Astım atağında sitokin düzeyi ve oksidan yükün atak prognozuna etkisi

T.C

PAMUKKALE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES

GÖ ÜS HASTALIKLARI ANAB L M DALI

ASTIM ATA INDA S TOK N DÜZEY VE OKS DAN YÜKÜN ATAK PROGNOZUNA ETK S

TIPTA UZMANLIK TEZ

DR. N HAL AKDEN Z ÜNAL

TEZ DANI MANI

PROF. DR. FATMA EVYAPAN

T.C

PAMUKKALE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES

GÖ ÜS HASTALIKLARI ANAB L M DALI

ASTIM ATA INDA S TOK N DÜZEY VE OKS DAN YÜKÜN ATAK PROGNOZUNA ETK S

TIPTA UZMANLIK TEZ

DR. N HAL AKDEN Z ÜNAL

TEZ DANI MANI

PROF. DR. FATMA EVYAPAN

TE EKKÜR

Ara t rma görevlisi olarak Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Ana Bilim Dal nda sürdürmekte oldu um görevimi tamamlamak üzereyim. Bizlere bu uzmanl k e itimini sa layan Pamukkale Üniversitesi Rektörü Say n Prof. Dr. Faz l Necdet Ard ç’a ve T p Fakültesi Dekan Say n Prof. Dr. Zafer Aybek’e sayg lar m sunar m.

Tezimin ve asistanl k sürecimin her a amas nda beni yönlendiren ve katk larda bulunan de erli hocalar m, ba ta tez dan man m say n Prof. Dr. Fatma EVYAPAN olmak üzere, say n Doç. Dr. Sibel ÖZKURT’a, say n Doç. Dr. Göksel KITER’e, say n Doç. Dr. Sevin BA5ER’e ve say n Yrd. Doç. Dr. Ne e DURSUNO7LU’na te ekkür ve sayg lar m sunar m. Klinik Biyokimya Ana Bilim dal ndan say n Prof. Dr. Simin ROTA ve say n Prof. Dr. Süleyman DEM:R’e tezimin biyokimyasal analizlerinin çal lmas ve de erlendirilmesi a amas ndaki de erli katk lar ndan dolay te ekkür ve sayg lar m sunar m. Ayr ca Halk Sa l Ana Bilim dal ndan say n Doç. Dr. Mehmet ZENC:R ve say n Yrd. Doç. Dr. Özgür SEV:NÇ’e tezimin istatistiksel de erlendirilmesi a amas ndaki de erli katk lar ndan dolay te ekkür ve sayg lar m sunar m.

Ç NDEK LER Sayfa No G:R:5 1 GENEL B:LG:LER 3 ASTIM TANIM 3 PATOGENEZ 3 ASTIMDA HAVA YOLU :NFLAMASYONU 5

:MMÜN YANIT 5

ASTIMDA :NFLAMATUAR HÜCRELER 7

ASTIM VE S:TOK:NLER 11 OKS:DAT:F STRES VE ANT:OKS:DAN AKT:V:TELER 15

ASTIMDA C-REAKT:F PROTE:N VE ER:TROS:T

SED:MENTASYON HIZI 16

ASTIM ATAK 17

ASTIM ATAK 5:DDET: 21

ASTIM ATAK TEDAV:S: 22

HASTANEYE YATIRMA KR:TERLER: 23

YO7UN BAKIMA SEVK VE ENTÜBASYON KR:TERLER: 24

TEDAV:N:N AMAÇLARI 24

PROGNOZU A7IR OLAN ASTIM ATAKLARI 24

GEREÇ VE YÖNTEM 26

BULGULAR 35

DEMOGRAF:K ÖZELL:KLER ₃₅

S:GARA 36

ASTIM A7IRLIK DERECELER: 36

ASTIM TEDAV: UYUMU ₃₇

R:SK FAKTÖRLER: ₃₇

ASTIM ATA7INI TET:KLEY:C: FAKTÖRLER 43

SON B:R YILDAK: ASTIM ATAK SAYILARI 43

PEFMETRE KULLANIMI VE PEF DE7ERLER: 44

GINA’YA GÖRE ASTIM ATAK 5:DDET: 45

SEMPTOM SKORLARI 45

BORG D:SPNE :NDEKSLER: 46

HEMOGRAM PARAMETRELER: 47

AKUT FAZ REAKTANLARI 49

OKS:DAN VE ANT:OKS:DAN PARAMETRELER 51

PRO:NFLAMATUAR S:TOK:NLER 54

T HELPER 2 S:TOK:NLER 59

B:YOK:MYASAL PARAMETRELER:N HASTANEDE KALI5

SÜRES: :LE :L:5K:S: 68

ÇE5:TL: PARAMETRELER:N HASTANEDE KALI5 SÜRES:

:LE :L:5K:S: 69

B:YOK:MYASAL PARAMETRELER:N GINA SKOR :LE

:L:5K:S: 69

ÇE5:TL: PARAMETRELER:N GINA SKOR VE HASTANEDE

KALI5 SÜRES: :LE :L:5K:S: 70

B:YOK:MYASAL PARAMETRELER:N GINA’YA GÖRE ATAK

5:DDET: :LE :L:5K:S: ₇₃

ÇE5:TL: PARAMETRELER:N GINA’YA GÖRE ATAK 5:DDET:

:LE :L:5K:S: ₇₃ TARTI5MA 75 SONUÇLAR 109 ÖZET 114 YABANCI D:L ÖZET: 116 KAYNAKLAR 118 EKLER 136

TABLOLAR Ç ZELGES

Sayfa No Tablo-1 Ast mda inflamatuar hücre kaynakl sitokinler 11 Tablo-2 Ast m atak iddetinin de erlendirilmesi 22 Tablo-3 GINA’ya göre ast m a rl k derecesinin belirlenmesi 28 Tablo-4 Ast m atak iddetinin de erlendirilmesi (GINA ve GINA skoruna

göre) 30

Tablo-5 Demografik özelliklerine göre gruplar n kar la t r lmas 35 Tablo-6 Ast m a rl k derecelerine göre ast m atakl ve stabil ast ml grubun

kar la t r lmas 36

Tablo-7 Gruplar n meslek risklerinin kar la t r lmas ₄₀ Tablo-8 Ast m atakl ve stabil ast ml grubun sinüzit aç s ndan

kar la t r lmas ₄₁

Tablo-9 Ast m atakl ve stabil ast ml grubun reflü varl aç s ndan

kar la t r lmas 42

Tablo-10 Gruplar n BMI ortalamalar ₄₂

Tablo-11 Ast m atakl ve stabil ast ml grubun son bir y ldaki ortalama ast m

atak say lar 43

Tablo-12 Ast m atakl ve stabil ast ml grubun PEFmetre kullanma durumlar 44 Tablo-13 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama semptom skor ve

BDI’lerin kar la t r lmas ₄₆

Tablo-14 Atak s ras nda ve atak sonras nda, hemogram parametreleri ₄₉ Tablo-15 Hemogram parametreleri aç s ndan gruplar n kar la t r lmas ₄₉ Tablo-16 ESH ve CRP ortalamalar aç s ndan gruplar n kar la t r lmas 50 Tablo-17 Gruplar n ortalama MDA ve GSH düzeylerinin kar la t r lmas ₅₃ Tablo-18 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun ortalama

serum sitokin düzeyleri ₆₇

Tablo-19 Ast m atakl grubun, ast m a rl k derecelerine göre GINA skorlar

EK LLER Ç ZELGES

Sayfa No ekil-1 _{Atak s ras nda ve atak sonras nda ortalama MDA (nmol/ml) düzeyleri 51} ekil-2 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun MDA

(nmol/ml) düzeyleri ₅₂

ekil-3 Atak s ras nda ve atak sonras nda ölçülen ortalama GSH (µmol/gHb)

düzeyleri ₅₃

ekil-4 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun eritrosit

redükte GSH (µmol/gHb) düzeyleri ₅₄

ekil-5 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum TNF-M

düzeyleri ₅₅

ekil-6 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum TNF-M

düzeylerinin kar la t r lmas ₅₆

ekil-7 _{Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-1N düzeyleri 57} ekil-8 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-1N

düzeylerinin kar la t r lmas ₅₇

ekil-9 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-6 düzeyleri 58 ekil-10 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-6

düzeyleri ₅₉

ekil-11 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama IL-8 düzeyleri ₆₀ ekil-12 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-8

düzeyleri ₆₁

ekil-13 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-4 düzeyleri ₆₁ ekil-14 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-4

düzeylerinin kar la t r lmas ₆₂

ekil-15 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-5 düzeyleri ₆₃ ekil-16 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-5

düzeyleri 64

ekil-17 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-10 düzeyleri 64 ekil-18 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-10

düzeyleri

65 ekil-19 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki ortalama serum IL-13 düzeyleri 66 ekil-20 Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun serum IL-13

düzeylerinin kar la t r lmas

67 ekil-21 Atak s ras ndaki ve atak sonras ndaki serum sitokin düzeyleri

ortalamas (pg/ml)

KISALTMALAR Th: T helper IL: :nterlökin LT: Lökotrien PGD2: Prostaglandin D2 TXB2: Tromboksan B2

PDGF: Platelet derived growth factor

GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni stimulan faktör

RANTES: Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted MBP: Major basic protein

EPO: Eozinofilik peroksidaz

MHC: Major histocompatibility complex TNF-6: Tümör nekroz faktör-M

IFN: :nterferon Ig: :mmunglobulin

ICAM-1: :nter selllüler adzeyon molekül-1 VLA-4: Very late antigen-4

VCAM-1: Vasküler hücre adezyon molekül-1 MCP: Makrofaj kemotaktik protein

ECP: Eozinofilik katyonik protein TGF-8: Transforming growth factor-N FEV1: Zorlu ekspiratuar volüm 1

T reg: T regülatör

MMP: Matriks metalloproteinaz ET-1: Endotelin-1

NO: Nitrik oksit

IGF-1: Insulin like growth factor-1 CRP: C reaktif protein

IL-1RA: :nterlökin-1 reseptör antagonisti SOR: Serbest oksijen radikali

BAL: Bronko alveoler lavaj MDA: Malondialdehid SOD: Süper oksit dismutaz CAT: Katalaz

GPX: Glutatyon peroksidaz

GSH: Glutatyon

Hs-CRP: High-sensitivity- C reaktif protein BMI: Body mass indeks

PEF: Peak expiratuar flow FVC: Zorlu vital kapasite

ABPA: Allerjik bronkopulmoner aspergillozis BTS: British Thorasic Society

KBB: Kulak burun bo az BDI: Borg dispne indeks

GINA: Global Initiative for Asthma TBA: Thio barbituric asit

NSAI: Non steroid anti inflamatuar

ENFUMOSA: European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma

O3: Ozone

SO2: Sülfür di oksit

NO2: Nitrojen di oksit

NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program GRd: Glutatyon redüktaz

LPS: Lipo poli sakkarit

PBM: Peripheric blood mononucleer Ort: Ortalama

EKG: Elektrokardiyografi Rpm: Revolution per minute UV: Ultraviyole

D.p.: Dermatophagoides pteronyssinus D.f.: Dermatophagoides farinae

nm: nanometre

G R

Ast m, 300 milyon ki iyi etkiledi i tahmin edilen dünya çap nda bir sorundur. Ast m n klinik belirtileri uygun tedavi ile kontrol alt na al nabilir. Ast m kontrol alt na al nd nda, yaln zca zaman zaman kötüle me ve nadir olarak da iddetli alevlenme görülebilir. Tan ve tedavideki gecikmeler ya da yetersizlikler nedeniyle ast m kontrol alt na al namazsa morbidite ve mortalitesi yüksek ast m ataklar ortaya ç kabilir. Ast m ataklar dünya çap nda önemli bir sosyal ve ekonomik yük olarak tan mlanm t r (1-3).

