RAED DERG‹S‹ (2009/1; 35-41
Sjögren sendromu (SS) otoimmun hastal›klar›n prototiplerinden birisi olup egzokrin bezlerin mono-nükleer hücreler taraf›ndan hasar› ile karekterlidir. SS patogenezinde artm›fl T, B hücre a¤›rl›kl› bir infla-masyon ve otoantikorlar rol oynad›¤› için, organ tu-tuluflu görülen SS'lu olgularda artm›fl immun yan›t› bask›layan tedavi' bir di¤er deyiflle immunsupresif tedavi yap›lmal›d›r (1-4). Bu derlemede SS hakk›nda genel özellikler verildikten sonra SS tedavisindeki te-mel etkili ilaçlar ve giderek artan oranda kullan›l-makta olan biyolojik ajanlar tart›fl›lacakt›r.
Primer SS (pSS) s›k görülen otoimmun bir hasta-l›kt›r. Farkl› kriterlere göre %0. 5-5 gibi genifl yelpa-zede s›kl›klar bildirilmesine ra¤men pSS'unun preva-lans›n›n yaklafl›k %1-1. 5 civar›nda oldu¤u düflünül-mektedir (5-7). pSS'daki patogenez di¤er otoimmun hastal›klardaki patogenetik modellere benzemekte-dir. Genetik olarak HLA-B8, HLA-DR2 ve HLA-DR3 allelleri tafl›yan duyarl› birey, enfeksiyonlarla özellik-le coxsackie virüs gibi viral enfeksiyonlarla karfl›lafl-t›¤›nda daha çok salg› bezlerinde, daha az salg› d›fl› organ/sistemlerde T hücre a¤›rl›kl› bir infiltrasyon
ge-liflir ve immun sistem taraf›ndan özelleflmifl otoanti-korlar üretilir (8-12). ‹ster glandüler ister extraglan-düler yap›larda olsun lenfosit infiltrasyonu zamanla kronik bir hale gelir ve bulundu¤u yerde hasara yol açarak klinik bulgular›n do¤mas›na yol açar.
SS'unun en s›k görülen klinik bulgular› glandü-ler bulgulard›r. Salg› yetmezli¤ine ba¤l› olarak orta-ya ç›kan glandüler bulgular hemen hemen bütün olgularda s›kl›k s›ras›na göre göz, a¤›z, burun, cilt ve vaginal lokalizasyonlarda görülür. Glandüler bulgular d›fl›nda farkl› s›kl›klarda sistemik bulgular da ortaya ç›kabilir. Kas-iskelet sistemi bulgular› %54-84 oran›nda ortaya ç›kar. Ço¤unlukla geçici bir sinovit veya artralji fleklinde olur ve radyolojik eroziv de¤ifliklik görülmez fakat tutulan eklemde daralmaya yol açabilir (13). pSS'lu hastalar›n akci-¤er tutuluflu da olabilir ve %40-50 olguda kuru ök-sürük görülebilir. Ökök-sürük nedeni ço¤unlukla trac-hea'daki salg› bezlerinin disfonksiyonudur. Akci¤er tutuluflu daha az s›kl›kla küçük hava yolu hastal›¤›, bronflektazi, bronfliolit, interstisyel akci¤er fibrozisi-ne veya plevral tutulufla ba¤l› olabilir (14-17). D
Dooçç.. DDrr.. KKeennaann AAkkssuu
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Romatoloji Bilim Dal›
Ö ÖZZEETT
Sjögren sendromu (SS) otoimmun hastal›klar›n protiplerinden biri olarak kabul edilmektedir.SS'da primer inflamasyon yeri eg-zokrin bezlerdir fakat ekeg-zokrin bezler d›fl›nda da tutulufllar görülmektedir. SS tedavisinde lokal tedaviler yan›s›ra ço¤unlukla eks-traglandüler tutulufllu olgularda immunsupresif tedavi de gündeme gelebilmektedir. ‹mmunsupresif tedavi hidroksiklorokin, me-totreksat ve azatioprin gibi geleneksel ajanlarla yap›labilir. Geleneksel immunsupresif tedavilere dirençli hastalarda ise rituksimab gibi biyolojik tedaviler yap›lmaktad›r.Bu derlemede SS tedavisinde kullan›lan geleneksel immunsupresif tedavi yan› s›ra biyolojik tedaviler de tart›fl›lacakt›r.
A
ABBSSTTRRAACCTT
Sjogren syndrome is considered as one of the prototype autoimmune diseases. Although primary inflammation site in SS is exocrine glands other involvements may also be observed. Besides local application choices, immunosuppressive therapy in patients with extrag-landularin volvement is generally treatment of choice. This may be accomplished by traditional immunosuppressive agents such as hydroxychloroquine, methotrexate or azathioprin. Biological treatments are chosen for patients resistant to conventional immunosup-pressive treatment. These treatment options will be discussed in this review.
SJÖGREN SENDROMUNDA
‹MMUNSUPRES‹F TEDAV‹
yel alandaki lenfositik infiltrasyon ve inflamasyona ba¤l› olarak ortaya ç›kan distal renal tübüler asi-dozla kendini belli eder. pSS'da daha az oranda, özellikle pSS + tip II krioglobulinemi birlikteli¤i s›-ras›nda glomerülonefritler de görülebilir (13, 18).
