stafilokoklara genellikle etkilidir- ler(21,28). Çal›flmada gentamisine karfl› olan yük- sek direnç dikkati çekmifltir. Bu çal›flmayla uyumlu olarak bir çok yay›nda gentamisine kar- fl› yüksek direnç oranlar› bildirilmifltir(5,7,8,15,
23,24).
MRSA’lar›n neden oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde ko-trimoksazol kullan›m› ve direnç geliflimi ile ilgili bilgiler tam olarak netleflme- mifltir(27). A¤›r infeksiyonlar›n tedavisinde ko- trimoksazol kullan›m› tavsiye edilmemekte- dir(9). Ko-trimoksazol ile ilgili yap›lan yurtiçi çal›flmalarda MRSA’larda % 11.5-50 aras›, MRKNS’larda ise % 17.6-75 aras›nda direnç oranlar› bildirilmifltir(5,7,8,24). Yurtd›fl›nda yap›- lan baz› çal›flmalarda da MRSA sufllar›nda % 6.7- 85.2 aras›nda de¤iflen farkl› direnç oranlar› bu- lunmufltur(20,22,23). Ko-trimoksazol direncinde, çal›fl›lan di¤er antibiyotiklerden farkl› flekilde bölgesel olarak direnç oranlar›n›n de¤ifliklik gösterdi¤i izlenmifltir. Bu çal›flmada MRSA’lar- da % 8 gibi düflük bir oran bulunmufl, MRSA d›- fl›ndaki di¤er MRS’larda ise % 42-92 aras›nda de¤iflen yüksek bir direnç oran› saptanm›flt›r.
Bulunan düflük direnç oran› ile ciddi olmayan MRSA’lara ba¤l› infeksiyonlarda bu bölgede ko-trimoksazolün kullan›lmas› tavsiye edilebi- lir. Ancak bölgesel direnç farkl›l›klar› olabilece-
¤i unutulmamal› ve tedavi antibiyogram sonuç- lar›na göre düzenlenmelidir(27).
Sonuç olarak bilinçsiz kullan›m nedeniyle bir çok antibiyoti¤e karfl› yüksek oranlarda di- renç geliflmifltir. Bu da özellikle MRS sufllar›n›n neden oldu¤u infeksiyonlarda elimizdeki teda- vi alternatiflerini k›s›tlamaktad›r. Linezolid MRS infeksiyonlar›nda tedavide glikopeptid antibiyotikler için iyi bir alternatif olarak görül- mektedir. MRSA’lar›n neden oldu¤u hafif infek- siyonlarda ko-trimoksazolün antibiyogramla birlikte kullan›m› tavsiye edilebilir. Bunlarla birlikte glikopeptidlere karfl› olan direnç gelifl- me potansiyeli nedeniyle yeni alternatifler üze- rinde de çal›flmalar yap›lmas› faydal› olacakt›r.
KAYNAKLAR
1. Arslan U, Yüksekkaya fi, Ifl›k F, Tuncer ‹: Metisili- ne dirençli Staphylococcus aureus sufllar›n›n line- zolid ve tigesikline in-vitro duyarl›l›¤›, ANKEM Derg 2006;20(4):210-3.
2. Bannerman TL: Staphylococcus, Micrococcus, and other catalase-positive cocci that grow aero- bically, “Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfal- ler MA, Yolken RH (eds): Manual of Clinical Mic- robiology, 8. bask›” kitab›nda s. 396-7, ASM Press, Washington, DC (2003).
3. Betriu C, Redondo M, Boloix A, Gómez M, Culeb- ras E, Picazo JJ: Comparative activity of linezolid and other new agents against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and teikoplanin-interme- diate coagulase-negative staphylococci, J Anti- microb Chemother 2001;48(6):911-3.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute: Per- formance Standards for Antimicrobial Susceptibi- lity Testing; Sixteenth Informational Supplement, CLSI Document M100-S16, Wayne, PA (2006).
5. Coflkun-Ar› FF, Taner A, Boflgelmez-T›naz G, Ta- ner M: Klinik örneklerden izole edilen Staphylo- coccus aureus sufllar›n›n metisiline ve di¤er baz›
antibiyotiklere duyarl›l›klar›, Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2005;9(2):24-7.
6. Dizbay M, Sipahi AB, Günal Ö ve ark: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus izolatlar›nda gli- kopeptid ve linezolid direncinin araflt›r›lmas›, ANKEM Derg 2007;21(1):23-6.
7. Do¤an Ö, Yal›nay Ç›rak M, Engin D, Türet S: Kli- nik örneklerden izole edilen stafilokoklarda meti- silin direnci ve çeflitli antibiyotiklere in-vitro du- yarl›l›klar›, ANKEM Derg 2005;19(1):39-42.
8. Do¤ruman Al F, Akça G, Sipahi B, Sultan N: Kan örneklerinden soyutlanan stafilokok sufllar›n›n antibiyotiklere direnç durumlar›, ANKEM Derg 2005;19(1):14-6.