Ast mda allerjik hastal klarda görülen tipte bir inflamasyon vard r. Bu da aktive olmu mast hücreleri, aktif eozinofil say s nda art , natural killer T hücreleri ve T helper 2 lenfositlerde art la karakterizedir. Hava yollar n n yap sal hücreleri de çesitli medyatörler üreterek inflamasyonun sürmesine katk sa larlar (4-7).

Ast mda 100’ün üzerinde farkl medyatörün rol ald ve hava yollar ndaki kar k inflamatuar yan ta arac l k etti i bilinmektedir. Bu medyatörlerden olan sitokinler ast mda inflamatuar yan t yönetir ve hastal n iddetini belirler. Ba l ca sitokinler, inflamatuar yan t güçlendiren interlökin 1N ile tümör nekroz faktör M ve hava yollar nda eozinofillerin sa kal m n artt ran granülosit makrofaj koloni stimulan faktör gibi maddelerdir. T helper 2 kökenli sitokinler, eozinofillerin farkl la mas ve sa kal m için gerekli olan interlökin 5, T helper 2 hücre farkl la mas için önemli olan interlökin 4 ve immunglobulin E olu umu için gereken interlökin 13’tür (4).

Bütün inflamatuar hastal klarda oldu u gibi allerjik inflamasyonda da oksidatif stres artm t r (8-10). Makrofajlar, eozinofiller ve nötrofiller reaktif oksijen ürünleri sentezlerler. Reaktif oksijen ürünlerinin, lipid peroksidasyonu, protein yap s ndaki de i iklikler ve hücre membran ndan ara idonik asit metabolitlerinin olu umu yoluyla solunum yollar düz kaslar nda kas lma, hava yolu a r duyarl l , hava yollar nda hipersekresyon ve vasküler permeabilite art na yol açt klar ve ast m patogenezinde rol ald klar ileri sürülmektedir (8).

Normalde, solunum yolu epiteli, endojen ve eksojen serbest oksijen radikalleri yüküne kar antioksidan enzim ve moleküllerle korunur. Hücre içi enzimler aras nda süperoksit dismutaz, katalaz, eritrosit glutatyon peroksidaz, glutatyon redoks halkas bulunur. Enzimatik olmayan ba l ca antioksidanlar aras nda seruloplazmin, C ve E vitamini vard r. Alt solunum yollar yüzey epiteli s v s nda antioksidan olarak süperoksit dismutaz, katalaz, albümin, glutatyon ve vitaminler bulunur. Ast mda süperoksit anyonu, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi reaktif oksijen ürünlerinin periferik kan ve bronkoalveoler lavaj s v s ndaki hücrelerde artt gösterilmi tir (2, 3).

Çal mam z n temel amac , ast m ataktaki sitokin düzeyleri ile hastanede atak nedeniyle yat süresi aras ndaki ili kinin belirlenmesidir. Ayr ca ata n ba lang c ndaki klinik a rl kla hastanede yat süresi aras ndaki ili kinin belirlenmesi de amaçlanm t r. Bu klinik a rl k, hem Global Initiative for Asthma s n flamas , hem de bu s n flamadan yola ç karak olu turdu umuz puanlamaya göre hesaplad m z, ata n klinik olarak a rl k derecesine göre farkl ekilde belirlenmi tir. Üçüncü olarak Peak Ekspiratuar Flow de erleri ve belirledi imiz fonksiyonel parametreler ile hastanede yat süresi aras ndaki ili kinin de erlendirilmesi amaçlanm t r. :kincil amac m z ise ast m atakl , stabil ast ml , atak sonras stabil dönemdeki olgular ve sa l kl olgulardaki inflamatuar parametreler ve sitokin düzeylerini k yaslamakt r.

GENEL B LG LER

ASTIM TANIM

Ast m bir çok hücre ve hücre bile eninin rol oynad kronik ve inflamatuar bir hava yolu hastal d r (1, 11, 12). Hava yollar ndaki inflamasyon, duyarl bireylerde nöbetler halinde gelen öksürük, nefes darl , h lt l solunum ve gö üste s k ma gibi semptomlara yol açar. Bu ataklar genellikle kendili inden veya tedaviyle geri dönü lü olabilen de i ken hava yolu obstrüksiyonu ile karakterizedir (13-15).

Kronik inflamasyon bron mukozas nda yap sal de i ikliklere yol açarak hava yollar n n nonspesifik uyar lara olan duyarl l n n artmas na neden olur. Sa l kl bireyleri etkilemeyen küçük uyar lar bu bireylerde belirgin bronkokonstrüksiyona neden olur. Bu durum bron a r duyarl l olarak tan mlan r (13, 15, 16).

PATOGENEZ

Ast m çesitli inflamatuar hücrelerin ve bir çok medyatörün rol oynad karakteristik fizyopatolojik de i ikliklerle seyreden, hava yolu hastal d r. Halen tam anla lmam olan bu inflamatuar yan t, hava yolu a r duyarl l ve ast m semptomlar yla güçlü bir ili ki içindedir. Asemptomatik hafif ast ml hastalarda bile bron mukoza biopsilerinde eozinofiller, mast hücreleri, makrofajlar ve lenfositlerin olu turdu u kronik bir inflamasyonun varl gösterilmi tir (17).

Ast mda bilinen en önemli risk faktörü atopidir (12, 18). Atopi çevresel allerjenlere kar a r miktarda immunglobulin (Ig) E sentez edilmesidir (11). Atopik ki ilerde atopik olmayanlara göre ast m 10-20 kat daha fazla görülmektedir (14). Hem atopik hem de atopik olmayan ast mda, hava yollar nda kronik inflamasyon mevcuttur. Atopik ast mda bilinen bir antijen ile, atopik olmayan ast mda ise çevresel veya bilinmeyen nedenlerle immün yan t geli ir. Her iki ast mda da eozinofilik inflamasyon söz konusudur. Bentley ve arkada lar n n 1994’te yapt klar çal mada allerjik (ekstrinsik) ast m, allerjik olmayan (intrinsik) ast mda ve mesleksel ast mda inflamatuar hücre birikimi aç s ndan büyük benzerlik oldu u gösterilmi tir (19).

Ast m patogenezi ba l ca iki ba l kta incelenir. IgE’ye ba l yol: Allerjik ast mda görülen mekanizmad r. IgE’ye ba l olmayan yol: Allerjik olmayan ast mda görülen mekanizmad r.

Allerjik ast mda antijen sunan hücreler (makrofaj, B lenfosit) allerjeni yard mc T lenfositlerine iletir. T lenfositleri bu allerjene özel bir duyarl l k kazanarak özel bir T lenfosit alt grubuna dönü ür (T helper 2 (Th2)). Th2 lenfositler interlökin (IL)-4 ve IL-13 arac l ile B lenfositlerini uyararak spesifik IgE yap m na yol açarlar. Spesifik IgE’ler mast hücresi, bazofil, eozinofil, makrofaj ve trombositlerin yüzeyine ba lan rlar. Duyarl hale gelen bireylerin allerjen ile tekrar kar la mas durumunda, mast hücre yüzeyindeki IgE, antijenle çapraz reaksiyona girerek mast hücresinin aktivasyonuna ve daha önce sentezlenip hücre içi granüllerde depolanm olan birtak m medyatörlerin degranülasyonuna yol açar. Lökotrien (LT)’ler, prostaglandin (PG)D2, tromboksan (TX) B2 ve platelet derived growth factor (PDGF) gibi medyatörlerin sal nmas yla bron mukozas nda vazodilatasyon, ödem, mukus hipersekresyonu ve hava yollar nda diffüz bronkokonstrüksiyon olu ur. Allerjen ile kar la t ktan 3-5 dakika sonra öksürük, nefes darl ve wheeze ile ortaya ç kan ve 2-3 saat içinde spontan veya tedaviyle düzelen bu klinik tabloya erken tip astmatik reaksiyon denir (15, 20, 21). 6-8 saat sonra geli en geç faz yan t nda ise T hücre, mast hücre ve aktif epitel hücresinden sal nan IL-3, IL-5, granülosit makrofaj-koloni stimulan faktör (GM-CSF) ve regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) kemik ili inde eozinofillerin farkl la mas n , ço almas n ve dola ma geçmelerini sa lar. Eozinofiller içerdikleri major basic protein (MBP), eosinofilik peroksidaz (EPO) ve eozinofil kökenli nörotoksin ile solunum yolu epitelinde dökülmeye neden olur. Vasküler geçirgenlikte artma, düz kas kontraksiyonu, düz kas hipertrofisi, mukus bezlerde hipertrofi ve eozinofil göçüne yol açan sisteinil LT’lerin de ana kayna eozinofillerdir. Eozinofiller ayr ca makrofajlara benzer ekilde ekstrasellüler matriks y k m na neden olan matriks metalloproteazlar n sentezlerler. Kronik inflamasyon süreci; "ekstrasellüler matriksin yeniden yap lanmas " olarak da adland r lan "remodelling"’e yol açmaktad r. Bu durum, patolojik olarak bazal membranda kal nla ma, düz kas hipertrofisi; yeni vasküler yap lar ve goblet hücre hiperplazisi ile karakterizedir.

Allerjik olmayan ast mda IgE üretimi olmadan, eozinofilik inflamasyondan sorumlu IL-2 ve IL-5 gibi sitokinleri yapan Th hücrelerinin oldu u inflamasyon geli mektedir. Allerjik olmayan ast m n deneysel modellerini olu turmak güç oldu undan, allerjik ast mla k yasland nda bu konudaki bilgiler daha s n rl d r.