Gastrointestinal sistem tutuluflu içinde a¤›z kuru-lu¤u en s›k görülen bulgudur. Yutma güçlü¤ü yakla-fl›k %75 olguda görülebilir. Olgular›n yaklayakla-fl›k yar›-s›nda epigastrik hassasiyet, dolgunluk hissi gibi gas-trik yak›nmalar görülebilir. pSS'lu olgularda unutul-mamas› gereken noktalardan biri ›srarl› gastrik yak›n-malar› olan olgularda mutlak endoskopi yap›lmas› gereklili¤idir. Endoskopi yap›labilirse pSS ile birlikte-lik gösterebilen atrofik gastrit ve MALT (mucosa-as-sociated lympoid tissue) lenfoma saptanabilir (19). pSS'da otoimmun hepatit yaklafl›k %25 olguda görü-lebilir. pSS'lu olgular›n %6-13'ünde hepatit C virüsü olumlulu¤u görülebilir (20, 21). pSS'lu olgularda s›k olmamakla birlikte pankreas tutuluflu da görülebilir. Pankreas›n egzokrin fonksiyonlar›n›n bozulmas›na ba¤l› olarak kar›n a¤r›s› ve steatore bir çok hastada görülebilmesine ra¤men aflikar pankreatit klini¤i çok az olguda görülür (13, 22).
pSS'lu olgularda vasküler tutuluflta görülebilir. %13-66 s›kl›¤›nda Raynaud fenomeni (RF) görülebi-lir ve RF s›kl›kla eroziv olmayan artritle birliktelik gösterir (23). pSS'da görülen vaskülit %5-10 s›kl›¤›n-da görülür, ço¤unlukla lokalize oldu¤u yer deridir ve ciltte purpurik döküntüler fleklinde kendini belli eder. Fakat pSS'da vaskülit klini¤i hafif bir hipersen-sitivite vaskülitinden periarteritis nodosa benzeri kli-nik tabloya kadar genifl bir yelpazede karfl›m›za ç›ka-bilir (13, 24). pSS'lu ve ciltte vaskülitik döküntüleri olan olgularda ay›r›c› tan›da HCV ve krioglobuline-mi birlikteli¤i de unutulmamal›d›r.
En önemli ekstraglandüler tutulufllar›n bafl›nda nörolojik tutulufl gelmektedir. Tutulufl kranial sinir-ler, periferik sinirler ve nadiren merkezi sinir siste-mi (MSS) tutuluflu fleklinde görülür (25). Kranial nö-ropatiler içinde en s›k trigeminal nöropati görülür. Periferik nöropati %20 s›kl›¤›nda görülür. MSS tutu-luflu %1-2 s›kl›¤›nda görülür ve bu olgularda ço-¤unlukla kutanöz vaskülit bulgular› görülür (26-29). pSS'lu bir olguda yeni bir MSS bulgusu ortaya ç›k-t›¤›nda HCV vasküliti, krioglobulinemi, antifosfoli-pid antikor sendromu, sistemik lupus eritematoz çak›flma sendromu ve MSS'in primer anjiitinin d›fl-lanmas› gerekti¤i unutulmamal›d›r.
ma geliflme s›kl›¤› aç›s›ndan pSS'unun özel bir yeri vard›r. pSS'unda non Hodgkin lenfoma (NHL) geli-flim s›kl›¤›n›n yaklafl›k 40 kat artt›¤› iyi bilinen, klasik bir veridir (30). Genç olgular lenfoma geliflimi için yafll› olgulara göre daha fazla risk alt›ndad›r. Geliflen NHL ço¤unlukla B hücre orijinlidir ve MALT tutulu-flu görülür. pSS'li bir olguda patolojik özellikler gös-teren lenfadenopati, atefl yüksekli¤i, kilo kayb›, sple-nomegali ve yeni ortaya ç›kan pulmoner infiltratlar, düflük C3 ve C4 düzeyleri, krioglobulin varl›¤›, len-fopeni, yeni bafllayan lökopeni ve anemi, daha önce var olan anti-Ro, ANA ve anti-La antikorlar›n›n kay-bolmas› ve monoklonal protein varl›¤› klinisyeni len-foma geliflimi aç›s›ndan uyar›c› olmal›d›r (31, 32). Öte yandan pSS'lu olgularda otoimmun tiroid hasta-l›¤› görülüm oran› artm›flt›r ve bu oran yaklafl›k %20-30 civar›ndad›r (33, 34). Yap›lan çal›flmalar pSS'lu olup otoimmun tiroid hastal›¤› olan kiflilerde MALT lenfoma fleklindeki NHL görülüm s›kl›¤›n›n 67 kat artt›¤›n› göstermektedir (34).
G
GEELLEENNEEKKSSEELL ‹‹MMMMUUNNSSUUPPRREESS‹‹FF TTEEDDAAVV‹‹
pSS tedavisi genel önlemler, topikal ilaçlar, salg›-y› art›rmaya yönelik ilaçlar ve temel etkili ilaçlar (im-munsupresif ilaçlar) alt bafll›klar› alt›nda incelenebi-lir. Bu yaz›da geleneksel temel etkili ilaçlar içinde hidroksiklorokin, metotreksat, azatioprin, siklospo-rin, leflunomid, siklofosfamid ve bunlardan ayr› ola-rak kortikosteroidler tart›fl›lacakt›r. Yukar›daki teda-vilerin yetersiz oldu¤u durumlarda hastalarda biyo-lojik ajanlar gündeme gelmektedir. Hangi durumlar-da temel etkili ilaçlar kullan›l›r? Asl›ndurumlar-da, birkaç istis-nai durum d›fl›nda yukar›da bahsedilen hemen tüm extraglandüler tutulufl gösteren durumlarda immun-supresif ilaç kullan›m› endikedir. Bu tutulufllar› tek-rarlamak gerekirse; pSS'le iliflkili artrit, akci¤er luflu, hematolojik tutulufl, böbrek tutuluflu, G‹S tutu-luflu, krioglobulinemi, periferik veya merkezi sinir sistemi tutuluflu ve vaskülittir. Renal tübüler asidoz, özafagus dismotilitesi ve küçük hava yolu hastal›¤› istisnai durumlara örnektir. ‹mmunsupresif ilaçlar› tek tek tart›flmadan önce pSS'deki geleneksel im-munsupresif ilaçlar hakk›nda önemli bir saptama yapmakta yarar vard›r. Maalesef, pSS'de yap›lan ilaç çal›flmalar›n›n say›ca az, var olanlar›n küçük hasta gruplar›nda yap›lm›fl olmas› yan›s›ra, romatoid artrit (RA) veya spondilartritlerde okumaya al›flt›¤›m›z çift
kör, plasebo kontrollü, randomize çal›flmalar›n pSS'de oldukça az olmas› önemli bir eksiklik olarak görünmektedir (35-41). Bunun iki nedeni olabilir. Bi-rincisi, bizce en önemlisi, romatolojide ilaç tedavile-rinin en çok RA ile yap›l›yor olmas› ve RA tedavisin-de 1990-2000 y›llar› aras›nda büyük ad›mlar›n at›l-m›fl olmas›d›r. pSS ile ilgili geleneksel immunsupre-sif ilaçlarla ilgili çal›flmalar henüz tamamlanmadan, RA tedavisine biyolojik ajanlar›n girmesi, yani "biyo-lojik ça¤a" ad›m at›lmas›d›r, ikincisi; RA kadar, hatta ondan bile s›k görülen pSS ile ilgilenen merkezlerin say›ca görece az olmas›d›r.
