Çocuk ve Ergenlerin Bipolar Bozuklu¤unda Bir
Sa¤alt›m Rehberi Çal›flmas›
F. Neslihan Inal-Emiro¤lu
Yrd. Doç. Dr. Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› AD Tel: +902324123564
E-posta: neslihanemir@hotmail.com Neslihan.emiroglu@deu.edu.tr
ÖZET
Bipolar bozukluk (BB) çocuk ve ergenlerde gittikçe daha fazla tan›nmaya bafllanan, kronik ve yeti y›k›m›na yol açan t›bbî bir hastal›kt›r. Çocukluk ve ergenlik ça¤› BB nâdir de¤ildir, fakat ay-n› bozukluklu eriflkinlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda ortaya ç›kan atipik görünümü nedeni ile taay-n› ko-nulmas› güçtür. BB’lu eriflkinlerin sa¤alt›m›na benzer olarak, farmakoterapi pediatrik BB’un ilk basamak sa¤alt›m› olarak görülmektedir ve genellikle lityum, valproat, karbamazepin gibi duy-gudurum dengeleyici ajanlar›n ve risperidon, olanzapin ve ketiapin gibi antipsikotiklerin kulla-n›m›n› içermektedir. Pediatrik BB’un farmakoterapisi ile ilgili yeterince bilgi sa¤lanamam›flt›r ve bugüne kadar olan çal›flmalar›n ço¤u standart de¤erlendirme protokolleri ve plasebo kontrol gruplar›na sâhip de¤ildir; BB’lu çocuk ve ergenleri sa¤alt›m eden klinisyenlerin yeni sa¤alt›m rehberlerine ihtiyaçlar› vard›r. Bu gözden geçirme yaz›s›nda, ilâçlar›n seçiminde yararlan›lacak çok boyutlu de¤erlendirme teknik ve ilkelerini sunmay› amaçlanm›flt›r. Ayn› zamanda, en son uzman görüfllerine göre olan sa¤alt›m ak›fl flemalar›n› eklenmifltir. Bu nedenlerle sa¤alt›m›n›n ta-n›, kombine ilâç kullan›m› ve sürdürüm sa¤alt›m›n› da içeren en önemli parçalar› tart›fl›lmaya ça-l›fl›lm›flt›r. Bütün kontrollü çal›flmalardan gelen bilgiler de¤erlendirilmifltir. Literatür gözden ge-çirildi¤inde, flu sonuçlar bulunmufltur: Birkaç adet iyi tasarlanm›fl klinik deneme mevcuttur, ile-riye dönük kay›t tutma ile sistematik sa¤alt›m yöntemsel aç›dan yaflamsald›r, klinik denemelerin sonunda lityum ve valproat karfl›laflt›r›labilir etkilili¤e sâhip gibi görünmektedir, olanzapin ço-cuk ve ergenlerde etkili ve güvenilir bulunmufltur fakat bâz› metobolik yan etkilere sâhiptir; ke-tiapin’in etkilili¤i ve güvenilirli¤ine yönelik bâz› kontrollü bilgiler sa¤lanm›flt›r, uyar›c›lar dikkat-li kullan›lmal›d›r ancak kontrendike de¤ildir; antidepressanlar duygudurum dengesini bozucu etkilere sâhip olabilirler. Hâlen uzun dönem sa¤alt›m ile ilgili yeterli bilgi yoktur ve sürdürüm sa¤alt›m› ile ilâçlar›n uzun dönem güvenliklerine iliflkin gelecek araflt›rmalara ihtiyaç vard›r. Anahtar Kelimeler: bipolar bozukluk, çocuklar, ergenler, sa¤alt›m
ABSTRACT
A Treatment Guideline Work For Children And Adolescents With Bipolar Disorder.
