Nöropatik a¤r›da
transdermal fentanil kullan›m›: Olgu sunumu
Sema Tuncer *, Ruhiye Reisli *, ‹nci Kara **, fieref Otelcio¤lu **
SUMMARY
Transdermal fentanyl for neuropathic pain: A case report.
The mechanisms responsible for neuropathic pain are not fully understood. Most treatment modalities are ineffective or insufficient for this important clinical condition. Better understanding of pain mechanisms and opioid drug action has widened the indications for opioids in pain therapy of non-malignant pain including neurophatic pain. In this report of a female patient with chronic non-malignant neurophatic pain was followed–up for pain and side effects, for approximately fourteen months with the use of transdermal fentanyl (TDF). Pain reduction was good throughout the study. Severe side effects did not occur. TDF was effective and well tolerated in the treatment of chronic neuropathic pain of non-malignant origin.
Key words: Chronic non-malignant neurophatic pain, transdermal fentanyl
ÖZET
Nöropatik a¤r›ya neden olan mekanizmalar tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Bu klinik durum için ço¤u tedavi modelleri yetersiz kalmaktad›r. Opioidlerin etkileri ve a¤r› mekanizmalar›n›n daha iyi anlafl›lmas›ndan sonra kanser d›fl› kronik a¤r›larda ve nöropatik a¤r›da opioidlerin kullan›lmas› yayg›nlaflm›flt›r. Bu çal›flmada, transdermal fentanil (TDF) kullanan kronik non-malign nöropatik a¤r›l› hasta, a¤r› ve yan etki aç›s›ndan yaklafl›k ondört ay boyunca izlendi. Tedavi süresince hastan›n a¤r›s› azald› ve ciddi yan etki gözlenmedi. TDF kronik non-malign nöropatik a¤r› tedavisinde etkin analjezi sa¤lamakta ve oldukça iyi tolere edilmektedir.
Anahtar kelimeler: Kronik non-malign nöropatik a¤r›, transdermal fentanil
(*) Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi, Algoloji Bilim Dal›
(**) Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›
(*) Selcuk University Meram Faculty of Medicine, Department of Algology (**) Selcuk University Meram Faculty of Medicine, Department of Anesthesiology
Baflvuru adresi:
Doç. Dr. Sema Tuncer, Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi, Algoloji Bilim Dal›, 42080, Konya Tel: (0 332) 223 61 09 Faks: (0332) 223 61 84 e-posta: tuncersema@hotmail.com
Correpondence to:
Sema Tuncer, Assoc. Prof., Selçuk University Meram Faculty of Medicine, Department of Algology, 42080, Konya, TURKEY Tel: (0 332) 223 61 09 Fax: (0332) 223 61 84 e-mail: tuncersema@hotmail.com
Girifl
Nöropatik a¤r›, periferik veya santral sinir sistemi-nin bir k›sm›n›n zedelenmesi, fonksiyonunun bo-zulmas› veya uyar›labilirli¤inin de¤iflmesi ile ilgili bir a¤r›d›r. Nöropatik a¤r›ya neden olan mekaniz-malar›n tam olarak anlafl›lmamas› nedeni ile nöro-patik a¤r› tedavisinde antikonvülzanlar, antidep-resanlar, lokal anestezikler, opioidler gibi ilaçlar›n yan› s›ra TENS ve giriflimsel yöntemler kullan›l-makta, tedavi seçenekleri gelifltirilmektedir (Yücel ve Çimen 2005). Buna karfl›n bu hastalarda halen tam olarak yeterli analjezi sa¤lanamamakta ve uy-gun tedavi seçenekler denenerek bulunmaktad›r. Opioidler di¤er tedavilere yan›t al›namayan kro-nik a¤r›larda tercih edilmelidir. Opioid ajanlar ara-s›nda opioid reseptörlerine affinitesi zay›f olan ve etki mekanizmas›nda seratonerjik sisteminde öne-mi ortaya konulduktan sonra tramadol hidroklo-rid, nöropatik a¤r›da kullan›lmaya bafllanm›fl ve baflar›l› sonuçlar elde edilmifltir. (Yücel ve Çimen 2005). Güçlü bir opioid olan Transdermal fentanil (TDF) kanser ve kanser d›fl› kronik a¤r›da baflar› ile kullan›lmaktad›r (Mystakidou ve ark. 2003). Son y›llarda nöropatik a¤r›da da kullan›m› ile ilgi-li raporlar sunulmufltur. (Dichenson ve Suziki 2005, Dellemjin ve ark. 1998).