Antimalaryal ilaçlar, pSS tedavisinde hem salg›y› art›rmak amac›yla hem de immun etkileri nedeniyle en s›k kullan›lan ilaçlard›r. Antimalaryal ilaçlardan biri olan hidroksiklorokin ile pSS'de bir çok aç›k ve-ya retrospektif çal›flma ve-yap›lm›flt›r (42-47). pSS'de kla-sikleflmifl verilerden olan "hidroksiklorokin pSS'de salg› miktar›n› art›r›r, kas-iskelet sistemi ve cilt bulgu-lar›na faydal›d›r" verisi bu aç›k veya retrospektif veri-lere dayanmaktad›r. Bu çal›flmalar içinde sadece biri-si (48) çift kör, plasebo kontrollüdür ve plasebodan farks›z sonuçlarla karfl›lafl›lm›flt›r (48). Bir baflka im-munsupresif ajan olan metotreksat (MTX) ile bir aç›k çal›flma vard›r (49). Bu çal›flmada 1y›l süreyle 18 pSS'lu olguya 10-15 mg/h oral MTX verilmifltir. So-nuç olarak, subjektif olarak kuru göz ve a¤›zda iyilefl-me, parotis büyüklü¤ünde azalma saptanm›flt›r fakat objektif testlerde, Shirmer, Rose Bengal ve tükrük ak›fl h›z›nda herhangi bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r(49). pSS'de azatioprinle ilgili birçok olgu sunumu varken sadece bir plasebo kontrollü, çift kör çal›flma var-d›r(50). Bu çal›flmada 25 pSS'li hasta al›nm›flt›r. Fakat bu çal›flmada da azatioprin 1 mg/kg/gün gibi düflük dozlarda kulan›lm›flt›r. Tahmin edilece¤i üzere Schir-mer, Rose Bengal, tükrük ak›m›, eritrosit sedimentas-yon h›z›, tedavi öncesi ve sonras› tükrük bezi biyopsi skorlar›nda plaseboya göre bir fark bulunamam›fl-t›r(50). 1980'li y›llar›n ikinci yar›s›nda pSS'da siklos-porin ile iliflkili randomize, kontrollü çal›flmalar ya-y›nlanm›flt›r (51, 52). 20 pSS'li hastan›n al›nd›¤› çift kör, plasebo kontrolü bu çal›flmada 5 mg/kg/gün do-zunda siklosporin A kullan›lm›flt›r. Subjektif olarak kuru göz, kuru a¤›z ve parotis fliflli¤inde iyileflme fa-kat objektif testlerde, Schirmer ve tükrük ak›fl h›z›nda de¤ifliklik olmad›¤› gözlenmifltir. Ayr›ca tedavi önce-si ve sonras› tekrarlanan biyopönce-silerde sadece 2 hasta-da hasta-daha iyi biyopsi skorlar›na rastlanm›flt›r (51, 52). RA ve psöriatik artrit tedavisinde baflar›yla kullan›lan leflunomid pSS'de de kullan›lm›flt›r. pSS'de aç›k
ola-rak yap›lan faz II çal›flmada, 24 hafta boyunca 15 hastaya 20 mg/gün leflunomid verilmifltir (53). 24. hafta sonunda genel yorgunlukta azalma, fonksiyo-nel kapasitede artma saptanm›fl fakat Schirmer testi ve sialometride anlaml› de¤ifliklik gözlenmemifltir. Leflunomid kullanan ve tekrarlanan 5 tükrük bezi bi-yopsinin ancak 2'sinde düzelme saptanm›flt›r (53). Geleneksel immunsupresif ilaçlar içinde, pSS'de a¤›r olgularda kullan›lan siklofosfamid ile ilgili herhangi bir çal›flma yoktur. Siklofosfamid ile ilgili deneyimler olgu sunumlar›na dayanmaktad›r. Ço¤unlukla a¤›r se-yirli, vaskülitle veya nörolojik tutuluflla komplike ol-mufl pSS'lu olgularda siklofosfamidin yararl› oldu¤u bildirilmektedir (54-56).