Hastal n erken dönemlerinde patogenez ve fizyopatolojik de i ikliklerde mast hücrelerinin önemli rol oynad dü ünülmektedir. Mast hücrelerinin tekrarlayan aktivasyonlar sonucu aç a ç kan sitokinlerin bron mukozas nda eozinofillerin birikmesine yol açarak inflamasyonun kronikle mesine neden oldu u dü ünülmektedir.

ASTIMDA HAVA YOLU NFLAMASYONU

Ast m hava yolunda ba l ca eozinofil, nötrofil, CD4 + T lenfositleri ve mast hücre infiltrasyonunun oldu u inflamatuar bir olayd r (4). :nflamasyon büyük oranda iletici hava yollar nda s n rl d r fakat hastal k iddeti artt kça ve kronikle tikçe inflamasyon proksimalde ve distalde küçük hava yollar ve kom u alveollere ula r (22). Büyük hava yollar nda inflamasyon submukozada belirginken, küçük hava yollar nda düz kas d nda belirgindir (4). Th2 tip inflamasyon kronik allerjik inflamatuar yan tlarda yayg nd r.

MMÜN YANIT

Allerjik duyarl la mayla ili kili ast mda immün yan t, hava yolunun yayg n çevresel allerjenleri tan mas ve onlara kar Th2 sitokin yan t n ba latmas d r. Bat toplumlar nda atopi % 40 oran nda saptanm t r ve bunlar n sadece % 7’sinde ast m ortaya ç kmaktad r (23). Belirgin atopisi olan her hastada neden ast m olu mad sorusunun cevab ise allerjenlere immün yan t n hava yolu yüzeyinden regüle edildi i eklindedir.

Allerjik duyarl la mada inhale allerjen al n r, hava yolu epiteli ve submukozadaki dendritik hücrelerce i lenir ve bu süreç hava yolu yüzeyine ula r (24, 25). Dendritik hücrelerin üzerindeki yüksek afiniteli reseptörlere IgE ba lanmas yla allerjen al n m artt r l r (4). Dendritik hücreye giren allerjenler katepsin S taraf ndan i lenir, takiben seçilen peptitler, hücre yüzeyinden major

histocompatibility complex (MHC) klas II T lenfositlerine sunulur (26). Dendritik hücre allerjenle bir kez ba land m , antijen sunumunun oldu u bölgesel lenf nodlar na gitmek için sinyaller al r. Spesifik kemokin reseptörleri, CCR7 ve onun ligandlar CCL19 ve CCL21’dir ve bu kemotaktik migrasyonda naif T hücreleriyle ba lant y sa larlar (4, 27). Seçilmi antijen peptidinin T hücre reseptörüne sunulmas duyarl la may ve takiben spesifik allerjene kar immün yan t ba lat r (28). Etkin bir antijen ba ml T hücre aktivasyonu için T hücrelerin üzerindeki CD28’in, dendritik hücre üzerindeki CD80 veya CD86 ile ba lanmas gerekir. Bu kostimulatör moleküllerin eksikli i ya da etkin olmamas anerjiye yol açabilir (4, 29). Duyarl la may engelleyen ve T hücrelerin anerjik olmas na neden olan alternatif bir yol, ikinci bir kostimulatör ile ba lanmas d r ki, o da CD28 için CD80 ve CD86’a göre daha yüksek afiniteye sahip olan sitotoksik T lenfosit antijeni CTLA4’tür (30-31). Bu bilgi klinikte, CTLA4-Ig füzyon proteini abatacept’in romatoid artrit ve hayvan modellerindeki allerjenle indüklenen hava yolu inflamasyonunda immünmodülatör ajan olarak ba ar yla kullan lmas na zemin olu turmu tur (4).

Daha iddetli ast mda CD28’in sinyal iletiminin inflamatuar yan t desteklemedeki önemi azalm t r (4). Bu artlarda, T hücre aktivasyonunda ICOS ve muhtemel ligandlar B7-RP1, PD-L1, PD-L2, B7-H3 ve B7H4 (19) ve OX40 ve ligand OX40L (4, 32) gibi di er kostimulatör yolaklar n ba land klar dü ünülmektedir.

Dendritik hücrelerin IL-12 üretme kapasitesi Th1 ve Th2 yan tlar aras ndaki dengeyi belirler, IL-12 T hücre diferansiyasyonunu Th1 yan t lehine çevirir (33). Bununla birlikte, IL-12 Th2 duyarl la mas n etkisiz hale getirebilirken, duyarl la ma sonras dönemde allerjik hava yolu hastal klar n n maksimum ekspresyonuna i tirak edebilir (4). Bir kere duyarl la nca, T hücreler kemokinlerin etkisiyle sadece antijenin sunuldu u hava yollar na göç etmekle kalmazlar bu hücreler ayr ca bir dizi sitokin üretirler (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 ve GM-CSF) ki bunlar n ço u kromozom 5’in uzun kolundan eksprese olurlar (4). Makrofaj, monosit, dendritik hücre, düz kas ve epitel hücrelerince yap lan IL-1N (4, 34) ve T hücrelerince üretilen IL-2, antijenle tetiklenen T hücre proliferasyonunu ve olgunla mas n artt r rlar (35).

Günümüzde hafif ve orta ast mda Th2 tip hücrelerin hava yollar nda bask n T hücre oldu una dair yayg n kan t vard r (35). Sitokin üretimiyle, makrofaj, bazofil ve eozinofil gibi sekonder efektör hücreler inflamasyon alan na gelir ve takiben aktifle erek medyatör salarlar. Th2 tip T hücresi CCR4 kemokin reseptörü ta r ve allerjik immün yan tta esas görevlidir ve kronik inflamatuar yan ttan sorumlu esas hücredir. Gerçekten ast m iddetinin CCR4 + T hücre say s ndaki art la ili kili oldu u bildirilmi tir (36). Böylece CCR4 inhibitörlerinin ast m tedavisinde oldukça etkili olabilece i dü ünülmektedir (36).

Th2 tip T hücresi hafif ve orta ast m patogenezinde önemli rol oynarken, hastal k iddeti artt kça ve kronikle tikçe Th1 tip T hücreler de göç eder ve tümör nekroz faktör (TNF)M ve interferon (IFN)W salarlar (4). Bu oldukça komplike T hücre profili iddetli ast mdaki immün yan t n agresif ve doku hasar yönlerini aç klamaya yard mc olabilir. Th1 tip hücreler, CD8+ T hücreler gibi iddetli ast mda ve ast m ataklar s ras nda suçlanm t r ve bu etkilerini nas l gösterdikleri halen tamamen bilinmemektedir (4). Her ne kadar T lenfositlerin ast mdaki inflamatuar yan tta orkestra efi olarak önemi bilinse de, T hücrelerini yok eden selektif ilaç ya da monoklonal antikor çal mas hafif veya orta ast mda hiç bulunmamaktad r (4). Ast m tedavisinde immünsupresif yakla mlar uzun süreli olmam t r çünkü hem yan etkileri hem de inhalasyon s ras ndaki baz güçlükler nedeniyle ba ar s z olmu tur.

ASTIMDA NFLAMATUAR HÜCRELER

Mast Hücreleri

Yüksek afiniteli IgE reseptörleri, çesitli allerjenler, fiziksel ve farmakolojik uyar lar taraf ndan aktive edilir. Aktive olmu mukozal mast hücrelerinden bronkokonstrüksiyona yol açan histamin, sisteinil LT’ler, PGD2 ve baz sitokinler sal nmaktad r (37). Histamin ve lipid medyatörler (PGD2, LTC4) bronkokonstrüksiyon, mukoza ödemi ve mukus sekresyonundan yani ast m erken faz yan t ndan sorumludur. Ayr ca mast hücreleri sentezledikleri IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler ile IgE sentez regülasyonu, Th2 lenfosit diferansiyasyonu ve eozinofilik inflamasyonun güçlenmesine katk da bulunurlar. Hava yolu a r duyarl l n n derecesi ile hava yolundaki mast hücre say s ve histamin düzeyi aras nda anlaml korelasyon oldu u saptanm t r (38).

Eozinofiller

Ast mda hava yollar nda eozinofil birikimi birçok medyatör, sitokin ve kemokinin etkile imi sonras ortaya ç kar. Dola ma geçen eozinofiller hava yoluna ait damar endotel hücrelerine tutunur, ard ndan submukozaya geçer. Endotel ile eozinofil aras ndaki ilk etkile im eozinofil yüzeyinde beliren özel glikoproteinler (integrin) ile endoteldeki intersellüler adezyon molekül (ICAM)-1 aras nda gerçekle ir. Ayr ca eozinofil yüzeyinde bulunan ve daha spesifik olan very late antigen (VLA)-4, endoteldeki vasküler hücre adezyon molekül (VCAM)-1 ile etkile ime girmektedir. IL-4 endotel hücrelerinde VCAM-1 ekspresyonunu artt r r. Eozinofillerin dola mdan hava yollar na göçünde RANTES, eotaxin 1-3, makrofaj kemotaktik protein (MCP)-4 gibi kemokinlere ihtiyaç vard r. Bu kemokinler ile IL-5 aras nda ileti im oldu u ve her iki sitokin grubunun da eozinofilik göç için gerekli oldu u dü ünülmektedir (39).

Eozinofiller sekonder granüllerinde MBP, eozinofilik katyonik protein (ECP), EPO içerirler. MBP’nin ast mda epitel hasar na yol açt ve muskarinik 2 reseptörlerini inhibe ederek bron düz kas üzerindeki vagal uyar y artt rd dü ünülmektedir. EPO ise hava yollar nda hasar olu turan reaktif hipohalöz asitlerin ortaya ç kmas na yol açmaktad r. Eozinofillerin toksik etkileri oksidatif ve nonoksidatif yolla olabilmektedir. Oksidatif yolda eozinofil peroksidaz etkisi ile hidrojen peroksit ve baz iyonlar n varl nda hipohalöz asitler olu ur. Bu asitler mikroorganizmalar öldürerek konak savunmas nda görev al rken, sa lam konak hücrelerinin sitolizine neden olarak doku y k m yapabilirler. Bu hasar sonucu hava yollar duyarl hale gelir ve kal c de i iklikler olu maya ba lar (38).

Eozinofiller IL-5 ile aktifle tiklerinde baz sisteinil medyatörler, sitokinler (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-10, IL-16), kemokinler (RANTES) ve büyüme faktörleri (transforming growth factor (TGF)-N, PDGF-N, GM-CSF) salarak inflamasyonun artmas na katk da bulunurlar (38).

Jeffery ve arkada lar , Azzawi ve arkada lar , Latinen ve arkada lar çal malar nda ast ml hastalar n sa l kl kontrollere göre bronkoskopik biyopsi ve lavaj örneklerinde eozinofil ve T lenfositlerin say ve aktivitesinin artt n

göstermi lerdir (39- 41). Ba ka çal malarda, aktive T hücre ve eozinofil say s n n, zorlu expiratuar volüm 1. saniye (FEV1) ve hava yolu duyarl l ndaki anormalliklerle ve ast m n klinik iddeti (42) ile aras nda korelasyon oldu u gösterilmi tir.