Bu sunuda, nöropatik a¤r›s› nedeniyle antikonvül-zan, antidepresan ve zay›f opioid kullanan, fakat a¤r›lar› geçmeyen bir olguda kulland›¤›m›z trans-dermal fentanil ile ilgili deneyim sunulmaktad›r.
Olgu Sunumu
Tüm vücudunda yayg›n a¤r› nedeni ile Nisan-2004 tarihinde A¤r› Poliklini¤ine baflvuran, iflitme azl›¤› nedeniyle kendisi ile iletiflim kurulamayan 29 yafl›ndaki (boy:1.66, kilo:67) kad›n hastan›n öyküsü ailesinden al›nd›. Normal do¤um ve nor-mal bebeklik dönemi geçiren hastan›n 9 yafl›nda iken ayaklar›nda a¤r›, kas›lma ve iflitmede azal-ma bafllam›fl ve flikayetleri giderek artm›fl. 15 ya-fl›ndaki k›z kardeflinin de benzer yak›nmalar ile kaybedilmesi, laktik ve pirüvik asit yüksekli¤inin saptanmas› sonucu baflvurdu¤u merkezde klinik olarak mitokondrial sitopati düflünülmüfl, fakat 1996 y›l›nda yap›lan kas biyopsisi tan›y› destek-lememifltir. Takibimizde oldu¤u dönemde 2005 y›l›nda baflvurduklar› baflka bir merkezde sol sü-perfisial peroneal sinir ve peroneus brevis kas bi-yopsisi yap›lm›fl ve bu biopsi sonucunda ise mi-tokondrial sitopati düflündüren bulguya
rastlan-mam›fl, kronik nörojenik de¤ifliklikler gösteren kas biopsisi ve a¤›r derecede lif kayb› ve aktif aksonal dejenerasyon gösteren liflerle karekteri-ze sinir biopsisi olarak rapor edilmifl. 2005 y›l›n-da yap›lan EMG’sinde ise alt ekstremitede motor ve duysal, üst ekstremitede duysal polinöropati mevcuttu.
Özellikle ellerinde ve ayaklar›nda daha fazla ol-mak üzere tüm vücudunda sürekli yanma ve s›z-lama tarz›nda a¤r› tan›mlayan, elleri ve ayaklar›n-da ise zaman zaman ortaya ç›kan k›sa süren kes-kin, delici ve bat›c› bir a¤r›dan yak›nan ve iflitme-si gün geçtikçe azalan olgunun yak›nlar›n›n da ifa-desine göre bu a¤r›lar›n›n s›kl›¤› ve fliddeti son za-manlarda daha da artm›fl uyku düzeni bozulmufl-tu. ‹flitme kayb› nedeni ile tam kooperasyon kuru-lamayan ve ayn› zamanda kendisine dokunulma-s›na izin vermedi¤i için yeterli muayene edileme-yen olguda, el ve ayaklar›n da simetrik ve distal yerleflimli eldiven ve çorap tarz› yay›l›m gösteren bölgede, elbisenin etkilenen bölge ile temas› veya hafif mekanik uyaranlarla a¤r›s› oluyor, dokunul-du¤unda veya özellikle elleri herhangi bir yere dokundu¤unda fliddetli a¤r› duyuyor ve ba¤›rma-ya bafll›yordu.