pSS'de kortikosteroidlerle ilgili yap›lm›fl biri çift kör, randomize, plasebo kontrollü, di¤eri aç›k 2 ça-l›flma vard›r. Çift kör, plasebo kontrollü, randomize çal›flmada 24 hasta al›nm›fl, 6 ay boyunca, bir kola 30 mg dozunda alterne prednizon, bir kola 20 mg/gün dozunda piroksikam verilmifltir (57). Sonuç olarak tekrarlanan tükrük bezi biyopsi fokus skorla-r›nda, tükrük ve gözyafl› objektif testlerinde anlaml› bir de¤ifliklik saptanmam›flt›r (57). Aç›k olan di¤er çal›flmada ise 20 pSS'li olgu prospektif 48 ay izlen-mifltir. 15 mg/gün dozunda prednizon ile tedaviye bafllanm›fl ve kademeli olarak 5-7 5mg/gün idame prednizon dozlar›na inilmifltir. Sonuç olarak tükrük miktar›nda art›fl ve serolojik parametrelerde düzelme oldu¤u gözlenmifltir (58). Özellikle son çal›flma dü-flük doz steroidin pSS'da ifle yarayabilece¤ini göster-mesi aç›s›ndan ilginçtir. Bilindi¤i gibi, RA'da da ben-zer bir durum sözkonusudur. Hem RA hem pSS'de hipotalamo-pitüiter adrenal aksta bozukluk ve bu nedenle sabah saatlerinde düflük- normal seviyelerde kortizol salg›s› mevcuttur (59). Belki de bu nedenle düflük doz steroid yararl› görünmektedir. Fakat bu konuda daha fazla kontrollü, randomize çal›flmaya ihtiyaç vard›r.
Yukar›da ayr›nt›lar› tart›fl›lm›fl olan geleneksel ajanlarla ilgili olarak flu noktalar›n alt› çizilmelidir. pSS ile ilgili yap›lm›fl geleneksel immunsupresif ilaç çal›flmalar›n›n; hasta say›lar›n›n az olmas›, ço¤unun aç›k veya retrospektif çal›flma olmas› ve ço¤u ajanla yap›lm›fl birincil çal›flma sonuçlar›n›n ikincil bir ça-l›flma ile verifikasyonunun eksik olmas› dolay›s›yla ciddi sorunlar içermektedir. Fakat yine de romatolo-ji prati¤inde extraglandüler tutulufl bulgusu gösteren pSS'li hastalarda tutuluflun lokalizasyonu ve a¤›rl›¤› göz önünde bulundurularak kortikosteroidler ile bir-likte yukar›da bahsedilen ajanlar kullan›lmaktad›r. RAED DERG‹S‹ (2009/1; 35-41
jik ajanlar" gündeme gelebilir (60, 61).
B
B‹‹YYOOLLOOJJ‹‹KK AAJJAANNLLAARR
pSS'deki biyolojik ajanlar, flimdilik, anti-TNF ajanlar, B hücre temelli ajanlar ve interferon tedavile-ri olarak 3 ana bafll›kta incelenebilir. Anti-TNF ajan-lar›n RA'daki baflar›lar› pSS'de de kullan›lmas›na yol açm›flt›r. Erken ve aç›k çal›flmalar infliksimab›n kons-titüsyonel ve sicca bulgular› üzerine olumlu etkileri oldu¤unu göstermifltir. Aç›k, 16 hastal›k aktif pSS'li olguya 0., 2., 6. haftalarda 3 mg/kg dozunda veri-len infliksimab, hasta ve doktor global de¤erveri-lendir- de¤erlendir-mesinde, duyarl› eklem say›s› ve yorgunlukta anlam-l› de¤iflikliklere yol açm›flt›r (62, 63). Bununla birlik-te, a¤›r sensorial nöropatili ve artriti olan extraglandü-ler tutulufllu pSS'li olgulardaki olumlu infliksimab de-neyimleri bu konudaki umutlar› daha da art›rm›flt›r (64, 65). Daha sonra yap›lan 103 hastal›k, randomi-ze, kontrollü çal›flmada 0. , 2. ve 6. haftalarda 5mg/kg dozunda infliksimab kullan›lm›fl ve hastalar 22 hafta izlenmifltir (66). Sonuç olarak gözyafl›, tükrük, flifl ve hassas eklem say›s›, fiziksel ve mental sa¤l›k durumu C reaktif protein ve eritrosit sedimentasyon h›z› aç›-s›ndan plasebodan farkl› bulunmam›flt›r. Bu çal›flma-lar infliksimab›n pSS'lu olguçal›flma-larda faydal› olmad›¤›n› göstermektedir. pSS'da bir baflka anti-TNF ajan olan etanersept ile ilgili yap›lm›fl 2 çal›flma vard›r. Birinci çal›flma çift kör plasebo kontrollü olup 28 pSS'lu ol-guya, 12 hafta boyunca, 25 mg haftada 2 kez S. C olarak etanersept verilmifltir. Sonuç olarak kuru a¤›z, kuru göz, Schirmer test skorlar›nda, uyar›lm›fl tükrük ak›m›nda plaseboya göre anlaml› bir de¤ifliklik sap-tanmam›flt›r (67). Bu çal›flman›n devam›nda tedavi öncesi ve sonras› sitokin düzeyleri de karfl›laflt›r›lm›fl (68) ve etenersept ile tedavi edilenlerde TNF-α dü-zeyleri artm›fl olarak bulunmufltur (68). Etanersept ile ilgili son çal›flmada 28 olgu al›nm›fl, tedavi öncesi ve sonras› sitokin düzeyleri Etanersept ile ilgili di¤er bir çal›flmada 15 pSS olguya, 12 hafta boyunca, haftada 2 kez 25 mg SC etanersept verilmifltir (69). Sonuç ola-rak sicca semptomlar›na etkisinin olmad›¤›, tekrarla-nan biyopsilerde anlaml› bir farkl›l›k yaratmad›¤›, sa-dece 4 olguda yorgunluk derecesinde azalma oldu¤u saptanm›flt›r (69). Bu veriler pSS patogenezinde, RA'dakinin aksine, TNF-α'n›n önemli bir rol oynama-d›¤›n›, etanersept veya infiliksimab›n da pSS tedavi-sinde yeri olmad›¤›n› göstermektedir.