T lenfositler

T lenfositler salg lad klar çok çesitli sitokinler arac l yla hava yollar nda eozinofil infiltrasyonuna ve mast hücrelerinden medyatör sal nmas na yol açarak inflamasyonun koordinasyonunu üstlenirler. Allerjik inflamasyonda rol oynayan T lenfositler Th2 tipi sitokin profili olu turarak IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 sentezlerler. :nflamasyonda rol alan T lenfositlerin neden Th2 yönünde davrand çok net olarak anla lamamakla birlikte bu konuda baz aç klamalar yap lmaktad r. :ntrauterin dönemde ve do umdan hemen sonra immün yan t n Th2 yönünde oldu u saptanm t r. Hijyen teorisine göre ya am n erken dönemlerinde geçirilen enfeksiyonlar veya endotoksin maruziyeti immün sistemi Th1 yönüne kayd r rken, mikroorganizmalarla az kar la ma ise tercihi Th2 tipine yönlendirmektedir (38, 43-45). Th1 ve Th2 yan t aras ndaki dengenin ortama sal nan sitokinler ile belirlendi i öne sürülmektedir. Buna göre ortamda IL-12 varl immün yan t Th1 yönüne, IL-4 ve IL-13 varl ise Th2 yönüne kayd racakt r. T regülatör (T reg) lenfositler ise üçüncü bir T lenfosit alt grubudur. Ortamda IL-10 varken T reg hücrelerinin olu tu u, dendritik hücrelerden sal nan IL-10’un T reg hücre geli imine yol açt ileri sürülmektedir. T reg hücrelerin IL-10 sentezleyerek allerjik Th2 yan t n bask lad klar öne sürülmektedir.

Makrofajlar

Ast ml hastalarda hava yollar na do ru yönelirler ve yüzeylerindeki dü ük afiniteli IgE reseptörü arac l yla allerjenle uyar larak aktif hale geçebilmektedirler. Sentezledikleri çok çesitli sitokinler nedeniyle inflamatuar yan tta çok önemli rol oynamaktad rlar. Makrofajlar uyar n n cinsine ba l olarak inflamasyonu artt r c veya bask lay c özellikler gösterebilirler. Ast mda CD4+ T lenfositlerden IL-5 sentezini uyararak inflamasyonun ba lamas ve devam nda görevlidir, öte yandan IL-10 ve IFN-W arac l yla T lenfosit fonksiyonlar n bask layarak ya da IL-12 sentezi ile T lenfositlerin Th1 fenotipine do ru yönlenmesine yol açarak inflamasyonun

bask lanmas na katk da bulunabilirler (38). Ancak ast ml olgularda alveoler makrofajlardan IL-10 ve IL-12 sal n m n n azald gösterilmi tir. Alveoler makrofajlar ve dendritik hücreler ast mda ayr ca antijen sunan hücreler olarak görev yapmaktad rlar.

Nötrofiller

A r ast m olan ve sigara kullanan ast ml hastalar n hava yollar nda say lar artar ancak fizyopatolojik rolleri belirsizdir ve steroid tedavisi de say lar n artt rabilmektedir.

Epitel hücreleri

Hava yolu epiteli akci er dokusunu çevresel birçok etkene kar koruyan fizikokimyasal bir bariyer niteli indedir. Hava yolu epitelinin immün ve inflamatuar hücrelerin ortamda toplanmalar ve aktifle melerini de koordine etme özelli i bulunmaktad r. Ast mda inflamatuar hücre kaynakl medyatörlerden MBP, ECP, matriks metalloproteinaz (MMP)-9, reaktif oksijen radikalleri ve mast hücre proteazlar hava yolu epitelindeki hasardan sorumludurlar (38). Ayr ca allerjen ve hava kirlili i de epiteldeki bu hasar artt rabilir. Epiteldeki bütünlük kayb epitel hücrelerinde aktivasyona, epitel kaynakl koruyucu medyatörlerin azalmas na ve mukosiliyer aktivitenin bozulmas na yol açar. Submukoza, inhale edilen zararl partikül ve gazlar ile endotelin (ET)-1, LTC4, nitrik oksit (NO), PGE2 gibi medyatörlerin olumsuz etkileriyle kar kar ya kal r (38).

Ast mda, epitel hücrelerinin, ba ta sigara duman olmak üzere toksik gaz partikülleri ya da enfeksiyöz ajanlarla kar la t nda proinflamatuar sitokinler (IL-8, GM-CSF, RANTES) salg lad klar gösterilmi tir. Hasarlanan ve oksidatif stres alt nda kalan epitelin insulin like growth factor (IGF)-1, PDGF, TGF-N gibi büyüme faktörleri sentezledi i saptanm t r. Epitel hücrelerine ait bu bulgular, epitelin hem inflamasyon hem de salg lad profibrojenik ve fibroproliferatif büyüme faktörleri ile remodelling sürecine katk da bulundu una i aret etmektedir. Tablo-1’de ast mdaki inflamatuar hücreler ve salg lad klar sitokinler gösterilmi tir (13, 46).

Tablo-1: Ast mda inflamatuar hücre kaynakl sitokinler (13, 46)

Mast hücre kaynakl sitokinler IL-4, IL-13, IL-3, IL-5, GM-CSF, TNF-M Eozinofil kaynakl sitokinler IL-3, IL-5, GM-CSF, IL-8

Th0 kaynakl sitokinler IL-2, IL-4, IL-5, IL-3, IFN-W, GM-CSF Th1 kaynakl sitokinler IL-2, IL-3, IFN-W, GM-CSF

Th2 kaynakl sitokinler 3, 4, 5, 13, 6, 9, 10, IL-13, GM-CSF

Makrofaj kaynakl sitokinler IL-12, IFN-W

ASTIM VE S TOK NLER

Sitokinler, immün sistemin hücreleri taraf ndan üretilen, immün ve inflamatuar reaksiyonlar düzenleyen polipeptidlerdir (47). Genellikle hücresel kaynaklar na göre isimlendirilirler. Mononükleer fagositlerce üretilenlere sitokin, lenfositlerce üretilenlere lenfokin ad verilir. Ço u sitokin, lökositler taraf ndan üretilip di er lökositlere etki etti inden IL ad n al r (47). Son y llarda yap lan çal malar, ast mdaki kronik hava yolu inflamasyonunun kompleks bir sitokin a yla düzenlendi ini ortaya koymu tur. Ast m patogenezinde yer alan sitokinler unlard r.

nterlökin-18

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar makrofajlar, endotel hücreleri ve epitel hücreleridir. IL-1’in IL-1M ve IL-1N olmak üzere iki formu vard r. Dola mda IL-1N daha çok bulunmaktad r (48).

Fonksiyonlar : Dü ük konsantrasyonlar lokal inflamasyona arac l k eder. Endotel hücrelerine lökosit adezyonunu sa layan yüzey moleküllerinin sal n m n artt r r. Yüksek konsantrasyonlar kan dola m na kat larak sistemik endokrin etkiler ortaya ç kar r. TNF-M ile birlikte ate e yol açar ve karaci erde akut faz proteinlerinin sentezini ba lat r (46).

Ast mdaki yeri: Ast mda inflamatuar hücrelerin bron mukozas na toplanmas n sa lar. GM-CSF, IL-8, RANTES gibi sitokinlerin, NO’nun ve PDGF gibi büyüme faktörlerinin sentezini indükler (47).

nterlökin-4

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar CD4+ T lenfositler, aktive mast hücreleri ve bazofillerdir.

Fonksiyonlar : B lenfosit geli me faktörüdür (49). IgE ve IgG4 tipi antikorlar n geli iminde önemli bir uyarand r. Mast ve eozinofil hücre arac l reaksiyonlar uyar r. Naif CD4+ Th lenfositlerden Th2 hücrelerinin geli imini uyar r. IFN-W’n n makrofaj aktive edici etkisini antagonize ederek hücre arac l immüniteyi inhibe eder (47).

Ast mdaki yeri: Ast m patogenezinde de inildi i gibi, Th2 yönünde farkl la ma, allerjenlere yan t olarak geli ir. IL-4, Th2 lenfositlerini uyaran ba l ca sitokindir (47).

nterlökin-5

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar CD4+ T hücreleridir.

Fonksiyonlar : Eozinofil üretimini, büyüme ve farkl la mas n uyar r, olgun eozinofilleri aktive eder. B lenfosit proliferasyonu ve IgA üretimini uyar r (47).

Ast mdaki yeri: Ast mda eozinofil ömrünü uzatan ba l ca sitokindir. Eozinofil sürvisindeki bu art n nedeni, programl hücre ölümünün önlenmesidir (47). Ayr ca ast mda T hücre aktivasyonu ve eozinofilik inflamasyon aras ndaki ba lant y sa lar.

nterlökin-6

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar makrofaj, endotel hücresi, T lenfosit ve fibroblastlard r (46).

Fonksiyonlar : IL-1 ve TNF-M ile sinerjik etki gösterir. IL-4’e ba l IgE sentezinde önemli bir kofaktördür. Karaci erde akut faz proteinlerinin (C reaktif protein (CRP), C3, fibrinojen) sentezini uyar r (47). Kemik ili inde nötrofil üretimini uyar r. B lenfosit büyümesini ve farkl la mas n uyar r.

Ast mdaki yeri: Ast mdaki rolü IL-1 ve TNF-M kadar belirgin de ildir. Ast ml hastalar n plazmalar nda sa l kl ki ilerden yüksek bulunmu tur. Hayvan çal malar nda hava yollar nda lenfositik infiltrasyonu artt rd , ancak ayn zamanda hava yolu duyarl l n azaltt gösterilmi tir (47).

nterlökin-8

Kayna : Ba l ca hücresel kayna epiteldir.

Fonksiyonlar : Nötrofil, eozinofil ve T lenfosit kemotaksisine yol açar. Bazofillerden histamin sal n m n regüle eder. IL-4 arac l B lenfosit IgE üretimini önler.

Ast mdaki yeri: Ast ml hastalarda yap lan çal malarda ast ml lar n serumunda IL-8 düzeyi yüksek saptanm t r ve a r ast mda sistemik inflamasyonun önemli bir göstergesi oldu u dü ünülmektedir. Hafif ast ml larda alveoler makrofajlardan IL-8 sal n m normale göre artm t r. Yüksek IL-8 düzeyi ast ma spesifik de ildir; kronik bron it ve bron ektazili hastalar n balgam nda da artm bulunmu tur (47).

nterlökin-10

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar makrofaj ve T hücreleridir.