Bipolar disorder (BD) is a chronic and debilitating medical illness that is increasingly recognized in children and adolescents. BD of childhood and adolescence is not rare but difficult to diag-nose because of its atypical presentation compared with that of adults with the disorder. Simi-lar to treatment for adults with BD, pharmacotherapy is considered the first-line treatment for pediatric BD and usually involving the use of mood stabilizing agents such as lithium, carbama-zepine, and valproate and antipsychotic agents such as risperidone, olanzapine, and quetiapi-ne. Sufficient data was not obtained about pharmacotherapy of pediatric BD and most of the studies to date do not have standard assessment protocols and placebo control groups and cli-nicians who treat children and adolescents with BD need current treatment guidelines. We ai-med to present the principles and techniques of multi-dimensional evaluation strategies that are utilized in the selection of medications in this review. We also added treatment algorithms according to recent specialist consensus. For that reasons, the important parts of the treatment including diagnosis, combined drug usage and maintenance treatment were tried to discuss. All data from controlled studies were assessed in this article. According to the review of the litera-ture, we found following results: There are few well-designed clinical trials. Systematic treat-ment with prospective record-keeping is essential for methodology, Lithium and divalproex ap-pear to have comparable efficacy at the end of the trials, olanzapine was found effective and safe in the treatment of BD in children and adolescents, but it has some metabolic side effects. Some controlled data were obtained for safety and efficacy of quetiapine. Stimulants should be
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 26 Ocak 2009 | Cilt 47 | Say› 1
G‹R‹fi
Bipolar bozukluk (BB), çocukluk ve ergenlik dönemin-de üzerindönemin-de pek çok tart›flma olan bir bozukluk olmas› ile birlikte, sa¤alt›m› ile ilgili bilgi aç›klar› da devam etmekte-dir. Bununla beraber, son zamanlarda yap›lan iyi plânlan-m›fl çal›flmalarla bir ilerleme kaydedilmifltir. Çocuk ve er-genlerdeki BB’un ciddi oldu¤u, erken tan›n›n ve güçlü bir sa¤alt›m›n gerekti¤i de su götürmez bir gerçektir. Bu ne-denlerle bu çocuklar›n bir an önce âileleri, akranlar› ve okullar› içinde ifllevselliklerinin kazand›r›lmas› gerekmek-tedir. Çocukluk dönemi BB’da erken tan›ma ve sa¤alt›m›n bu bozuklukla birlikte olan pek çok kötü gidifl özellikleri-ni azaltaca¤› veya yok edece¤i yolunda güçlü bir ümit var-d›r. Bu nedenlerle çal›flma gruplar›nca oluflturulan son fi-kir birli¤ine göre bâz› sa¤alt›m ak›fl flemalar› oluflturul-mufltur (Kowatch ve ark. 2005).
Klinisyenlerin bu hastal›¤› daha iyi sa¤altabilme ihti-yaçlar› dolay›s› ile sa¤alt›m rehberleri düzenlenmeye çal›-fl›lm›flt›r. Bu rehberler tan›, efl tan›l›l›k, akut ve idame ¤alt›m› kapsanarak haz›rlanmaya çal›fl›lm›flt›r. BB’un sa-¤alt›m› akut, sürdürüm ve idame sa¤alt›mlar› olarak basa-makland›r›labilir. Akut sa¤alt›m bozuklu¤un akut belirti-lerini iyilefltirmek içindir. Sürdürüm akut sa¤alt›mdaki ce-vab› pekifltirmek ve depreflmeleri önlemek amaçl›d›r, çün-kü bu dönem depreflme riskinin yüksek oldu¤u bir dö-nemdir. ‹dame sa¤alt›m› ise tekrarlar› önlemek ve iyilik halinin sürdürülmesi amaçl›d›r (Kowatch ve ark. 2005).
Çocuk ve ergenlerle çal›flan klinisyenlerin klinik prati-¤inde, halen bu alanda yap›lan ‹lâç etkinlik ve güvenilirli-¤ine yönelik çal›flma azl›¤›na ba¤l› sorunlar› vard›r. Bu ne-denlerle çocuk ve ergenlik dönemi BB sa¤alt›m› ile ilgili mevcut bilgilerin gözden geçirilerek sa¤alt›m stratejileri-nin oluflturulmas› gerekmektedir. Bu yaz›nda çocuk ve er-genlerle çal›flan klinisyenlerin gereksinimleri dikkate al›-narak, mevcut evrensel bilgiler ›fl›¤›nda uygulamalardaki sorunlar ve eksikliklere yönelik bilgiler ve ak›fl flemalar› sunulmaya çal›fl›lm›flt›r.