li tedavi seçenekleri oldukça önemli yer tutmakta-d›r. Bunlar içinde anti-CD20 (rituksimab) CD20'ye karfl› gelifltirilmifl kimerik, monoklonal antikordur. Rituksimab (RTX) düflük seviyeli B hücreli lenfoma-larda ve RA tedavisinde etkinli¤i kan›tlanm›fl bir ajand›r. CD20 normal, matür B hücre yüzeyinde ve malign pre-B lenfositler üzerinde eksprese edilen bir moleküldür. pSS'de rituksimab ile ilgili ilk veri-ler olgu seriveri-lerinin retrospektif de¤erlendirilmesine dayanmaktad›r (70). ‹lk olarak RTX verilen pSS'li ol-gularda hem sistemik hem sicca bulgular›n›n an-laml› olarak azald›¤› gözlenmifltir (70). Daha sonra 16 hastal›k retrospektif çal›flmada da benzer sonuç-lar›n oldu¤u saptanm›flt›r (71). RTX ile tedavi edil-mifl ekstraglandüler tutulufl özellikleri gösteren bir çok hasta bildirilmifltir (37, 72-74). Bu olgu sunum-lar›n› bir bütün olarak de¤erlendirdi¤imizde en çok kulllan›m alan›n›n pSS'le iliflkili B hücreli lenfoma, a¤›r ve dirençli sicca sendromu, periferik nöropati ve kriyoglobulinemik vaskülit oldu¤u görülmekte-dir. Daha az olarak a¤›r artrit/polisinovit, glomerü-lonefrit, refrakter sklerit, a¤›r sitopeni, nörolojik tu-tulufl ve otoimmün pankreatitli pSS'li olgularda RTX ile olumlu sonuçlar bildirilmifltir (37, 72-74). RTX'in pSS'de faz II, aç›k çal›flmas›nda RTX 375 mg/m2, haftada bir, 4 hafta IV infüzyonla kullan›l-m›flt›r. Bu çal›flmaya 8'i pSS'lu, 7'si pSS+ MALT len-foma'l› 15 olgu al›nm›flt›r. Sonuç olarak subjektif semptomlarda ve tükrük bezi fonksiyonlar›nda pSS'li grupta anlaml› iyilik hali gözlenmifltir (75). Bu çal›flman›n devam›nda tekrarlanan RTX infüz-yonlar›yla hem objektif hem sübjektif bulgular›n iyileflti¤i de saptanm›flt›r (76). RTX tedavisi sonras› tükrük bezlerindeki ve periferik kandaki B lenfosit-leri inceleyen baflka bir çal›flmada 15 pSS'li olgu al›nm›flt›r (77). Sonuç olarak minör tükrük bezlerin-de B hücrelerinin 12. ayda bile anlaml› olarak az oldu¤u, periferik kanda ise B hücre oran›n›n 24. haftadan sonra giderek yükselmeye bafllad›¤› göz-lenmifltir (77). pSS'nda RTX ile ilgili ilk randomize, plasebo kontrollü çal›flmada 17 pSS'lu olgu al›n-m›flt›r ve bu olgularda RTX'in yorgunluk üzerine et-kisi araflt›r›lm›flt›r. Sonuç olarak RTX'in pSS'da an-laml› olarak yorgunlu¤u azaltt›¤› saptanm›flt›r(78). Yukar›da tart›fl›lmaya çal›fl›lan, pSS'da RTX ile yap›-lan olgu sunumlar› ve çal›flmalar›, RTX'in hem len-foma, hem lenfoma d›fl› di¤er extraglandüler bulgu-lar, hem de glandüler bulgular üzerine umut veri-ci, olumlu etkileri oldu¤unu göstermektedir.
B hücre temelli tedavilerden bir di¤eri epratuzu-mab't›r (anti-CD22). CD22 düflük seviyelerde imma-tur B hücrelerinde, yüksek düzeylerde maimma-tur B hüc-releri yüzeyinde exprese edilmektedir. fiimdiye ka-dar, pSS'de anti-CD22 ile ilgili bir çal›flma yap›lm›fl-t›r (79). 16 pSS'lu hastada, 0., 2., 4. ve 6. haftalarda 360 mg/m2'ye l. V. olarak verilen epratuzumab ile il-gili faz l/ll, aç›k çal›flmas› tamamlanm›flt›r. Sonuç olarak epratuzumab tedavisi sonras› yorgunluk, has-ta ve doktor global de¤erlendirmesinde anlaml› de¤i-fliklikler bulunmufltur (79).
pSS'li olgularda interferon-α düzeyleri düflük sap-tand›¤› için oral yolla verilen interferonun tükrük bezi fonksiyonlar›n› düzeltebilece¤i düflünülmüfltür. Bu amaçla pSS'de, 90'l› y›llar›n sonunda 56 hastal›k, 6 ayl›k, kontrollü bir çal›flma yap›lm›flt›r (80). Bir kola oral 250 mg oral sukralfat di¤er kola 150 IU interferon verilmifltir. Sonuçta interferon kolunda tükrük ak›m h›-z›nda anlaml› art›fl, 9 tekrarlanan tükrük bezi biyopsi-sinin 7'sinde lenfositik infiltrasyon derecesinde azal-ma oldu¤u görülmüfltür (80). Daha sonra interferon ile ilgili, randomize, çift kör, faz II çal›flma yap›lm›flt›r (81). 12 hafta boyunca 111 olguya farkl› dozlarda oral interferon verilmifltir. 450 IU interferon alanlarda tam remisyon oran›, 150 IU interferon alanlara göre daha fazla bulunmufl, stimülasyonsuz tükrük ak›m›n›n inter-feron grubunda artt›¤› ve interinter-feron ile ilgili herhangi bir yan etki ortaya ç›kmad›¤› görülmüflltür(81). Bu olumlu veriler daha sonra bu konuyla ilgili faz III ça-l›flman›n yap›lmas›na yol açm›flt›r. 24 haftal›k, faz III çal›flmada, 497 pSS olgu al›nm›flt›r, bu olgular›n 300'üne 450 IU interferon verilmifltir(82). ‹nterferon kullanananlarda stimülasyonsuz tükrük ak›m› plase-boya göre anlaml› olarak artm›fl olarak bulunmufl-tur(82). Bu çal›flmalar oral interferonun pSS'li olgular-da salg› miktar›n› art›rd›¤›n› ve güvenli oldu¤unu gös-termektedir. Fakat FDA taraf›ndan oral interferon'un pSS'de kullan›m› henüz onaylanmam›flt›r.