Fonksiyonlar : Antiinflamatuar bir sitokindir (48). Aktive makrofaj ve dendritik hücrelerin IL-12 üretimini inhibe eder. IL-12 IFN-W sal n m n uyararak hücre içi mikroplara kar hücresel immüniteyi ba lat r. IL10, IFN-W’ bloke ederek tüm bu reaksiyonlar bask lar. Makrofaj ve dendritik hücrelerde MHC klas II molekül sal n m n inhibe ederek T hücre aktivasyonu ve hücre arac l immüniteyi sonland r r. IL-4 ve IL-10, mononükleer hücrelerden IL-1reseptör antagonisti (IL-1RA) üretimini artt rmaktad r. IL-1RA, monosit ve alveoler makrofajlar taraf ndan do al olarak üretilen bir sitokindir. IL-1 reseptörü için IL-1M ve IL-1N ile yar r.

Ast mdaki yeri: Hayvan çal malar , IL-1RA’n n allerjenle indüklenen hava yolu eozinofilisi ve a r duyarl l n bask lad n göstermektedir (47). :n vitro

olarak, IL-1RA’n n allerjenle indüklenen IgE sentezini ve IL-6 üretimini inhibe etti i saptanm t r.Tip1 kolajen sentezini ve damar düz kaslar ndaki proliferasyonu azallt gösterilmi olup, hava yolu remodellingi üzerinde olumlu etkileri olabilece i dü ünülmektedir (50).

nterlökin-13

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar CD4+ T lenfositler ve epitel hücrelerdir.

Fonksiyonlar : IL-13’ün nonlenfoid hücreler üzerine olan etkisi IL-4’e benzerken, T veya B lenfositlere olan etkisi IL-4’ten daha azd r. Makrofaj aktivasyonunu inhibe eder ve IFN-W’ antagonize eder (46).

Ast mdaki yeri: Ast mda hava yolundaki mukus üretimini ve bron a r duyarl l n artt rd gösterilmi tir.

Tümör Nekroz Faktör-6

Kayna : Ba l ca hücresel kaynaklar aktive mononükleer fagositler, antijenle uyar lan T hücreleri, natural killer hücreleri ve mast hücreleridir.

Fonksiyonlar : Proinflamatuar sitokinlerdendir (49). Endotel hücrelerin adezyon molekülü ekspresyonunu artt rarak lökosit adezyonunu sa lar. Endotel hücre ve makrofajlardan lökosit kemotaksisini ve göçünü uyaran kemokinlerin sal n m n uyar r (46). Mononükleer fagositlerden IL-1 sal n m n uyar r. IL-1 ile birlikte ate yan t na yol açar. Uzam üretimi ya ve kas kayb ile sonuçlanan ka eksiye yol açar.

Ast mdaki yeri: Ast ml lar n hava yollar nda ekspresyonlar artm t r. :nsan ve hayvan çal malar nda, parenteral ya da aerosol eklinde uygulanmas yla hava yolu a r duyarl l n artt rd gösterilmi tir (47).

OKS DAT F STRES ve ANT OKS DAN AKT V TELER

Oksidatif stresin, doku hasar ve çe itli hastal klar n etyopatogenezindeki rolü, giderek daha çok ara t rma konusu olmaktad r. Oksidatif stres, artm oksidana maruz kalma ya da azalm antioksidan kapasite olarak tan mlanabilir (51). Makrofajlar, eozinofiller ve nötrofiller reaktif oksijen ürünleri sentezlerler. Bütün inflamatuar hastal klarda oldu u gibi allerjik inflamasyonda da oksidatif stres artm t r. Ast mda süperoksit anyonu, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi reaktif oksijen ürünlerinin periferik kan ve bronkoalveolerlavaj (BAL) s v s ndaki hücrelerde artt gösterilmi tir.

Serbest radikallere ba l doku hasar olu umunda en önemli mekanizma, hücre zar ndaki lipidlerin peroksidasyonudur. Bunun sonucunda, hidroperoksidaz ve uzun etkili aldehitler ortaya ç kar. Lipid peroksidasyonunun son ürünü, malondialdehid (MDA), eten ve pantendir (51). Organizmadaki lipid peroksidasyonunun en önemli göstergelerinden biri MDA olu umunun belirlenmesidir. MDA yüksekli i vücuttaki oksidan stresin artt n gösterir. Lipid peroksidasyonu, doku ve organlarda membran fonksiyonlar n bozarak membrana ba l reseptör ve enzimleri inaktive eder. Membran geçirgenli ini artt rarak bir çok hastal n patogenezinde rol alabilir. MDA düzeyinin ölçümü, oksidatif hasar n dolayl olarak gösterilmesinde yayg n olarak kullan lan bir yöntemdir.

Reaktif oksijen ürünlerinin, lipid peroksidasyonu, protein yap s ndaki de i iklikler ve hücre membran ndan ara idonik asit metabolitlerinin olu umu yoluyla solunum yollar düz kaslar nda kas lma, hava yolu a r duyarl l , hava yollar nda hipersekresyon ve vasküler permeabilite art na yol açt klar ve ast m patogenezinde rol ald klar ileri sürülmektedir (8-10).

Normalde, solunum yolu epiteli, endojen ve eksojen oksidan yüke kar antioksidan enzim ve moleküllerle korunur. Hücre içi enzimler aras nda süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), eritrosit glutatyon peroksidaz (GPx), glutatyon (GSH) redoks halkas bulunur. Enzimatik olmayan ba l ca antioksidanlar aras nda seruloplazmin, C ve E vitamini vard r. Alt solunum yollar yüzey epiteli s v s nda antioksidan olarak SOD, CAT, albümin, GSH ve vitaminler bulunur (8).

C-REAKT F PROTE N VE ER TROS T SED MENTASYON HIZI CRP inflamasyon, enfeksiyon ve doku hasar gibi durumlarda kompleman yola n aktive eden oldukça duyarl bir akut faz reaktan d r (52). Sentez edildi i sürece yüksek iken patolojik sürecin bitmesiyle 19 saat gibi bir plazma yar lanma ömrü ile h zla normale de erlere dü er. CRP için yüksek duyarl l kta ölçümler mümkündür (High Sensitivity CRP: Hs-CRP) ve bu yöntemler dü ük derecedeki inflamasyonu gösterebilirler. Hs-CRP’nin sigara içimi, obezite ve kardiyovasküler hastal kla ili kili oldu u bilinmektedir (53).

Ast mda inflamasyonun kontrol edici tedavi ile azalt lmas yla klinik kontrol sa lanabildi ine ili kin kan t vard r, inflamasyonu iyi tan mlayan bir akut faz reaktan olan CRP’nin serum seviyeleri kolayl kla ve ucuz olarak inflamasyonu de erlendirmede kullan labilir.

Literatürde ast m olgular üzerinde akut faz reaktanlar n ara t ran nadir çal malardan birinde tüm ast m olgular nda akut faz reaktanlar nda yükselme meydana geldi i ve kompleman sisteminin aktiflendi i bildirilmi tir (53). Olafsdottir ve arkada lar n n çok merkezli epidemiyolojik çal mas nda CRP düzeylerinin allerjik olmayan ast ml larda artarken, allerjik ast ml larda artmad gösterilmi tir (54). Ayn çal mada HsCRP, artm body mass indeks (BMI) ile artarken, sigara içenlerde hiç içmeyenlere göre yüksek saptanm t r. Artm HsCRP düzeyi ile wheeze, nefes darl ata ve gece öksürü ü aras nda anlaml ili ki bulunurken, allerjik ast m veya bron a r duyarl l yla aras nda anlaml ili ki saptanmam t r (54).

Eritrosit sedimentasyon h z (ESH) akut faz yan t n de erlendirmede kullan lan di er testlerden biridir. Akut faz reaksiyonu bir uyaran varl nda yan t veren hücrelerden (polimorf nüveli lökositler, antijen sunan hücreler ve endotel) aç a ç kan sitokinlerle bir tak m e zamanl ya da birbirini izleyen reaksiyonlar n geli mesi ile karakterize olaylar (inflamasyon, koagülasyon, kompleman aktivasyonu, endotel aktivasyonu) kapsar (55). Akut faz reaksiyonun geli mesine yol açan uyaranlar doku hasar na yol açarlar. :nflamasyonun ba lang c n takiben 1-2 saat içinde sitokin sal n m olur, en erken yan t nötrofili ve ate olarak gözlenir.

Takiben serum demir ve çinko düzeyleri azal r ve karaci erde baz proteinlerin sentezi etkilenir. Doku hasar geli ti inde özellikle serum fibrinojen, serum amiloid A proteini ve CRP miktar artar ve albümin miktar azal r.

Akut faz yan t n n ölçülmesi doku hasar varl n n belirlenmesi için kullan labilecek iyi bir veridir; ayr ca inflamasyonun yayg nl ve derecesi, tedavi sonras hakk nda da bilgi verici olabilir. Akut faz yan t n n ölçülmesine yönelik olarak s kl kla basit ve pahal olmayan testlerden ESH ve/veya CRP miktar tayin edilmektedir (55).

ASTIM ATAK

TanFm

Ast ml bir hastada h zl ve progresif olarak nefes darl , öksürük, wheeze, gö üste t kan kl k hissi gibi semptomlar n ortaya ç kmas ya da bu semptomlar n artmas ve bu bulgulara solunum fonksiyon testi bozukluklar n n e lik etmesine ASTIM ATA7I denir (56-57).

Solunum zorlu u ve ekspiratuar ak mlarda dü me vard r. Ak mlardaki bu dü me FEV1, peak ekspiratuar flow (PEF) de erleriyle semptomlardan daha objektif olarak gösterilir (58). Ancak genellikle ilk olarak ba layan semptomlarda kötüle medir, solunum fonksiyon bozuklu u bunu izler. Baz olgularda ise, semptomlar alg lama geç olup, solunum fonksiyonlar ndaki dü me yol gösterici olabilir. Bu durum özellikle erkeklerde ve a r ast m ata nda görülür (58).

Ast m ataklar hafif, orta, a r veya çok a r iddette seyredebilir (56). Ortaya ç kmas genellikle saatler veya günler içinde olsa da bazen dakikalar içinde çok h zl olu abilir. Ataklar ast m n mortalite ve morbiditesini belirleyen en önemli faktördür. Ast m ataklar na ba l ölümlerin ço u hastane d nda ve kronik a r ast ml hastalarda gerçekle mektedir.

Risk Faktörleri

Ataklar genellikle bir veya birkaç risk faktörüne maruz kalmayla veya bir komplikasyon veya ba ka hastal k eklenmesiyle ortaya ç kar (14, 56). Ast mda semptomlar n sürmesine ve/veya alevlenmelere neden olan ba l ca risk faktörleri

unlard r (56): allerjenler, hava kirlili i, solunum enfeksiyonlar , egzersiz, hava de i ikli i, sülfür dioksit, baz besin ve katk maddeleri, ilaçlar, önemli duygusal etkilenmeler, gastroözofageal reflü, menstruasyon ve hamileliktir.