SA⁄ALTIM ÖNCES‹ D‹KKAT ED‹LMES‹ GEREKEN ETMENLER
-Bireysel özelliklerin araflt›r›lmas›, tan› ve sa¤alt›m izlemi:
Do¤ru sa¤alt›m›n her zaman do¤ru tan› ve de¤erlen-dirme sonucunda gerçeklefltirilmesi esast›r. Her genç veya çocuk kendi âile iliflkileri ve gerçek çevresi
içerisin-de içerisin-de¤erlendirilmeli, ayr›nt›l› anamnez al›nmal›d›r (Findling ve ark. 2002). Tan› koyulmadan önce Okul Ça-¤› Çocuklar› için Duygulan›m Bozukluklar› ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi - fiimdi ve Yaflam Boyu flekli (Sche-dule for affective disorders and schizophrenia for scho-ol-age children present and lifetime version (KSADS (P/L) (Kaufman ve ark. 1997) ve Washington Üniversi-tesi Çocuk ve Gençler ‹çin Duygulan›m Bozukluklar› ve fiizofreni Ölçe¤i (Washington University at St. Louis Kiddie and Young Adult Schedule for Affective Disor-ders and Schizophrenia-Lifetime and Present Episode Version for DSM-IV: WASH-U-KSADS) (Geller ve ark. 1996) gibi yar› yap›land›r›lm›fl görüflmelerden yararlan›-labilir. Okul Ça¤› Çocuklar› için Duygulan›m Bozukluk-lar› ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi - fiimdi ve Yaflam Boyu flekli ölçe¤inin Türkçe’ye geçerlilik ve güvenilirlik çal›flmas› yap›lm›flt›r (Gökler ve ark. 2004). Washington Üniversitesi Çocuk ve Gençler ‹çin Duygulan›m Bozuk-luklar› ve fiizofreni Ölçe¤inin duygulan›m modülü ise Türkçe’ye uyarlanarak kullan›lm›flt›r (‹nal-Emiroglu ve ark. 2008). Önceden geçirilmifl sorun dönemler, ajitas-yon, sald›rganl›k ve özk›y›m giriflimi gibi ifllev kayb›na yol açan etmenler araflt›r›lmal›d›r. Çocuk veya gencin akademik ifllevselli¤i ve ö¤retmen yâhut rehberlik ser-vislerinden al›nacak bilgilerde oldukça de¤erlidir. ‹fllev kayb›n›n nitelik ve niceli¤i araflt›r›lmal›d›r. Bunun için çocuklar için gelifltirilmifl çocuklar için genel de¤erlen-dirme ölçe¤inden (Children Global Assesment scale: CGAS) sa¤alt›m izlemi s›ras›nda yararlan›labilir (Schaf-fer ve ark.1983). Bu ölçek Okul Ça¤› Çocuklar› için Duygulan›m Bozukluklar› ve fiizofreni Görüflme Çizelgesi -fiimdi ve Yaflam Boyu flekli içinde Türkçe’ye uyarlan-m›flt›r (Gökler ve ark. 2004). Riskin fliddetini belirlemek sa¤alt›m fleklini belirlemek aç›s›ndan çok önemlidir. Sa-¤alt›mdan yararlan›m›n ölçülmesi için Young mani de-¤erlendirme ölçe¤i çocuk ve gençlerde oldukça ifllevsel ve ayr›mlaflt›r›c› bulunmufltur (Youngstorm ve ark. 2003). Hastan›n içgörüsü, gerçe¤i de¤erlendirmesi ve efllik eden psikotik belirtilerin mevcudiyeti araflt›r›lmal› ve sa¤alt›m s›ras›nda dikkate al›nmal›d›r.
- Hekim-hasta ‹flbirli¤i: Hekim ve hasta aras›ndaki güven iliflkisi sa¤alt›m ve uyuma aç›kça yans›yacakt›r. Sa¤alt›m öncesinde yan etkilerden bahsetmek de uyum aç›s›ndan önemlidir.
used cautiously but are not contraindicated. Antidepressants may have mood destabilizing ef-fects. Still, there is no sufficient data about long term treatment and further studies are ne-eded for maintenance treatment and long term safety of the medications.
ÇALIfiMA METOD VE ÖRNEKLEM SÜRE SONUÇ ‹LÂÇLAR
Geller ve ark. Çift-kör DSMIII-R madde 6 hafta Lityum anlaml› 1998 Lityum & plasebo kötüye kullan›m› & BB etkili
DelBello ve ark. Ketiapin + valproat Manik 6 hafta Ketiapin + valproat
2002 & valproat dönem kombinasyonu anlaml› etkili
DelBello ve ark. Topiramat, Manik 4 hafta ‹statistiksel anlaml›
2005 çift-kör plasebo dönem fark yok.
DelBello ve ark. Ketiapin & Manik ve karma 4 hafta ‹statistiksel anlaml›
2006 valproat manik dönem fark yok. Ketiapin
grubunda daha h›zl› iyileflme. DelBello ve ark. Ketiapin, Manik 3 hafta Ketiapin istatistiksel
2007 çift-kör plasebo dönem olarak üstün.
Tablo 1: Seçilmifl Bipolar Bozukluklu Çocuk ve Ergenlerde Yap›lm›fl Kontrollü Sa¤alt›m Deneme Çal›flmalar›. Özellikle kilo al›n›m› veya alopesi gibi ergenlik
dö-neminde artm›fl bedensel u¤rafl›lara kötü gelecek yan et-kiler aç›s›ndan gençle anlaflmak bâzen sa¤alt›m› buna göre plânlamak gerekebilir. Âilenin sa¤alt›m deste¤i ve hekime güveni sa¤lanmal›d›r. Özellikle kronik bir hasta-l›¤›n tan›s›n›n konmas› ile birlikte ebeveynlerde “ideâl” çocu¤un kayb› ve yas tepkilerinin ifllenmesine ihtiyaç vard›r (Kowatch ve ark. 2005, Özerdem 2003).