9. Dündar V, Öztük Dündar D: Stafilokok infeksi- yonlar›, “Topçu AW, Söyletir G, Do¤anay M: ‹n- feksiyon Hastal›klar› ve Mikrobiyolojisi, 2. bask›”
kitab›nda s. 1515-6, Nobel T›p Kitabevleri, ‹stan- bul (2002).
10. Ertek M, Yazg› H, Aktafl E, Ayy›ld›z A, Parlak M:
Metisiline dirençli stafilokoklar›n linezolid ve di-
¤er baz› antimikrobiyal ajanlara duyarl›l›¤›n›n araflt›r›lmas›, Mikrobiyol Bült 2003;37(4):235-40.
11. Grohs P, Kitzis M-D, Gutmann L: In vitro bakteri- cidal activities of linezolid in combination with vancomycin, gentamisin, ciprofloxacin, fusidic
acid, and rifampin against Staphylococcus aure- us, Antimicrobial Agents Chemother 2003;47(1):418-20.
12. Henwood CJ, Livermore DM, Johnson AP et al:
Susceptibility of Gram-positive cocci from 25 UK hospitals to antimicrobial agents including line- zolid, J Antimicrob Chemother 2000;46(6):931-40.
13. Jacqueline C, Caillon J, Mabecque VL et al: In vit- ro activity of linezolid alone and in combination with gentamicin, vankomicin or rifampicin aga- inst methicillin-resistant Staphylococcus aureus by time-kill curve methods, J Antimicrob Che- mother 2003;51(4):857-64.
14. Jacqueline C, Navas D, Batard E et al: In vitro and in vivo synergistic activities of linezolid combi- ned with subinhibitory concentrations of imipe- nem against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Antimicrob Agents Chemother 2005;49(1):45-51.
15. Jain A, Agarwal J, Bansal S: Prevalance of methi- cillin-resistant, coagulase-negative staphylococci in neonatal intensive care units: findings from a tertiary care hospital in India, J Med Microbiol 2004;53(9):941-4.
16. K›l›ç A, fiener K, Baysallar M, Do¤anc› L: Hasta- nemizde nozokomiyal metisilin dirençli Staphy- lococcus aureus izolatlar›n›n antibiyotik direnci, Mikrobiyol Bült 2005;39(1):137-8.
17. Korten V: Linezolid, ANKEM Derg 2004;18(Ek 2):178-80.
18. Muller-Serieys C, Drugeon HB, Etienne J et al: Ac- tivity of linezolid against Gram-positive cocci iso- lated in French hospitals as determined by three in-vitro susceptibility testing methods, Clin Mic- robiol Infect 2004;10(3):242-6.
19. National Committee for Clinical Laboratory Stan- dards: Methods for Dilution Antimicrobial Sus- ceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobi- cally, Approved Standard 6th ed., NCCLS Docu- ment M7-A6, Wayne, PA (2003).
20. Perez L, Alarcon T, Jimenez S, de Las Cuevas MC, Lopez-Brea S: In vitro activity of linezolid against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus, Rev Esp Quimioter 2001;14(1):47- 50.
21. Rice LB, Sahm D, Bonomo RA: Mechanisms of re- sistance to antibacterial agents, “Murray PR, Ba- ron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH (eds): Manual of Clinical Microbiology, 8. bask›”
kitab›nda s. 1080-1, ASM Press, Washington, DC (2003).
22. Samra Z, Ofer O, Shmuely H: Susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus aureus to
vancomycin, teikoplanin, linezolid, pristinamycin and other antibiotics, Isr Med Assoc J 2005;7(3):148-50.
23. Shittu AO, Lin J: Antimicrobial susceptibility pat- terns and characterization of clinical isolates of Staphylococcus aureus in KwaZulu-Natal provin- ce, South Africa, BMC Infect Dis 2006;6:125.
24. S›rmatel F, Y›ld›z Zeyrek F, Erkmen O: Hastane kökenli stafilokok sufllar›nda mikrodilüsyon yön- temiyle antibiyotiklere direncin belirlenmesi, AN- KEM Derg 2004;18(4):200-4.
25. Stefani S, Mezzatesta ML, Tempera G et al: Com- parative activity of linezolid against staphylococ-
ci and enterococci isolated in Italy, Clin Microbiol Infect 2002; 8(6):368-72.
26. Tünger A, Aydemir fi, Uluer S, Cilli F: In vitro ac- tivity of linezolid and quinupristin/dalfopristin against Gram-positive cocci, Indian J Med Res 2004;120(6): 546-52.
27. Ulusoy S: Toplumdan kazan›lm›fl metisiline di- rençli Staphylococcus aureus infeksiyonlar›n›n te- davisi, ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):102-5.
28. Willke A: Aminoglikozidler, “Leblebicio¤lu H, Usluer G, Ulusoy S: Güncel Bilgiler Ifl›nda Antibi- yotikler” kitab›nda s. 313-24, Bilimsel T›p Yay›ne- vi, Ankara (2003).