Bunlardan özellikle allerjene maruz kalma ve viral enfeksiyon nedeniyle atak geli imi s k görülenlerdir (11, 59). Ancak bu risk faktörlerine maruz kalma d nda, daha ciddi ataklar genellikle uzun süreli tedavide aksama veya tedaviyi uygulamadaki yanl l klardan olu maktad r (58).

Klinik

Olgular genellikle ast m tan s alm olarak, atakla ba vurur. Ancak ilk defa atakla gelen bir hasta da olabilir. Ast m ata tan s iyi bir anamnez ile konabilir. Solunum fonksiyon testleri ve özellikle eski testlere göre dü ü ün gösterilerek tan n n desteklenmesi tercih edilmelidir. Arter kan gazlar ise ata n ciddiyeti aç s ndan takip edilmelidir. Bunlar n yan nda ay r c tan ve tedavi aç s ndan fizik muayene, akci er grafisi ve ba ka testlerden faydan labilir (58).

Anamnez

H lt l solunum, öksürük, gö üste s k ma, bask hissi, dispne yak nmalar ndan biri veya birkaç nda art vard r. Bunlara bazen beyaz zor ç kan balgamda art veya sar renkli balgam eklenebilir. Daha çok gece sabaha kar nöbet ba lar. Özellikle, baz risk faktörlerine maruz kalmay hasta belirtebilir. Hastada önceden ast m tan s olmas veya atopi belirtilerinin bulunmas veya yine ailede ast ml ve atopik yap bulunmas , tan ya daha çok yakla t rabilir (58).

Daha önce alevlenmelere neden olan etkenler ve ciddi atak için risk grubu etkenleri sorgulanmal d r. Atak iddetinin belirlenmesi aç s ndan, hastan n konu mas n n da anamnez al rken de erlendirilmesi önemlidir.

Fizik Muayene

Ata n iddetine göre hasta ayakta, oturur ya da güçlükle oturur ekilde olabilir. Hafif ajitasyondan, ciddi ajitasyon ve uykuya giden bir seyir izleyebilir. Solunum say s artm ve yüzeyeldir. Yard mc solunum kas kullan m , paradoks solunum görülebilir. Solunum eforunun artmas yla interkostal ve supraklavikuler çekilmeler ve ventilasyon perfüzyon dengesizli ine ba l siyanoz görülebilir. Solunum yolu obstrüksiyonun temel bulgusu, h lt d r. H lt bazen sadece ekspirasyonda, bazen hem ekspirasyon hem de inspirasyonda, bazen de uzaktan duyulur. Hiç duyulmamas , ata n çok ciddi oldu unun belirtisidir.

Takipne ile beraber ta ikardi de saptan r. Çok ciddi atakta bradikardiye dönü ür. Atak s ras nda plevral bas nc n daha da negatifle mesine ba l olarak sistolik arter bas nc n n inspiryumda, ekspiryuma nazaran daha dü ük bulunmas na pulsus paradoksus denir. Normal inspirasyon esnas nda sistemik arteryel bas nçta 5-8 mmHg’l k dü ü normaldir. Sistolik arter bas nc n n normal inspirasyonda 10 mmHg veya daha fazla dü mesiyle pulsus paradoksus olu ur (14). Pulsus paradoksus sadece kalp tamponad na spesifik olmay p kronik obstrüktif akci er hastal , konstriktif perikardit, hemorajik ok, masif pulmoner emboli, tansiyon pnömotoraks, trakeal kompresyon, sa ventrikül infarktüsü, restriktif kardiyomiyopati, kitle nedeniyle mediastinal ve kardiyak kompresyon, gebelik, a r obezite ve vena kava süperiorun k smi obstrüksiyonu gibi durumlarda da görülebilir. Özellikle ay r c tan , komplikasyonlar ve risk faktörleri aç s ndan, var olan fizik muayene bulgular da mutlaka de erlendirilmelidir.

Solunum Fonksiyon Testleri

Ast m n tan ve takibinde önemli rol oynarlar, ancak hasta yapabilecek durumda ise uygulanabilir. Spirometrik ve ak m volüm ölçümlerinde; zorlu vital kapasite (FVC), FEV1, FEV1/FVC, zorlu ekspiratuar volümün % 25-75’indeki ak m h z ve PEF’te dü meler saptan r.

Arter Kan GazF

FEV1 % 60’ n alt na dü meye ba lay nca bozulmalar saptan r. Solunum yetersizli inin ve ata n gidi i, parsiyel oksijen ve karbondioksit bas nçlar ve oksijen saturasyonu ile takip edilmelidir. Atakta ba lang ç tedavisine yan t vermeyenlerde ya da kötüle meyle ilgili kayg duyuldu unda arter kan gaz analizi yap lmal d r (56-57).

AkciHer Grafisi

Ast m ata s ras nda çekilen akci er grafisinde geçici olarak a r havalanma bulgular görülebilir. Ayr ca mukus t kaçlar ve mikroatelektaziler saptanabilir. Ba ka hastal klar n ay r c tan s için veya komplikasyonlar n de erlendirilmesi amac yla çekilmelidir (57).

DiHer Tetkikler

Kan say m nda lökositoz steroid tedavisine ba l olabilece i gibi enfeksiyon aç s ndan de erlendirilmelidir. Normal eri kinde 0-200/mm3 olan eozinofil say s s kl kla ast m ata nda, parazitozlarda, allerjik bronkopulmoner aspergilloziste (ABPA) ve pulmoner eozinofili sendromlar nda artm olabilir. Kardiyak aç dan riskli hastalarda veya ay r c tan da EKG istenebilir. Yap kan çok az balgam ya da enfeksiyon varsa pürülan balgam e lik edebilir.

AyFrFcF TanF

Solunum yolu enfeksiyonlar bazen bron a r duyarl l na yol açarak ata a benzer semptomlarla seyreder. Sol kalp yetmezli ine ba l pulmoner ödem, özellikle çocuklarda yabanc cisim aspirasyonu benzer klinik tabloya yol açar. :nspiratuar ak mda azalmayla seyreden üst solunum yolu obstrüksiyonuna yol açan de i ik patolojiler de ak lda tutulmal d r. Pnömotoraks, pulmoner emboli, kronik obstrüktif akci er hastal alevlenmeleri, ABPA ve hipersensitivite pnömoni ataklar , vokal kord disfonksiyonu, bron ektazi ast m atakla kar abilir. Ancak anamnez ve yard mc tetkikler ile do ru tan konabilir.

Komplikasyonlar

Mukus t kaçlar na ba l segment ya da lob atelektazileri geli ebilir. 5iddetli öksürük nöbetleri sonras pnömotoraks geli ebilir. Kardiyovasküler komplikasyonlardan aritmiler ve kor pulmonaleye rastlanabilir.

ASTIM ATAK DDET

Ast ml bir hastada ata n iddetini belirlemede klinik ve laboratuar bulgulardan yararlan l r. Tablo-2’den de görülebilece i gibi yap lan muayene ve incelemeler sonucu hastalar atak iddetine göre hafif, orta, a r ve çok a r olmak üzere dört gruba ayr l r (56).

Tablo-2: Ast m atak iddetinin de erlendirilmesi (56)

Hafif Orta A r Çok a r

Nefes darl

Yürürken Konu urken :stirahatte

Konu ma Cümleler K sa cümlelerle Kelimelerle Bilinç Ajite

olabilir

Genellikle ajite Genellikle ajite Uykulu Solunum

h z

Artm Artm >30/dakika Yard mc

solunum kas

Genellikle

yok Genellikle var Genellikle var Paradoks solunum

H lt Ekspiryum sonu Gürültülü Gürültülü Yok Nab z/daki-ka <100 100-120 >120 Bradikardi Nefes

darl Yürürken Konu urken :stirahatte

PEF % >80 60-80 <60(<100/litre/dakika ) PaO2 ve/veya PaCO2 Normal PaO2>60mmHg, PaC02<45mmH g PaO2<60mmHg, PaCO2>45 mmHg O2 saturasyon % >95 91-95 <90

Acil polikliniklerinde PEFmetre ve pulseoksimetre cihazlar n n bulundurulmas ve pnömotoraks d lamak için akci er grafilerinin çektirilmesi uygun olacakt r. Nab z oksimetresi ile ölçülen oksijen saturasyonu % 90’ n alt nda kalan hastalarda arter kan gaz ölçülmelidir (57, 58). Atakta gelen bir hastada ata n iddetinin belirlenmesi, ata n iddetine göre h zl bir ekilde tedavinin ba lanmas , hastay ata a sokan nedenin belirlenmesi, hastan n e itilmesi ve gerekli uyar larda bulunulmas önemlidir (57, 58).

ASTIM ATAK TEDAV S

Ast mda tamamen kontrol alt nda olan hastalar atak geçirmezler. Tedavi ata n a rl k derecesine ba l d r. Atak tedavisinin ana ilac k sa etkili N2 agonistlerdir. Dakikalar içinde etkili bronkodilatasyon sa lar. Solunum fonksiyonlar nda herhangi bir de i iklik yaratmayan hafif ataklarda ß2 agonist kullan m yla hasta tamamen

düzelirse ek tedaviye gerek kalmayabilir. Hazne ile birlikte kullan lan ölçülü doz inhalerle verilir. Yirmi dakikada bir 2-4 puf, sonra hastan n durumuna göre bir ila dört saatte bir 2-4 puf veya nebulizatör cihaz yla 2,5 mg salbutamol solüsyonu da ayn aral klarla veya a r olgularda devaml inhalasyon eklinde uygulanabilir (21, 57, 58).

Orta ve a r ataklarda ß2 agoniste hemen yan t al namazsa ve PEF %80’in alt na indi inde oral veya intravenöz steroidler tedaviye eklenir (57). Hastan n a rl k derecesine göre 0,5-1 mg/kg prednizolon veya metilprednizolon verilir. Günde 2-4 doz olarak uygulanan steroid hastan n durumu ve solunum fonksiyonlar normale döndükten sonra azalt larak 7-10 günde kesilir. E er hastaya uzun süreli tedavide inhale steroid eklenmi se sistemik steroid dozunun azalt lmas na gerek kalmayabilir.

Oksijen atakla gelen hastada hemen di er tedavilerden önce ba lanarak sürdürülmelidir. Arteryel kandaki oksijen saturasyonu eri kinde %91 üzerinde olmas sa lan r. :pratropium bromür ilk saat içinde 30 dakikada bir nebulizatör ile 0,5 mg veya spacer arac l ile 4-8 puf verilebilir. Salbutamol ile kombine formu daha etkilidir (14,58).