- Hastan›n Âile Öyküsü: Özellikle duygudurum bo-zukluklar› yönünden araflt›r›labilir. Hastan›n birincil ve-ya ikincil dereceden ve-yak›nlar›n›n benzer tan›larda ve- yarar-land›¤› yâhut dirençli oldu¤u ‹lâçlar ve hastan›n önce-den yararland›¤› ‹lâçlar sa¤alt›mda önemlidir. Çocukluk dönemi BB tan›s›nda âile öyküsünün tan› ve sa¤alt›mda önemli ipuçlar› sunabilece¤i ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r (Birmaher ve ark. 2007).
Ayr›ca hastan›n yafl› ve t›bbî durumu, sosyal güven-cesi ve ekonomik durumu, bulundu¤u dönemin fliddeti, sa¤alt›m›n ayaktan veya yatarak olmas›n› belirlemekte gidiflte önem kazanmaktad›r. E¤er hasta, kendine ve çevreye zarar verici davran›fllar içerisinde ise, artm›fl motor etkinlik ve uykusuzlukla birlikte genel sa¤l›k du-rumu tehdit alt›ndaysa ve ayaktan âile veya çocuk ‹lâç-lar›n al›m düzenine uyam›yorsa yat›fl gereksinimi do¤a-bilir (Özerdem 2003).
SA⁄ALTIM SEÇENEKLER‹NE ‹L‹fiK‹N B‹POLAR
BOZUKLUKLU ÇOCUK VE ERGENDE KANIT DÜZEYLER‹ BB’da sa¤alt›m seçimi bozuklu¤un fliddeti, alt tipi, bozuklu¤un faz›, kronisite, efl tan›l› bozukluk, olgunun yafl›, âile ve olgunun tercihleri ile beklentileri, psikotera-pi olana¤›n›n olup olmamas›, âilesel ve çevresel durum, âile psikopatolojisi gibi etkenlere ba¤l›d›r (Birmaher ve ark. 2007). Sa¤alt›m ak›fl flemalar›nda herhangi bir
psi-kotik belirti olmaks›z›n ilk basamak sa¤alt›mlar olarak lityum, valproat, karbamazepin gibi duygudurum den-geleyicileri (DD) veya olanzapin, ketiapin ve risperidon gibi atipik antipsikotiklerin monoterapisi önerilmekte-dir. Ancak bozuklu¤a psikotik belirtilerde eklenmifl ise lityum veya valproat veya karbamazepin ve atipik bir antipsikotik eklenerek oluflturulan kombinasyonlar ter-cih edilmektedir. Bir uzman paneli uzlaflmas› ile gerçek-lefltirilen bilgilere dayanarak haz›rlanan, flekil I’de psi-koz olmaks›z›n ve flekil II’de psipsi-koz da eklendi¤inde BB sa¤alt›m› ile ilgili ak›fl flemalar› mevcuttur (Kowatch ve ark. 2005).
Tablo 1’de DD’lerle ilgili kontrollü çal›flmalardan ge-len veriler de¤erge-lendirilmifltir.
DUYGUDURUM DENGELEY‹C‹S‹ SEÇ‹M‹
Kowatch ve arkadafllar›n›n BB’lu çocuk ve ergenler-de (ort. 11.4 yafl) yapt›klar› çal›flma sonucunda en s›k kullan›lan üç DD için etkililik dereceleri valproat: 1.63, Li: 1.06, CBZ: 1.00 olarak bildirilmifltir. Çocuk ve ergen-lerde görülen BB’un h›zl› döngülü¤ü and›ran kronik do-¤as› ve kar›fl›k döngülerin s›kl›¤› valproat kullan›m›n› desteklemektedir. Ancak lityum da BB’lu ergenlerde %48 etkilili¤i gösterilmifl güçlü bir ajand›r. DD’lerin ço-cuklarda kullan›m› ve adjuvan antipsikotik kullan›m› ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç vard›r (Kowatch ve ark. 2000).