Yaklafl›k 2 ay önce kas›lmalar› artmas› ve a¤r›lar›-n›n bafllamas› nedeni ile baflvurdu¤u bir merkez-de, ne kadar süredir kulland›klar›n› net olarak ha-t›rlamad›klar› ama uzun süre kulland›klar›n› ifade ettikleri oral baklofen 60mg/gün (Lioresal tb, No-vartis), klonazepam 4mg/gün (Rivotril tb, Roche) kesilerek valproat sodyum 500mg/gün (Depakin Chrono BT tb) ve gabapentin 900 mg/gün (Ne-urontin tb, Pfizer) bafllanm›fl. Ayn› zamanda psiki-yatri klini¤ince de de¤erlendirilerek venlafaksin 150 mg (Efexor kap, Wyeth) bafllanan ve gaba-pentin dozu yavafl yavafl art›r›larak 3600 mg/gün ç›k›lan olgunun a¤r› fliddeti Vizüel Analog Skala, VAS=3-4 iken, yaklafl›k 15 gündür a¤r›lar› artm›fl. Düzenli aral›klarla olmamakla birlikte 4 gündür her gün 250-300 mg tramadol hidroklorid kapsül (Contramal, Abdi ‹brahim) alan olgu, a¤r›s›n› VAS =10 olarak de¤erlendirdi.
Klini¤imizde yukar›da belirtilen kulland›¤› ilaçlar›-na ilave olarak transdermal fentanil (TDF) 25mg/st (Duragesic, Jansen-Cilag) baflland› ve venlafaksin dozu (225 mg/gün) art›r›ld›. ‹ki gün sonraki kontrolünde a¤r›lar›n›n azalmas› (VAS=6) fakat yeterli analjezi sa¤lanamamas› nedeni ile TDF 50mg/st’e ç›kar›ld› ve yeterli analjezi sa¤lan-d› (VAS 3-4). Tramadol kapsül kullan›m›
kesile-rek, gabapentin kullan›m›na devam edildi. Olgu a¤r›s›n›n fliddetini “art›k kabul edilebilir s›n›rlarda” ve “kafl›k tutabildi¤im için yeme¤imi yiyebiliyo-rum” diye ifade etti. Yine kendisi ve yak›nlar›n›n ifadesine göre, gece uykular›n›n düzenli oldu¤u, a¤r›lar›n›n el ve ayaklar› d›fl›nda kalmad›¤›, özel-likle el ve ayaklar›nda çorap ve eldiven bölgesin-de yanman›n bölgesin-devam etti¤i ve dokunuldu¤unda veya bir fley tuttu¤unda a¤r› hissetti¤i ama eskisi kadar fliddetli olmad›¤› fleklindeydi. Konstipasyon d›fl›nda herhangi bir yan etki gözlenmedi. ‹lk ay her hafta daha sonra ise ayda bir düzenli aral›klar-la a¤r› kontrolü yap›aral›klar-lan hastan›n 10 ay sonra a¤r›-lar› artt› (VAS=8) ve TDF dozu 75 mg/sa yüksel-tildi. Doz yükseltildikten sonra VAS=1-2 olan ve baz› günlerde a¤r›s›n›n hafif artt›¤›n› o zamanlar-da zamanlar-da 20-25 zamanlar-damla tramadol (100 mg/ml, Cont-ramal, Abdi ‹brahim) ald›¤›nda rahatlad›¤› söyle-yen hasta düzenli olarak belli aral›klarla izlendi. TDF bafllamadan önce ve daha sonra yap›lan la-boratuvar incelemelerinde hemogram de¤erleri normal olan hastan›n, biyokimya de¤erlerinde ise SGOT, SGPT ve LDH de¤erleri laboratuvar normal de¤erlerinin hafif üzerinde fakat stabil seyretti¤i için tedavi protokolü de¤ifltirilmedi. Tan›s›na ba¤-l› olarak di¤er sistem tutulumlar›, özellikle de kar-diyovasküler sistem tutulumuna özgü semptomla-r› bafllayan hasta, TDF kullan›m›ndan yaklafl›k 14 ay sonra kaybedildi.
Tart›flma
Nöropatik a¤r›s› nedeniyle antikonvülsan, anti-depresan ve zay›f opioid kullanan, fakat a¤r›lar› geçmeyen olguda transdermal fentanil ile yeter-li analjezi sa¤land› ve konstipasyon d›fl›nda bir yan etki gözlenmedi.