Sonuç olarak, pSS tedavisinde kullan›lan gele-neksel immunsupresif ilaçlar›n, etkili olduklar›na da-ir kan›tlar yeterli de¤ildda-ir ve pSS'da geleneksel im-munsupresif ilaçlarla ilgili genifl kapsaml›, kontrollü, güçlü çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Geleneksel immun-supresif ilaçlar›n yetersiz kald›¤› olgularda biyolojik ajanlar kullan›labilir fakat anti-TNF ajanlar›n pSS te-davisinde etkili olmad›klar› gösterilmifltir. pSS'n›n hem glandüler hem extraglandüler bulgular›n tedavi-sinde etkin oldu¤u gösterilen en önemli biyolojik ajan RTX't›r. Oral interferon glandüler bulgular üze-rine etkili bulunmufltur.
K
KAAYYNNAAKKLLAARR
1. Soliotis FC, Moutsopoulos HM. Sjogren's syndrome. Autoimmunity. 2004 ; 37: 305-7.
2. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sjog-ren's syndrome: new clinical and therapeutic con-cepts. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 347-54.
3. Fox Rl. Sjogren's syndrome. Lancet. 2005; 366: 321-31.
4. Fox PC. Autoimmune diseases and Sjogren's syndro-me: an autoimmune exocrinopathy. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1098: 15-21.
5. Skopouli FN, Dafni U, loannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evalution and morbidity and mortality of primary Sjogren's syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 296-304.
6. Garcia-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, ve ark. Primary Sjogren's syndrome: clinical and imunologic disease pattems in a cohort of 400 patients. Medicine (Baltimore). 2002; 81: 270-80.
7. Kabasakal Y, Kitapcioglu G, Turk T, ve ark. The preva-lence of Sjogren's syndrome in adultwomen. Scand J Rheumatol. 2006; 35: 379-83.
8. Triantafyllopoulou A, Tapinos N, Moutsopoulos HM. Evidence for coxsackievirus infection in primary Sjog-ren's syndrome. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2897-902. 9. Ramos-Casals M, Font J. Primary Sjogren's syndrome:
current and emergent aetiopathogenic concepts. Rhe-umatology (Oxford). 2005; 44: 1354-67.
10. Triantafyllopoulou A, Moutsopoulos HM. Autoimmu-nity and coxsackievirus infection in primary Sjogren's syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1050: 389-96. 11. Hansen A, Lipsky PE, Dörner T. Immunopathogenesis
of primary Sjogren's syndrome: implications for disea-se management and therapy. Curr Opin Rheumatol. 2005; 17: 558-65.
12. Delaleu N, Jonsson MV, Appel S, Jonsson R. New con-cepts in the pathogenesis of Sjogren's syndrome. Rhe-um Dis Clin North Am. 2008; 34: 833-45.
13. Carsons S. Sjogren's snydrome. Textbook of Rheuma-tology (Kelley's). (editors Firestein GS, Haris ED, Budd RC, Mclnnes IB, Ruddy S, Sergent JS), Saunders Elsevi-er, Philadelphia, Eighth Ed. , 2009; 1149-1168. 14. Papiris SA, Maniata M, Constantopoulos SH, ve ark.
Lung involvment of in primary Sjogren's syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis 1999; 58: 61-4.
15. Ito I, Nagai S, Kitaichi M, ve ark. Pulmonary manifes-tations of primary Sjogren's syndrome: a clinical, radi ologic, and pathologic study. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 632-8.
16. Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, Matteson EL, Ryu JH. Interstitial lung disease in primary Sjögren syndro-me. Chest. 2006; 130: 1489-95.
17. Bouros D, Pneumatikos I, Tzouvelekis A. Pleural invol-vement in systemic autoimmune disorders. Respirati-on. 2008; 75: 361-71.
18. Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, ve ark. Clinically significant and biopsy- documented renal involvement in primary Sjögren syndrome Medicine (Baltimore). 2000; 79: 241-9
HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren's syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2000; 29: 296-304.
20. Verbaan H, Carlson J, Eriksson S, ve ark. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C infection and the interrelationship betvveen primary Sjögren's syndrome and hepatitis C in Svvedish patients. J Intern Med. 1999; 245: 127-32
21. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, ve ark. Hepatitis C virüs infection mimicking primary Sjögren syndrome. A clinical and immunologic des-cription of 35 cases. Medicine (Baltimore). 2001; 80: 1-8.
22. Ostuni PA, Gazzetto G, Chieco-Bianchi F, ve ark. Pan-creatic exocrine involvement in primary Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol. 1996; 25: 47-51. 23. Garcîa-Carrasco M, Sisö A, Ramos-Casals M, ve ark.
Raynaud's phenomenon in primary Sjögren's syndro-me. Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol. 2002; 29: 726-30. 24. Ramos-Casals M, Anaya JM, Garcia-Carrasco M, ve
ark. Cutaneous vasculitis in primary Sjögren's syndro-me: classification and clinical significance of 52 pati-ents. Medicine 2004; 83: 96-106.