‹lâç seçiminde etkililik kadar güvenilirlik verileri de oldukça önemlidir. Hastaya ilâç seçerken bireysel ve hastal›kla ilgili de¤iflkenlerin yan› s›ra kâr/zarar hesap-lamas› da yapmak gerekebilir. Frazier ve arkadafllar›n›n (2001) gerçeklefltirdi¤i manik, kar›fl›k veya hipomanik çocuk ve ergenlerde 8 haftal›k olanzapin monoterapisi çal›flmas›nda en s›k ifltah art›fl›, kilo al›m›, kar›n a¤r›s›
gi-bi flikâyetler gi-bildirilmifltir. Yap›lan de¤erlendirmelerde hastalar›n tümünün 8 hafta boyunca kilo almaya devam ettikleri saptanm›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›nda hiçbir hasta obezite ölçütünü(beden kitle indeksi >30kg/m2 karfl›lamaz iken, çal›flma sonunda %14 hasta obezite öl-çütünü karfl›lam›flt›r. Ayn› çal›flman›n sonunda Alanin transferaz (ALT) düzeylerinde anlaml› yükselmeler ve prolaktin düzeyinde istatistiksel aç›dan anlaml› art›fl saptanm›flt›r. Biederman ve arkadafllar›n›n yapt›¤› (2005) aç›k ve 8 haftal›k risperidon izleminde ise meta-bolik de¤iflkenlerde bafllang›ç ve sonlan›m aras›nda an-laml› farkl›l›k bildirilmemesine karfl›n, prolaktin düzey-lerinde 4 kat art›fl saptanm›flt›r. Ayr›ca çal›flma boyunca istatistiksel olarak anlaml› kilo al›n›m› ve orta düzeyde ancak istatistiksel olarak anlaml› nab›z art›fl› olmufltur. Ketiapin’in valproat’la karfl›laflt›r›ld›¤› çift-kör randomi-ze çal›flmada ise, kilo al›n›m› ketiapin grubunda (4.4+5.0 kg), valproat grubuna (3.6+6.0 kg) göre nümerik olarak daha yüksek görünmesine karfl›n, 28 günlük çal›flma so-nunda gruplar aras› istatistiksel anlaml› fark yoktur (DellBello 2006). Bu çal›flmalardan gelen bilgilere göre atipik antipsikotiklerle olan sa¤alt›mda metabolik ¤iflkenlerdeki de¤iflimler dikkat çekici olmufltur. Bu de-¤iflkenlerden en fazla etkilenen prolaktin de¤erleri ol-makla beraber, kilo al›n›m› bundan daha s›k bildirilen bir yan etki olmufltur.
Valproat’›n çal›flmalarca kan›tlanan etkilili¤i yan› s›ra, do¤urgan kad›nlarda yol açt›¤› hormonal sorunlar›n göz ard› edilmemesi gerekmektedir. 18–45 yafl aras›ndaki ka-d›nlar› kapsayan genifl örneklemli bir çal›flma sonuçlar›na göre yeni-bafllang›çl› hiperandrojenizmle birlikte oligo-amenore valproat’la birlikte %10.5 oran›nda görülürken, di¤er duygudurum dengeleyicilerde %1.4 olarak tesbit edilmifltir. Polikistik over sendromu (PKOS) oran› aç›s›n-dan valproat kullananlarla kullanmayanlar aras›nda ista-tistiksel anlaml› fark olmamakla birlikte, hiperandrojeni-zimle beraber oligoamenore gelifltiren valproat kullan›c›-lar›nda PKOS morfolojisi daha yayg›n görülmüfltür. An-cak, gelecekte geliflebilecek PKOS ile ilgili yeterli kan›t yoktur. Bu çal›flman›n sonuçlar›na göre artm›fl beden a¤›r-l›¤›, ensülin direnci, PKOS morfolojisi, erken yaflta valpro-at kullan›m›na bafllama ve çoklu ‹lâç kullan›mlar› PKOS geliflimini h›zland›rabilir. Klinisyenlerin bu riskleri göz önüne alarak hastalar› iyi monitorize etmeleri gerekmek-tedir (Joffe 2006).
Tablo 2 de DD’lerle sa¤alt›m s›ras›nda dikkat edilecek alanlar özetlenmifltir.
ÇOKLU ‹LÂÇ TEDAV‹LER‹
BB gidifli s›ras›nda bildirilen anksiyete bozuklu¤u ve dikkat eksikli¤i ve hiperaktivite bozuklu¤u (DEHB)