Kal›t›msal veya edinsel olan mitokondriyal hasta-l›klarda mitokondri disfonksiyonu vard›r ve defek-tif mitokondrilerin oran› artt›kça patolojik bulgular artmakta ve sadece kas dokusu de¤il hemen he-men bütün sistemler etkilenmektedir. En s›k etki-lenen dokular, enerjiye en çok gereksinimi olan iskelet kas›, düz kas, kalp kas›, retina ve beyindir. Kas güçsüzlü¤ü de¤iflik derecelerde olabilir. Di¤er sistem tutulumlar› da kendine özgü bulgular verir (endokrin sistem, kardiak ve renal tutulum s›kt›r). Kas biyopsisinde “ragged red” liferinin bulunmas›, enzim histokimyas› ile mitokondriyal agregatlar›n varl›¤› veya sitokram oksidaz üretiminin olmama-s›n›n gösterilmesi genel olarak bu grup hastal›¤›n tan›nmas›na yard›mc› olur. Ancak baz›
durumlar-da bu histopatolojik bulgular bulunmayabilir. Bu-gün için kesin tedavi söz konusu de¤ildir. Epilep-si için tedavi, pitoz cerrahiEpilep-si, iflitme cihaz›, beslen-menin düzenlenmesi ve a¤r› tedavisi gibi semp-tomlara yönelik tedavi uygulanmal›d›r (Vanko-ningsloo ve ark. 2005, Rollins ve ark. 2001). Bu olguda da kesin tan› konulamad› ve semptomlara yönelik tedavi uyguland›.
Antiepileptik ilaçlardan, gabapentin, iyi etkinli¤i ve tolerabilitesi nedeniyle nöropatik a¤r›da kulla-n›lmaktad›r. Gabapentin distezi, hiperaljezi ve al-lodiniyi etkin flekilde azaltmaktad›r (Backonja ve Glanzman 2003). Ayn› zamanda nöropatik a¤r›da gabapentin ile opioid birlikte kullan›ld›¤›nda opi-oid ihtiyac›n› azaltmaktad›r (Berger ve ark. 2003) Antidepresanlar içerisinde trisiklik antidepresanlar nöropatik a¤r› tedavisinde yayg›n olarak kullan›l-makta, fakat antikolinerjik ve antihistaminik etki-leri nedeni ile belirgin yan etkiler otaya ç›kmakta-d›r (Sindrup ve Jensen 2000). Kimyasal yap› ola-rak di¤er antidepresanlardan farkl› bir yap›ya sa-hip olan, hem seratonin, hemde noradrenalin ge-ri al›n›m›n› inhibe eden venlafaksinin nöropatik a¤r›da olumlu etkileri bildirilmifltir (Yücel ve ark. 2005, Lang ve ark. 1996). Antikonvülzan olarak gabapentin kullanan bu olguda antidepresanlar içerisinden venlafaksin tercih edildi.
Opioidler uzun y›llar akut a¤r› ve kanser a¤r›s›n-da baflar› ile kullan›l›rken, opioidlerin etkileri ve a¤r› mekanizmalar›n›n daha iyi anlafl›lmas›ndan sonra kanser d›fl› kronik a¤r›larda ve nöropatik a¤r›da opioidlerin kullan›lmas› önerilmifltir (Dic-henson ve Suziki 2005). Non-opioid analjeziklere cevap vermeyen kronik a¤r›l› olgularda, opioidle-rin baflar› ile kullan›ld›¤›n› gösteren çal›flmalar ya-y›nlanm›fl, son yap›lan bir meta analizde de olum-lu etkileri gösterilmifltir (Akkaya ve ark. 2005, Al-lan ve ark. 2005, Altier ve ark. 2005, Eisenberg ve ark. 2005, Dellemjin ve ark. 1998). Tramadol za-y›f bir opioiddir ve ayn› zamanda hem seratonin, hemde noradrenalin geri al›n›m›n› inhibe etmek-tedir ve nöropatik a¤r›da etkinli¤i çal›flmalarla desteklenmifltir (Harati ve ark. 2000, Sindrup ve ark. 1999). Kronik a¤r› tedavisinde güçlü opioid-ler içerisinden ise yavafl sal›n›ml› opioidopioid-ler tercih edilmeli ve mutlaka bu olgular yak›n izlem alt›n-da tutulmal›d›r (Kalso ve ark. 2003). Gece ve isti-rahat a¤r›lar›n›n daha iyi olmas› ve daha az kons-tipasyon izlenmesi nedeni ile hastalar, yavafl sal›-n›ml› opioidler içerisinden TDF’yi oral morfine tercih etmektedirler (Allan ve ark. 2005). Anti-depresan, antikonvülzan ve zay›f opioid
kullan-mas›na ra¤men yeterli analjezi sa¤lanamayan ol-guda güçlü bir opioid kullan›lmas›na karar veril-di ve daha iyi tolere edece¤i düflünülerek TDF ter-cih edildi.