25. Lafitte C, Amoura Z, Cacoub P, ve ark. Neurological complications of primary Sjögren'ssyndrome. J Neurol. 2001; 248: 577-84.
26. Barendregt PJ, van den Bent MJ, van Raaij-van den Aarssen VJ, ve ark. ‹nvolvement of the peripheral ner-vous system in primary Sjögren's syndrome Ann Rhe-um Dis. 2001; 60: 876-81
27. Goransson LG, Herigstad A, Tjensvoll AB, ve ark. Perip-heral neuropathy in primary sjögren's syndrome: a po-pulation-based study. Arch Neurol. 2006; 63: 1612-5. 28. Govoni M, Padovan M, Rizzo N, Trotta F. CNS
invol-vement in primary Sjögren's syndrome: prevalence, clinical aspects, diagnostic assessment and therapeutic approach. CNS Drugs. 2001; 15: 597-607.
29. Ozgocmen S, Gur A. Treatment of central nervous system involvement associated with primary Sjögren's syndrome. Curr Pharm Des. 2008; 14: 1270-3. 30. loannidis JP, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM.
Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren's syndrome Arthritis Rheum. 2002; 46: 741-7.
31. Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphoma development in autoimmune disea-ses: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2005; 165: 2337-44.
32. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, ve ark. Lymphoma and other malignancies in primary Sjög-ren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 796-803.
33. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, ve ark. Thyroid disease in primary Sjögren syndrome. Study in a series of 160 patients. Medicine (Baltimore). 2000; 79:
103-34. Jara LJ, Navarro C, Brito-Zerön Mdel P, ve ark. Thyro-id disease in Sjögren's syndrome. Clin Rheumatol.
35. Fox Rl. Sjögren's syndrome: current therapies remain inadequate for a common disease. ExpertOpin Investig Drugs. 2000; 9: 2007-16.
36. Fox Rl. Sjögren's syndrome. Lancet. 2005; 366: 321-31.
37. Ramos-Casals M, Brito-Zerön P. Emerging biological therapies in primary Sjögren's syndrome. Rheumato-logy (Oxford). 2007; 46: 1389-96.
38. Venables PJ. Management of patients presenting with Sjögren's syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006; 20: 791-807.
39. Mavragani CP, Moutsopoulos NM, Moutsopoulos HM. The management of Sjögren's syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006; 2: 252-61.
40. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Conventional the-rapy of Sjögren's syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2007; 32: 284-91.
41. Carsons SE. Issues related to clinical trials of oral and biologic disease-modifying agents for Sjögren's syndro-me. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 1011-23 42. Fox Rl, Chan E, Benton L, ve ark. Treatment of primary
Sjögren's syndrome with hydroxychloroquine. Am J Med. 1988; 85(4A): 62-7.
43. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, ve ark. Preliminary criteria for the classification of Sjögren's syndrome. Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rhe-um. 1993; 36: 340-7.
44. Ferraccioli GF, Salaffi F, De Vita S, ve ark. Interferon alpha-2 (IFN alpha 2) increases lacrimal and salivary function in Sjögren's syndrome patients. Preliminary results of an open pilot trial versus OH-chloroquine. Clin Exp Rheumatol. 1996; 14: 367-71.
45. Fox Rl, Dixon R, Guarrasi V, Krubel S. Treatment of primary Sjögren's syndrome with hydroxychloroquine: a retrospective, open-label study. Lupus. 1996; 5 Suppl 1: S31-6.
46. Tishler M, Yaron I, Shirazi I, Yaron M. Hydroxychloro-quine treatment for primary Sjögren's syndrome: its ef-fect on salivary and serum inflammatory markers. Ann Rheum Dis. 1999; 58: 253-6.
47. Rihl M, Ulbricht K, Schmidt RE, VV‹tte T. Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjögren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 796-9.
48. Kruize AA, Hene RJ, Kallenberg CG, ve ark. Hydroxyc-hloroquine treatment for primary Sjögren's syndrome: a two year double blind crossover trial. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 360-4.
49. Skopouli FN, Jagiello P, Tsifetaki N, Moutsopoulos HM. Methotrexate jri primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1996; 14: 555-8.
50. Price EJ, Rigby SP, Clancy U, Venables PJ. A double blind placebo controlled trial of azathioprine in the treatment of primary Sjögren's syndrome. J Rheuma-tol. 1998; 25: 896-9.
51. Drosos AA, Skopouli FN, Costopoulos JS, Papadimit-riou CS, Moutsopoulos HM. Cyclosporin A (CyA) in primary Sjögren's syndrome: a double blind study. Ann Rheum Dis. 1986; 45: 732-5.
52. Drosos AA, Skopouli FN, Galanopoulou VK, Kitridou RC, Moutsopoulos HM. Cyclosporin A therapy in pati-ents with primary Sjögren's syndrome: results at one year. Scand J Rheumatol Suppl. 1986; 61: 246-9. 53. van VVoerkom JM, Kruize AA, Geenen R, ve ark.
Sa-fety and efficacy of leflunomide in primary Sjögren's syndrome: a phase II pilot study. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1026-32.
54. Tristano AG. A case of Sjögren's syndrome with acute transverse myelitis and polyneuropathy in a patientfree of sicca symptoms. Clin Rheumatol. 2006; 25: 113-4. 55. Assimakopoulos SF, Michalopoulou S, Melachrinou
M, ve ark. Primary Sjögren syndrome complicated by autoimmune hemolytic anemia and pure red celi apla-sia. Am J Med Sci. 2007; 334: 493-6.
56. Kaufman I, Schvvartz D, Caspi D, Paran D. Sjögren's syndrome - not just Sicca: renal involvement in Sjög-ren's syndrome. Scand J Rheumatol. 2008; 37: 213-8. 57. Fox PC, Datiles M, Atkinson JC, ve ark. Prednisone and piroxicam for treatment of primary Sjögren's syndro-me. Clin Exp Rheumatol. 1993; 11: 149-56.