gi-bi çok yüksek orandaki efl tan›lar ve depresif dönemle-rin sa¤alt›m› çoklu ilâç sa¤alt›mlar›n› gündeme getir-mifltir (Birmaher ve ark. 2007). Çocuk ve ergendeki BB’da antidepresan kullan›m›na yönelik ileriye dönük çal›flmalar mevcut de¤ildir. Yaln›zca geçmifle yönelik ta-rama ile yap›lan bir çal›flma ile serotonin geri al›m inhi-bitörlerinin BB ile birlikte olan depresyonda iyileflme sa¤lad›¤› tesbit edilmifltir. Bununla birlikte, duygudu-rum dengesini bozucu etkileri de olabilece¤i bildirilmifl-tir (Biederman 2000). En son yay›nlanan uzman görüfl-lerine yönelik bir panele göre antidepresanlar›n gidifli olumsuz yönde etkileyen duygudurumu bozucu etkile-ri nedeni ile yaln›zca duygudurum dengeleyicileetkile-riyle birlikte kullan›m›n›n uygun olaca¤› bildirilmifltir (Ko-watch ve ark. 2005). Ergenlerde BB’un depresif dönenin-de yap›lan aç›k etiketli bir çal›flmada tekli sa¤alt›m veya yard›mc› sa¤alt›m olarak lamotrijin kullan›lm›fl, cevap verme oran› yüksek bulunmufl ve depresyonu da iyilefl-tirdi¤i bildirilmifltir. Hastalarda çocuk ve ergenlerde korkulan yan etki olan Steven Johnson sendromuna yö-nelik bir döküntü veya benzeri bulguya rastlanmam›flt›r (Chang ve ark. 2006). Lamotrijin’in BB depresyonda et-kinlik ve güvenilirli¤ine yönelik kontrollü çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Yayg›n DEHB efl tan›l›l›¤› nedeni ile ek uyar›c› kullan›-m›na yönelik bozuklu¤u alevlendirme kayg›lar› bâz› çal›fl-malardan gelen verilerle yat›flm›flt›r. Carlson ve arkadaflla-r› (2000) taraf›ndan yap›lan geriye dönük bir çal›flmada DSMII’ye göre hiperkinetik sendrom (minimal beyin dis-fonksiyonu sendromu) tan›s› ile izlenen çocuklar›n izlem ve sa¤alt›m bilgileri de¤erlendirilmifltir. Tekrar de¤erlen-dirme sonras› karfl›t olma karfl›t gelme bozuklu¤u, davra-n›m bozuklu¤u, anksiyete ve depresyon, tedirginlik, sal-d›rganl›k belirtilerini tafl›yan çocuklar yüksek düzeyde et-kilenmifl, daha ›l›ml› seyir gösterenler ise düflük düzeyde etkilenmifl olarak grupland›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada muhte-melen BB tan›s› alabilecek yüksek düzeyde etkilenmifl grupta %77 oran›nda metilfenidat’a cevap al›n›rken, %15 kar›fl›k, %8 zay›f cevap al›nm›flt›r.
Uyar›c›lar›n mani benzeri belirtilere sâhip çocuklar-da etkilerini s›nayan bir di¤er çal›flmaçocuklar-da DEHB’l› olgu-lar bir tak›m yap›land›r›lm›fl ölçeklerle maniye yak›n olanlar ve olmayanlar olarak bölünmüfllerdir. Bu çal›fl-mada da maniye yak›n çocuklar›n di¤er gruptaki çocuk-lara benzer oranda uyar›c›ya cevap verdi¤i, özellikle dikkat eksikli¤i, tedirginlik ve sald›rganl›k belirtilerinin olumlu anlamda düzeldi¤i tesbit edilmifltir (Galanter ve ark. 2003).
Birkaç fazl› tasarlanm›fl daha özelleflmifl bir son çal›flma-da, BB ve DEHB efl tan›l› olgular önce aç›k 8 haftal›k valp-roat sa¤alt›m› ile mani belirtileri %50 oran›nda azalt›ld›ktan
ilaç günlük T itrasyon yar›-ömür hedef istenen serum laboratuar Y an etkilet doz (saat) doz düzeyi testleri Lityum <25 kg her 3–5 g 10–12 600 mg 0.6-1.2 mEq/l TKfi, BUN, Kr
, EKG, serum Li:
Bulant›, kusma, diyar
e, tremor , kilo 300mg 30 mg/kg/g daha düflük dozdan 12 s sonra, denge al›n›m›,
polidipsi, poliüri,, enür
esiz,
25–40 kg
750-900mg
düzeylerde daha
sa¤lan›ncaya dek her
1–2 haftad
a,
bitkinlik, ataksi, akne, saç
600 mg
20–24
1200mg
az yan etki
daha sonra her 1–2 ayda idamede,
dökülmesi, artm›fl TSH, nadirenkardiyak
>40 kg
ancak fazla
TFT ve BFT her 3–6 ayda
yinelenir
.
iletimde sketal olgunlaflmay›
900 mg relaps var etkiler . V alpr oar <25 kg Her 3 g 8–20 500mg 50–125 _g/mL TKfi, KCFT , p›ht›laflma t estleri,
Bulant›/kusma; kilo al›n›m›, sersemlik,
250mg
750mg
10–20 mg/kg/g
serum düzeyleri (5 günde kararl›
cilt döküntüsü, kas zay›fl›¤›, saç kayb›.