Kronik a¤r›l› hastalarda yaflam kalitesi de bozul-maktad›r. Milligan ve ark. n›n yapt›¤› çok mer-kezli bir çal›flmada kanser d›fl› kronik a¤r›l› hasta-lar›n % 86’s› TDF’i, daha önce uygulanan analje-ziklere tercih etmifller ve yaflam kalitelerinin artt›-¤› gözlenmifltir (Milligan ve ark. 2001). Baflka bir çal›flmada ise TDF’in psikolojik ve biliflsel faktör-leri etkilemedi¤i, hastalar›n rahatça araba kullana-bildikleri rapor edilmifltir (Sabatowski ve ark. 2003). Olgunun kendisi ve özellikle yak›nlar› te-davi sonras› uykular›n›n daha düzenli oldu¤unu, çok k›sa mesafede olsa biraz yürüyebildi¤ini, kendisinin yeme¤ini yiyebildi¤ini ifade etmifller-dir.
Kronik a¤r› hastalar›na opioid tedavisi bafllaman›n önündeki en önemli engel, ilac›n kötü veya yan-l›fl kullan›lma potansiyelidir. Uygunsuz opioid kullan›m riskini en aza indirmek için tedavi hedef-leri ve takip kriterhedef-lerine uygun davranmak, tedavi etkinli¤ini düzenli kontrollerle takip etmek gere-kir. Özellikle oluflabilecek yan etkiler (bulant›-kusma, kab›zl›k, sedasyon, tolerans, fiziksel ve psikolojik ba¤›ml›l›k) kronik a¤r›da opioid tedavi-si uygulamas›n› k›s›tlamaktad›r. Kanser d›fl› kronik a¤r›l› hastalarda opioid kullan›m›na ba¤l› yan etki geliflme insidans› % 17-57 olarak rapor edilmifltir ve opioid kullan›m›na ba¤l› en çok korkulan, so-lunum depresyonu, ciddi depresyon ve psikolojik ba¤›ml›l›k gibi yan etkiler gözlenmemifltir (Del-lemjin ve ark. 1998, Zenz ve ark. 1992). En s›k rastlanan yan etkiler bulant›, konstipasyon ve somnolansd›r (Milligan ve ark. 2001). Dellemijin ve ark. yapt›¤›, kanser d›fl› nöropatik a¤r›l› 48 ol-guluk bir çal›flmada TDF kullan›m›na ba¤l› % 36 olguda yan etki geliflmifl ve en s›k sedasyon, bu-lant› ve konstipasyon izlenmifltir. (Dellemijin ve ark. 1998). Bu hastalarda ilk 12 haftada hiç tole-rans geliflmezken, sadece bir hastada iki y›ll›k iz-lemde tolerans gözlenmifltir. Daha önceden opi-oidler ile fiziksel-psikolojik ba¤›ml›l›k öyküsü ol-mayanlarda tolerans geliflme olas›l›¤› çok düflük-tür (Moulin ve ark. 1996, Winkelmuller ve ark. 1996). Bu olgu da ise yan etki olarak sadece kons-tipasyon izlendi ve tolerans geliflmedi.
Antidepresan antikonvülzan ve zay›f opioid kulla-n›lmas›na ra¤men analjezi sa¤lanamayan olguda, TDF eklenmesi ile yeterli analjezi sa¤land›. Di¤er
tedavilere yan›t al›namayan nöropatik a¤r›l› hasta-lar›n a¤r› tedavisinde, TDF’in dikkatli hasta seçimi ve disiplinli bir izlem ile kullan›labilece¤i kan›s›n-day›z.