Esas tedavi edici ilaçlarla tam düzelme sa lanamayan hastalarda teofilin, aminofilin kullan labilir. :ntravenöz yolla daha önce kullananlarda 3 mg/kg, kullanmam olanlarda 6 mg/kg dozunda infüzyonla verilir (57, 58).

E er bronkodilatör ilaçlara yan t al nam yorsa entübasyondan önce son bir seçenek olarak adrenalin kullan labilir. Bu durumda 1/1000’lik adrenalinden 0,3 cc kadar kullan l r. Koroner arter hastal olanlarda, gebelikte, tirotoksikozda ve malign hipertansiyonda kontrendikedir (57, 58).

HASTANEYE YATIRMA KR TERLER

Tedaviye ra men solunum semptomlar nda düzelme olmay , inspiryum ve ekspiryumda wheeze veya sessiz toraks bulgular n n olmas , yard mc solunum kas kullan m , nab z >100/dakika, solunum say s >30/dakika, PEF < %30, SaO2 < %90, PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 > 45 mmHg olmas d r.

YO UN BAKIMA SEVK VE ENTÜBASYON KR TERLER

Uygun ve yeterli tedaviye ra men; solunum say s >30/dakika, sessiz akci er, paradoksal solunum, gittikçe artan siyanoz, terleme, bilinç bulan kl gibi belirtiler olmas , parsiyel karbondioksit bas nc n n tedaviye ra men artmas ve pH’ da dü me e ilimi, PEF’te ciddi dü me olmas d r.

TEDAV N N AMAÇLARI

Mortalite önlenmelidir. Hipoksemi ve varsa hiperkapni en k sa sürede düzeltilmelidir. Solunum fonksiyon testleri, ki isel veya beklenen de erin %80’i de erine getirilmelidir. Sonraki ataklar önlenmelidir.

PROGNOZU A IR OLAN ASTIM ATAKLARI

Daha önce hayat tehdit eden a r akut atak öyküsü olanlar, son bir y l içinde ast m ata nedeni ile hastaneye yatma veya acil servise ba vuranlar, sistemik steroid kullanan veya yeni kesmi olanlar, ayda bir kutudan fazla k sa etkili N2 agonist gereksinimi olanlar, psikiyatrik hastal klar nedeni ile sedatif ilaç kullananlar, ek kardiyovasküler veya kronik obstrüktif akci er hastal olanlar ve ast m tedavi plan na uyumsuz hastalarda ast m ataklar n n prognozu daha a rd r (57).

Ast m ata nda prognoza ili kin çe itli çal malar yap lm t r. Carroll ve arkada lar n n fatal ve fatale yak n ast m ataklara ili kin çal malar nda, hayat tehdit eden ya da iddetli ast m atak öyküsünün bulunmas , ast m atak nedeniyle hastane ya da acil ba vurular n n olmas , yetersiz ilaç tedavisi veya depresyon gibi psikososyal faktörlerin varl , ast mdan ölüm için risk faktörleri olarak bildirilmi tir (60). Amr El-Ekiaby ve arkada lar n n çal mas nda yetersiz antiinflamatuar tedavinin ciddi ataklara neden oldu u gösterilmi tir (61). Salmeron ve arkada lar n n ast m iddeti ve acil tedavisi üzerine yapt klar prospektif çal mada, acil ya da hastane ba vurusu gerektiren akut ast m ataklar genellikle uzun süreli tedavi eksikli ine ba lanm t r. Ataklar n iddeti ileri ya , erkek cinsiyet, steroid kullan m ve bir önceki y ldaki hastane ba vurusu ile anlaml ili kili saptanm t r (62).

Pinnock ve arkada lar 6 hafta boyunca 378 akut ast m epizodunu incelemi lerdir. Atak geçirenlerin %61’ini 15 ya üzerinde ve yeti kinlerin % 64’ünü kad n olarak saptam lard r. Atakla ba vuranlar n %94’de daha önceden ast m tan s saptanm t r. Hastalar n %62’sinde son bir y lda en az 1 atak öyküsü olup, ataklar n %7,4’ü hayat tehdit edici iddette saptanm t r. British Thorasic Society’e (BTS) göre ataklar n yeterli de erlendirilememesi ve ast m atak iddetinin derecesini belirlemedeki ba ar s zl klar yetersiz acil tedavisi ve hastane ba vurular ndaki gecikmelerle sonuçlanmaktad r. Bu sebeple kronik ast m tedavisinde basamakl yakla m n önemine ve akut ast m tedavisinin kategorize edilmesine dikkat çekilmi tir (63).

Hoskins ve arkada lar n n çal mas nda ast m tedavi basama artt kça ast m atak riskinin artt bildirilmi tir. BTS’nin ast m rehberlerine göre tüm basamaklardaki hastalar n atak riski oldu u belirtilmi tir (64). Sethi ve arkada lar n n 2 ila 15 ya aras ast m atakl çocuklarda yapt klar çal mada, pulsus paradoksus (> 10 mm Hg OR =1.02), daha küçük ya (< 5 ya , OR= 0,98) ve yard mc solunum kas kullan m (OR=89,6) hospitalizasyon için ba ms z klinik belirleyiciler olarak gösterilmi tir (61). Bu üç klinik belirleyiciden herhangi ikisinin varl %90 sensitive ve % 96 spesifik olarak saptanm t r (65).

GEREÇ VE YÖNTEM

Ast m atakl olgu grubu: Bu çal maya Ekim 2006-Aral k 2008 tarihleri aras nda Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Acil servisi ve Gö üs Hastal klar poliklini ine ba vuran Global Initiative for Asthma (GINA) kriterlerine göre (56) ast m atak tablosunda olan, a a da belirtilen d lama kriterlerine sahip olmayan ve bilgilendirilmi imzal onam formu okutulduktan sonra, çal maya kat lmay kabul eden toplam 30 hasta al nd .

Atak sonras olgu grubu: 30 ast m atakl olgudan 25’i atak sonras stabil dönemlerinde (oral steroid verilmi se tedavi bitiminden en az 10 gün sonra) tekrar de erlendirilmi tir. Atak sonras stabil dönemde de erlendirilemeyen 5 olgudan 3’ü telefonla aranmas na ra men muayene kontrolüne gelmemi tir, 1 olgunun tez sonland r laca dönemde, ast m aç s ndan hala stabil olmad ve atak nedeniyle ba ka merkezde tekrar tedavi edilmekte oldu u ö renilmi tir, di er 1 olgunun da ast m d nda ortaya ç kan ba ka bir t bbi durum nedeniyle takip edildi i sa l k kurumunda öldü ü hasta yak nlar ndan ö renilmi tir.

Stabil ast ml olgu grubu: Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Ast m poliklini ine rutin kontrolleri için ba vuran stabil ast ml hastalar aras ndan, ast m tedavisi alt nda en az iki ayd r stabil olan, a a da belirtilen d lama kriterlerine sahip olmayan ve bilgilendirilmi imzal onam formu okutulduktan sonra, çal maya kat lmay kabul eden toplam 41 hasta stabil ast ml olgu grubu olarak al nd .

Sa l kl kontrol grubu: Herhangi bir hastal k, atopi ya da bir aydan k sa süreli geçirilmi enfeksiyon öyküsü olmayan gönüllüler aras ndan ayr ca a a da belirtilen d lama kriterlerine sahip olmayan ve bilgilendirilmi imzal onam formu okutulduktan sonra, çal maya kat lmay kabul eden toplam 42 ki i sa l kl kontrol grubu olarak al nd .

D lama kriterleri: 18 ya n n alt nda olanlar, kanda sitokin düzeylerini ve oksidan parametrelerini etkileyebilecek obezite, sigara içicili i, ek ba ka bir hastal k olmas (ba doku hastal , malignite, kalp hastal gibi) ve bu nedenle çe itli ilaç

kullan m öyküsü olanlar hiçbir grupta çal maya al nmad .

ET K KURUL VE B L MSEL ARA TIRMA PROJE

KOM SYONU ONAYI

“Ast m ata nda sitokin düzeyi ve oksidan yükün atak prognozuna etkisi” isimli tez projemiz, Pamukkale Üniversitesi T bbi Etik Kurul Ba kanl ndan 29.05.06 tarih ve B.30.2.PAÜ. 0.01.00.00-200/2699 say s ile onay alm t r. 2007TPF010 no’lu ara t rma projemiz Bilimsel Ara t rma Proje Komisyonunun May s 2007 tarihinde ald karar ile desteklenmi tir.

Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun, ya , cinsiyet, BMI, meslek riski (mesleki toz, gaz veya buhar maruziyeti öyküsüne göre), sigara içimi gibi sosyodemografik verileri anamnez formu ile kaydedildi.

Ast m atakl , stabil ast ml ve sa l kl kontrol grubunun ya , cinsiyet ve BMI aç s ndan birbirine benzer yap da olmalar na dikkat edildi. BMI, kilonun (kilogram cinsinden), boy uzunlu unun (metre cinsinden) karesine bölünmesiyle hesapland . Ast m atakl ve stabil ast ml grupta ast mla ilgili ayr nt l anamnez al nd ve fizik muayeneleri yap ld .

Ast m atakl ve stabil ast ml grubun ast m ilaç kullanma durumlar , son bir y ldaki atak say lar , atak nedeniyle entübasyon öyküleri olup olmad , PEFmetre kullanma durumlar , kulak burun bo az (KBB) hastal ve KBB cerrahisi öyküleri anamnez formu ile kaydedildi.

Ast m atakl ve stabil ast ml grupta, ast m için bilinen risk faktörleri anamnez formuyla de erlendirildi. Kona a ait risk faktörlerinden olan atopinin öyküde olup olmad ve varsa (konjuktivit, allerjik rinit, ürtiker, besin ve ilaç allerjisi) hangisi ya da hangilerinin oldu u ile ailede ast m veya atopi öyküsünün olup olmad sorguland ve atopi deri prick testleri ile de erlendirildi.

DER PR CK TEST

Deri prick testinde standart olarak epidermal kar m, ot kar m , mantar kar m , a aç kar m , ev tozu akarlar (Dermatophagoides pteronyssinus (D.p.) ve Dermatophagoides farinae (D.f.), çimen kar m , bu day, çay r otu, köpek epiteli, kedi postu, zeytin a ac , pamuk ve hamam böce i alerjenleri de erlendirildi. Pozitif kontrol olarak histamin ve negatif kontrol olarak serum fizyolojik al nd . Negatif kontrole verilen cilt reaksiyon çap n n _ 3mm üzerindeki allerjik reaksiyonlar pozitif olarak kabul edildi (66).

Çevresel faktörlerden ev içi ve ev d allerjen maruziyeti, sigara kullanma durumu, tozlu, gazl veya buharl i ortam (meslek riski) olup olmad , bacas z soba, tand r tezek kullanma durumu, aspirin veya a r kesici ilaç allerjisi ve hava kirlili i, viral enfeksiyonlar ve hayvanlarla temasta solunum yak nmalar nda art olup olmad sorguland .