25–40 kg
>1000mg
= teröpotik düzeyler
düzeye ulafl›r) al›mdan
Nadiren, azalm›fl trombositler
, yeni
375 mg
(>50 _g/mL)
8–12 s sonra
do¤anlarda hepatik toksisite,
polikistik
>40 kg
over sendr
omu?, ilk trimestr nöral
500mg
tüp defektleri ile birliktelikten kaç›n›lmal›d›r
. CBZ <25 kg Her 5 gün 12–60 400mg 4–14 _g/mL TKS, KCFT
, doz ayarlay›ncaya dek
Geçici ancak belir
gin lökopeni, cilt
100mg
800mg
10–20 mg/kg/g (200–1200 mg)
haftal›k kan düzeyi,
döküntüsü, halsizlik, diplopi, bafl a¤r›s›,
25–40 kg
1200mg
enzim endüksiyonu nedeni ile
daha sonra her 3–6 haftada bir
.
u
ygunsuz
ADH salg›lanmas› sendr
omu,
200 mg
birkaç hafta sonra kan
nötropeni, nâdir
en agranülositoz,
>40 kg
düzeyleri tekrar
genellikle sa¤alt›mnin ilk 3 ay›nda
400mg
düzenlenmelidir
.
ortaya ç›kabiliyorlar ancak öngörülebilir de¤il Düzenli kontr
ol arganülositozu
yakalayamaz, bu yüzden âile morar
m
alar
ve atefl hakk›nda bilgilendirilmelidir
.
Nöral tüp defektleri yönünden ilk trimestrda kaç›n›lmal›d›r
. Gabapentin >40 kg Her 5 gün 7–12 900–1800 mg 3.5/10 mL/L/g
Renal ifllev bozuklu¤u olan
Somnolans, bafl dönmesi, ataksi,
300 mg
hastalarda kreatinin kler
ensi.
hâlsizlik ve nistagmus. Gabapentin’in
(g de 3 kez)
kesilmesi yâhut ve/veya ek bir antikonvülsan›n bafllanmas› en az 1 hafta tamamland›ktan sonra yap›lmal›d›r
. Lamotrijin >40 kg Her 15 gün 32 400 mg
16 yafl alt›nda kullan›m›
TKS,
KCFT
,.
Cilt döküntüleri 1/50 ila1/100 çocu¤a
25 mg
uygun de¤ildir
.
karfl›n 1/1000 eriflkin; Stevens Johnson sendromu h›zl› titrasyonla birlikte. Bafl dönmesi, ataksi, somholans, bafl a¤r›s›, diplopi, bulan›k gör
me, bulant› ve kusma.
Topiramat
>40 kg
Her 7 gün
18–24
150 mg/g
Parsiyel epilepsilerin önleminde
Sitokrom 3A endükleyicisidir
,
Kilo kayb›, kelime bulma
2.5–25 mg
çocuk ve eriflkinlerde di¤er
CBZ eklenirse topiramat’›n kler
ensi
güçlükleri, konsantrasyon zorluklar›,
antikonvülsanlarla kombine
%50 azal›r
. T
opiramat
ar›ca oral
halsizlik emosyonel labilite.
kullan›m.
kontrasetiflerin düzeylerini düflürür
.
Tablo 2: Çocuk ve Ergenler
de Duygudurum Dengeleyicilerle Sa¤alt›m Rehberi. (Martin A, Scahill L, Char
ney DS, Leckman JF(2003) P
ediatric
Psychopharmacology: Principles and Practice Oxfor
d University Pr
ess, USA
’dan A
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 30 Ocak 2009 | Cilt 47 | Say› 1
sonra, plasebo kontrollü çift kör 4 haftal›k karfl› çapraz faza al›nm›fllard›r. Bu fazdaki iki grup valproat ve amfetamin tuzlar› ile valproat ve plasebo olarak belirlenmifltir. Bu faz-dan sonra olgular valproat ve amfetamin tuzlar› ile 12 haf-tal›k aç›k izleme al›nm›fllard›r. Çal›flman›n ilk faz›nda olgu-lar›n %80’i valproat’a cevap vererek ikinci faza geçmifller-dir, ancak bu fazda DEHB belirtilerinde minimal iyileflme bulunmufltur. Çift kör faza geçildi¤inde amfetamin tuzlar›-n›n plaseboya göre DEHB belirtilerini düzeltmede anlaml› etkinli¤i görülmüfltür. Amfetamin’le birlikte cevap oran› (%89.6), DEHB olmaks›z›n bulunan oranlarla benzerdir. Valproat’›n amfetamin sa¤alt›m›na olumsuz bir etkisine rastlanmam›flt›r. Son 12 haftal›k izlem faz›nda 23 hastadan yaln›zca birinde manik belirtiler alevlenmifltir. Bu çal›flma ile, DEHB ve BB birlikte bulunan hastalar›n valproat ile dengelendikten sonra uyar›c›lardan etkili ve güvenilir ola-rak yararlanaca¤› kan›s›na var›lm›flt›r (Scheffer ve ark. 2005).
Frazier ve arkadafllar›n›n (2001) yapt›¤› olanzapin tekli sa¤alt›m› çal›flmas›nda yan›t verme oran›n›n uyar›c› alanlar ve almayanlar aras›nda de¤iflmedi¤i bildirilmifltir. Findling ve arkadafllar›n›n (2005) idame sa¤alt›m›nda valproat ve lit-yum etkilili¤ini karfl›laflt›rd›klar› çal›flmalar›ndaki sonuçla-ra göre de DEHB efl tan›s› ve uyar›c› kullan›m› erken teksonuçla-rar- tekrar-lama ile birliktelik göstermemifltir.