Kaynaklar
Akkaya T, Sayin M, Gumus H: The use of transdermal fentanyl in chronic non-malignant pain Agri 2005 1: 39-44.
Allan L, Richarz U, Simpson K, Slappendel R: Transdermal fentanyl versus sustained release oral morphine in strong-opioid naive patients with chronic low back pain. Spine 2005; 30: 2484-2490 Altier N, Dion D, Boulanger A, Choiniere M: Management of chronic
neurophatic pain with methadone: a review of 13 cases. Clin J Pain 2005; 4: 354-369.
Backonja M, Glanzman RL: Gabapentin dosing for neurophatic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2003; 25: 81-104
Berger A, Dukes E, McCarberg B, Liss M, Oster G: Change in opioid use after the initation of gabapentin therapy in patients with postherpetic neuralgia. Clin Ther 2003; 25: 2809-2821.
Dellemjin PL, Van Duijin H, Vanneste JAL: Prolonged treatment with transdermal fentanyl in neurophatic pain. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 220-229.
Dichenson AH, Suziki R: Opioids in neurophatic pain: clues from animal studies. Eur J Pain 2005; 9: 113-116.
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB: Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neurophatic pain of nonmalgnant origin: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 22: 3043-3052.
Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman SV, Greene D, Raskin P, Cornblath D, Olson WH, Kamin M: Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabethic neurophaty. J Diabetes Complications 2000; 14: 65-70
Kalso E, Allan L, Dellemijn PL, Faura CC, Ilias WK, Jensen TS, Perrot S, Plaghki LH, Zenz M: Eur J Pain 2003; 5: 381-386.
Lang E, Hord A, Denson D: Venlafaxine hydrocloride (effexor) relieves thermal hyperalgasia in rats with an experimental mononeurophathy. Pain 1996; 68: 151-155.
Milligan K, Lanteri-Minet M, Borchert K, Helmers H, Donald R, Kress HG, Adriaensen H, Moulin D, Jarvimaki V, Haazen L: Evaluation of long-term efficacy and safety of transdermal fentanyl in the treatment of chronic noncancer pain. J Pain 2001; 4:197-204. Moulin DE, Iezzi A, Amireh R, Sharpe WK, Boyd D, Merskey H:
Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996; 347: 143-147.
Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E, Mavromati A, Smyrniotis V, Georgaki S, Vlahos L: Long-term management of noncancer pain with transdermal therapeutic system-fentanyl. J Pain 2003; 6: 298-306.
Rollins S, Prayson RA, McMahon JT, Cohen BH: Diagnostic yield muscle biopsy in patients with clinical evidence of mitochondrial cytopathy. Am J Clin Pathol 2001; 3: 326-330.
Sabatowski R, Schwalen S, Rettig K, Herberg KW, Kasper SM, Radbruch L: Driving ability under long-term treatment with transdermal fentanyl. J Pain Symptom Manage 2003; 1: 38-47. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, Smith T, Brosen K, Jensen TS:
Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90.
Sindrup SH, Jensen TS: Pharmacological treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915-920.
Vankoningsloo S, Piens M, Lecocq C, Gilson A, De Pauw A, Renard P, Demazy C, Houbion A, Raes M, Arnould T: Mitochondrial dysfunction induces triglyceride accumulation in 3T3-L1 cells: role of fatty acid beta-oxidation and glucose. J Lipid Res 2005; 6: 1133-1149.
Winkelmuller M, Winkelmuller W: Long-term effects of continuous intrathecal opioid treatment in chronic pain of nonmalignant etiology. J Neurosurg 1996; 85: 458-467.
Yücel A, Çimen A: Neuropathic pain: mechanisms, diagnosis and treatment. A¤r› 2005; 17: 5-13.
Yücel A, Ozyalc›n S, Talu GK, K›z›ltan E, Yücel B, Andersen O:K, Nielsen-Arendt L, Disci R. The effect of venlofaxine ongoing and experimentally induced pain in neurophatic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005; 9: 407-416.
Zenz M, Strumpf M, Tryba M: Long-term oral opioid therapy in patients with chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 1992; 2: 69-77.