58. Miyavvaki S, Nishiyama S, Matoba K. Efficacy of low-dose prednisolone maintenance for saliva production and serological abnormalities in patients with primary Sjögren's syndrome. lntern Med. 1999; 38: 938-43. 59. Johnson EO, Kostandi M, Moutsopoulos HM.
Hypot-halamic-pituitary-adrenal axis function in Sjögren's syndrome: mechanisms of neuroendocrine and immu-ne system homeostasis. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1088: 41-51.
60. Meijer JM, Pijpe J, Bootsma H, Vissink A, Kallenberg CG. The future of biologic agents in the treatment of Sjögren's syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2007; 32: 292-7.
61. Thanou-Stavraki A, James JA. Primary Sjögren's syndrome: current and prospective therapies. Semin Arthritis Rheum. 2008; 37: 273-92.
62. Steinfeld SD, Demols P, Salmon I, Kiss R, Appelboom T. Infliximab in patients with primary Sjögren's syndro-me: a pilot study. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2371-5. 63. Steinfeld SD, Demols P, Appelboom T. Infliximab in
primary Sjögren's syndrome: one-year follovvup. Art-hritis Rheum. 2002; 46: 3301-3.
64. Caroyer JM, Manto MU, Steinfeld SD. Severe sensory neuronopathy responsive to infliximab in primary Sjög-ren's syndrome Neurology 2002; 59: 1113-4. 65. Pessler F, Monash B, Rettig P, Forbes B, Kreiger PA,
Cron RO. Sjögren syndrome in a child: favorable res-ponse of the arthritis to TNFalpha blockade. Clin Rhe-umatol. 2006; 25: 746-8.
66. Mariette X, Ravaud P, Steinfeld S, ve ark. Inefficacy o finfliximab in primary Sjögren's syndrome: results of the randomized, controlled Trial of Remicade in Pri-mary Sjögren's Syndrome (TRIPSS). Arthritis Rheum. 2004; 50: 1270-6.
67. Sankar V, Brennan MT, Kok MR, ve ark. Etanercept in Sjögren's syndrome: a twelve-week randomized, do-uble-blind, placebo-controlled pilot clinical trial. Art-hritis Rheum. 2004; 50: 2240-5.
68. Moutsopoulos NM, Katsifis GE, Angelov N, ve ark. Lack of efficacy of etanercept in Sjögren syndrome
correlates with failed suppression of tumour necrosis factor alpha and systemic immune activation. Ann Rheum Dis. 2008; 67: 1437-43.
69. Zandbelt MM, de VVilde P, van Damme P, ve ark. Eta-nercept in the treatment of patients with primary Sjög-ren's syndrome: a pilot study. J Rheumatol. 2004; 31: 96-101.
70. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, ve ark. Tole-rance and short term efficacy of rituximab in 43 pati-ents with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 913-20.
71. Seror R, Sordet C, Guillevin L, ve ark. Tolerance and ef-ficacy of rituximab and changes in serum B celi biomar-kers in patients with systemic complications of primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 351-7. 72. Rueda JC, Duarte-Rey C, Casas N. Successful treatment of relapsing autoimmune pancreatitis in primary Sjög-ren's syndrome with Rituximab: report of a case and review of the literatüre. Rheumatol Int. 2009 Jan 11. [Epub ahead of print]
73. Seve P, Gachon E, Petiot P, ve ark. Successful treat-ment with rituximab in a patient with treat-mental nerve ne-uropathy in primary Sjögren's syndrome. Rheumatol Int. 2007; 28: 175-7.
74. Yamout B, El-Hajj T, Barada W, Uthman I. Successful treatment of refractory neuroSjogren with Rituximab. Lupus. 2007; 16: 521-3.
75. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK ve ark. Rituxi-mab treatment in patients with primary Sjögren's syndrome: an opel-label phase II study. Arthritis Rhe-um 2005; 52: 2740-50.
76. Meijer JM, Pijpe J, Vissink A, Kallenberg CG, Bootsma H. Treatment of primary Sjogren syndrome with rituxi-mab: extended follow-up, safety and efficacy of retre-atment. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 284-5.
77. Pers JO, Devauchelle V, Daridon C, ve ark. BAFF-modu-lated repopulation of B lymphocytes in the blood and salivary glands of rituximab-treated patients with Sjög-ren's syndrome. Arthritis Rheum 2007; 56: 1464-77. 78. Dass S, Bovvman SJ, Vital EM, ve ark. Reduction of
fa-tigue in Sjögren syndrome with rituximab: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Ann Rheum Dis. 2008; 67: 1541-4.
79. Steinfeld SD, Tant L, Burmester GR, ve ark. Epratuzu-mab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjög-ren's syndrome: an open-label phase l/ll study. Arthri-tis Res Ther. 2006; 8(4): R129
80. Shiozavva S, Tanaka Y, Shiozawa K. Single-blinded controlled trial of low-dose oral IFN-alpha for the tre-atment of xerostomia in patients with Sjögren's syndro-me. J Interferon Cytokine Res 1998; 18: 255-62. 81. Ship JA, Fox PC, Michalek JE, ve ark. Treatment of
pri-mary Sjögren's syndrome with low-dose natural hu-man interferon-alpha administered by the oral mucosal route: a phase II clinical trial. IFN Protocol Study Gro-up. J Interferon Cytokine Res 1999; 19: 943-51. 82. Cummins MJ, Papas A, Kammer GM, ve ark. Treatment
of primary Sjögren's syndrome with low-dose human in-terferon alfa administered by the oromucosal route: combined phase III results. Arthritis Rheum 2003; 49: 585-93.