STAB L ASTIM A IRLIK DERECES

Stabil ast m a rl k dereceleri GINA’da yer alan semptomlara göre de erlendirildi (67). Ast ml tüm olgular n ilk tan ald klar s radaki ast m a rl k dereceleri al nd . Tablo-3’te GINA’ya göre ast m a rl k derecelerinin belirlenmesi gösterilmektedir.

Tablo-3: GINA’ya göre ast m a rl k derecesinin belirlenmesi (67) Ast m

semptom s kl

:ntermittan Hafif persistan Orta persistan A r persistan

Semptomlar <1 kez/hafta _1 kez/hafta Her gün Her gün Gece

semptomlar

<2 kez/ay _2 kez/ay >1 kez/hafta S k

Alevlenmeler K sa Aktivite ve uykuyu etkileyebilir Aktivite ve uykuyu etkileyebilir Aktivite k s tlanmas var PEF ya da FEV1% beklenenin _80 _80 60-80 `60 PEF ya da FEV1 de i kenlik % <20 20-30 >30 >30

Ast m atak s ras nda ve atak sonras stabil dönemdeki olgular ile stabil ast ml gruptaki hastalar n kendi ifadeleri do rultusunda semptom skorlar ve borg dispne indeksleri (BDI) kaydedildi.

Semptom skoru, son bir haftadaki gündüz ve/veya gece nefes darl s kl na, k sa etkili N2 mimetik ihtiyac na ve ast m n günlük i leri ne s kl kta engelledi ine göre (her soruda 0-1 gün:0 puan, 2-4 gün:1 puan, 5-7 gün: 2 puan) elde edilen puanlar n toplam ndan olu turuldu. Semptom skoru ile hastalar, en iyi durumu yans tan 0 puan (iyi kontrol) ve solunum ikayetlerinin en s k ve iddetli oldu unu yans tan 8 puan (kötü kontrol) aras nda de erler ald .

BDI, nefes darl iddetini 0 (hiç nefes darl yok) ile 10 (maksimal) aras nda derecelendiren uluslararas bir dispne skalas d r. BDI’e göre 0:hiç nefes darl yok, 0,5:çok çok hafif nefes darl , 1:çok hafif nefes darl , 2:hafif nefes darl , 3.orta nefes darl , 4:biraz iddetli nefes darl , 5: iddetli nefes darl , 7:çok iddetli nefes darl , 9:çok çok iddetli nefes darl ve 10:maksimum nefes darl düzeyini yans tmaktad r.

Ast m atakl hastalarda pulse oksimetre ile saturasyon %’si 92 ve alt nda olan olgularda arter kan gaz analizi yap ld . Atakla gelen hastalarda tedavi ba lamadan önce 0.saat, tedaviden sonraki 1.saat, 6. saat, 12.saat, 18.saat ve 24.saatteki PEF ölçümleri kaydedildi.

ASTIM ATA INI TET KLEYEN FAKTÖRLER

Ast m atakl grupta, olas tetikleyici faktörlerden allerjenle kar la ma, hava kirlili i, solunum enfeksiyonu, egzersiz, hava de i ikli i, g da ve katk maddeleri, ilaçlar, a r emosyonel durum, KBB hastal (rinit-sinüzit-polip), reflü, menstruasyon, do um veya menapoz gibi durumlar n solunum ikayetlerini artt r p artt rmad anamnez formuyla de erlendirildi. Ata n tetiklenmesinde enfeksiyöz etkenlerin varl n ortaya koymak için balgam ç karan olgularda balgam kültürü gönderildi.

ASTIM ATA ININ A IRLI ININ SKORLANMASI

GINA atak iddeti kriterlerini kullanarak, kendi olu turdu umuz skorlama sistemine göre, ast m atakl olgular n her birinin atak iddet skoru hesapland . Buna göre ` 10 puan hafif atak, 11 - 20 puan aras orta atak, 21-30 puan aras a r atak ve _31 puan çok a r atak olarak s n fland r ld ve bu skor GINA skor olarak kaydedildi. Tablo-4’te GINA ve GINA skorlamas na göre atak iddetinin s n flamas gösterilmektedir.

Tablo-4: Ast m atak iddetinin de erlendirilmesi (GINA ve GINA skoruna göre)

Hafif Orta A r Çok a r

Nefes darl

Yürürken Konu urken :stirahatte

Konu mas Cümlelerl

e K sa cümlelerle Kelimelerle Bilinç Ajite

olabilir

Genellikle ajite Genellikle ajite Uykulu Solunum

h z

Artm Artm >30/dakika Yard mc

solunum kas

Genellikle yok

Genellikle var Genellikle var Paradoks solunum H lt Ekspirasy on sonu Gürültülü Gürültülü Yok Nab z/dak i-ka <100 100-120 >120 Bradikardi Pulsus paradoksu s <10 mmHg 10-25 mmHg <25 mmHg Olmayabilir PEF % >80 60-80 <60(<100/litre/dak ika) PaO2 ve/veya PaCO2 Normal PaO2>60mmHg, PaCO2<45mmHg PaO2<60mmHg, PaCO2>45 mmHg O2 saturasyon % >95 91-95 <90 GINA skor

`10 puan 11-20 puan 21-30 puan _31 puan

GINA atak iddeti s n flamas nda yer alan nefes darl düzeyi, konu abilme düzeyi, uyan kl k düzeyi, solunum h z /dakika, yard mc solunum kas kullan m ve suprasternal çekilme olup olmad , wheeze olup olmad veya hangi solunum

siklusunda oldu u, nab z h z /dakika, pulsus paradoksus olup olmad ve düzeyi, oda havas PaO2 ve/veya PaCO2 düzeyi ve oda havas SaO2 düzeyleri parametreleri kullan ld .

Solunum muayenesinin normal (1), ekspiryum sonu wheeze (2), ekspiryum boyu wheeze (3), inspiryum ve ekspiryum boyu wheeze (4), yard mc solunum kas kullanma (5), wheeze ve yard mc solunum kas kullanma (6) durumlar na göre s ras yla skor verilerek fizik muayene skoru olu turuldu.

GINA atak iddeti s n flamas nda belirtildi i gibi, nefes darl n n yürümekle (1), konu urken (2), istirahatte (3) ya da solunum durmas (4) eklinde olmas na göre s ras yla skor verilerek, nefes darl skoru olu turuldu.

GINA atak iddeti s n flamas nda belirtildi i gibi, konu abilmenin uzun cümle (1), k sa cümle (2), kelime kelime (3) eklinde olmas na göre s ras yla skor verilerek, konu abilme skoru olu turuldu.

GINA atak iddeti s n flamas nda belirtildi i gibi, bilinç durumunun ajite de il (1), ajite (2) , bilinç bulan kl (3) eklinde olmas na göre s ras yla skor verilerek, bilinç skoru olu turuldu.

Solunum h z n n <18/dakika (1), 18-30/dakika (2), _31/dakika eklinde olmas na göre s ras yla skor verilerek, solunum skoru olu turuldu.

GINA atak iddeti s n flamas nda belirtildi i gibi, nab z h z n n <100/dakika (1) , 100-120/dakika (2), _121/dakika (3), bradikardik (4) eklinde olmas na göre s ras yla skor verilerek, nab z skoru olu turuldu.

B YOK MYASAL ANAL ZLER

Biyokimyasal analizler, Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi Biyokimya Ana Bilim Dal laboratuar nda geçekle tirildi. Ast m atakl olgulardan atak tedavisi öncesi ve atak tedavisi bitiminden sonra sistemik steroid tedavisi kesildikten (sistemik steroid verilmi se) en az 10 gün sonra stabil durumda olmak üzere toplam iki defa,

stabil ast ml olgular ve sa l kl kontrol grubu olgular ndan ise bir kere 12’ er cc venöz kan örnekleri al nd . Stabil ast ml , sa l kl olgular ve atak sonras kontrol olgularda kan örnekleri sabah saat 8-10 aras en az 8 saatlik açl ktan sonra bir adet antikoagülan içermeyen ve iki adet EDTA’l ve sitratl tüplere al nd . Antikoagülan içermeyen kan 3000xg de 5 dakika santrifüj edildikten sonra elde edilen serumdan CRP düzeyi ölçüldü ve kalan serum eppendorf tüplere payla t r ld ve IL-1N, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-M ve MDA düzeylerinin ölçülmesi için çal ma gününe kadar -20ºC’de biyokimya laboratuar nda sakland . EDTA’l tüpe al nan kanda ise hemogram çal ld ktan sonra antioksidan belirteçlerden olan GSH düzeyinin ölçülmesi için -20ºC’de sakland . Sitratl tüpe al nan kandan ise bir saatlik ESH ölçümü yap ld .

NTERLÖK NLER VE TNF-6 ÖLÇÜMLER

Ölçümler haz r ticari kitler (Biosource, Invitrogen Corp. CA, USA) kullan larak kat fazl sandviç ELISA yöntemi ile yap ld . Yöntem üreticinin belirtti i

ekilde uyguland . :nsan interlökinlerine ve TNF-M’a özgün monoklonal antikorlar n ba lanm oldu u kuyucuklara serum örnekleri, kontrol örnekleri ve standartlar eklenmi , inkübasyon sonras ikinci biyotinile monoklonal antikorlar eklenmi ve serumda bulunan interlökin antijenlerinin her iki antikora da ba lanmas sa lanm t r. Ba lanmam ikinci antikorun uzakla t r lmas ndan sonra Streptavidin-Peroksidaz eklenmi ve ba lanmam fazla enzim uzakla t r lm t r. Daha sonra substrat eklenmi ve ba l enzim ile renkli ürüne dönü türülmü tür. Olu an renkli ürün serumda bulunan interlökin miktar ile orant l d r. Olu an renk iddeti ELISA okuyucusu ile kit üreticisinin belirtti i dalga boylar nda ölçüldü. Elde edilen veriler standart e riler arac l ile de erlendirildi ve interlökinlerin serum örneklerindeki de erleri hesapland .

ER TROS TLERDE ND RGENM GSH ÖLÇÜMÜ

GSH ölçümü, Beutler vd (1963)’nin aç klad yönteme göre yap ld (68). K saca; EDTA’l tüplerden 0,2 ml kan al nd ve ba ka cam tüpe konuldu. Üzerine +4 °C’de 1,8 ml so utulmu distile su ve 3,0 ml çöktürücü solüsyon eklendi. Cam tüpün a z parafin ile kapat ld ktan sonra 3-5 dakika kadar alt-üst edildi. Renk kahverengi olunca (boza rengi gibi) elde edilen kar m ba ka tüplere filtre ka d ndan süzüldü