SÜRDÜRÜM ve ‹DAME TEDAV‹S‹
Çocuk ve ergenlerde BB’da önem kazanan sürdürüm ve idame sa¤alt›mlar› ile ilgili ne yaz›k ki yeterli izlem çal›flma-lar› yoktur. Strober ve arkadaflçal›flma-lar› BB’lu ergenlerde yapt›k-lar› bir çal›flmada lityum’un 18 ay devam›n›n relaps oran›n› %37.5 dan % 92.3’e dek azaltt›¤›n› saptam›fllard›r (Strober ve ark. 1990). ‹dame ve koruyucu sa¤alt›ma yönelik en uzun soluklu çal›flma lityum ve valproat’la dengeye ulafl›l-d›ktan sonra lityum ve valproat’›n karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flma olmufltur ve iki ilâc›n birbirinden çok farkl› olmad›¤› tesbit edilmifltir. Bu çal›flma idame sa¤alt›m›na katt›¤› bulgular yönünden önemlidir. Ancak, araflt›rmac›lar›n da belirtti¤i gibi, daha kesin sonuçlar için daha çok idame çal›flmas›na ihtiyaç vard›r (Findling 2005). BB depresif dönemindeki ço-cuk ve ergenlerde 6 ay boyunca valproat kullan›m›n›n etkin ve güvenli olabilece¤i sonucuna var›lm›flt›r (Pavuluri 2005). Çocuk ve ergenlerde bir panel karar› olarak, hastan›n iyileflmeden sonra en az 12–24 ay sa¤alt›ma devam› tavsiye edilmifltir. E¤er tan› kesin de¤il veya daha hafif bir form söz konusu ise süre k›salt›labilir. ‹lâc›n kesilmesinden önce ris-ki art›ran baz› etmenlere dikkat edilmesi gerekmektedir. Bunlar hastan›n duygudurum dengesini bozacak bir ilâç al›p almad›¤›, dengeye gelmeden önce geçirdi¤i ataklar ve hastal›k süresi olabilir. Ayr›ca kesilme ifllemi aniden yap›l-mamal›, basamakl› olarak azalt›lmal›, azalt›lma yap›lan
za-man ifllevsellik ve gidiflin iyi oldu¤u bir zaza-man olmal›d›r. ‹lâç kesildi¤inde çevre koflullar›n›n prodromal depreflen duygudurum belirtilerini tesbit edecek kadar sakin olmas›-na dikkat edilmelidir. Yo¤un yaflamsal stresler, uyku yok-sunlu¤u, çevresel ve duygusal etkenler depreflmeyi artt›ra-bildi¤i için, destekleyici ve âileyi de içine alan psikoteropö-tik giriflimler de sa¤alt›ma kat›lmal›d›r. Bütün bunlara ek olarak kesilme s›ras›nda riskler göz önünde tutulmal›d›r. Unutulmamal›d›r ki, baz› hastalar a¤›r riskleri ve s›k dep-reflmeleri nedeni ile hayat boyu bile ilâç kullan›m›na ihtiyaç duyabilirler (Kowatch ve ark. 2005).
SONUÇLAR
Son y›llarda daha fazla tan›nmaya bafllayan çocukluk ve ergenlik dönemi BB’da sa¤alt›m yönünden bilgi aç›klar› de-vam etmektedir. Ancak, say›s› az da olsa, kontrollü çal›flma-lardan gelen veriler mevcuttur. Birinci seçenek olarak görü-len lityum, valproat, karbamazepin, risperidon, ketiapin ve olanzapin ileriye dönük çal›flmalardan gelen bilgilere göre, çocuk ve ergen BB’da akut manik ve kar›fl›k dönemde etki-li ve güvenietki-lirdir. Ancak aç›k etiketetki-li izlem çal›flmalar›nda oran %40 ilâ %90 aras›nda de¤iflmektedir. Bu de¤iflik yap›-daki hasta gruplar› ve farkl› ölçütler kullan›lmas› ile ilgili de olabilir. Bütün bu çal›flmalar›n getirdi¤i bilgilerin ›fl›¤›nda çocuk ve ergenlerdeki BB’da akut dönemde bu DD’lerin gü-venle kullan›labilece¤i ancak idame tedavisinin süresinin hâlen aç›kl›k kazanmad›¤› sonucu ç›kmaktad›r.
Bir di¤er ulafl›lan kan›, lityum’un ve valproat’›n karfl›-laflt›r›labilir etkilili¤e sâhip olmas›d›r. Valproat kullan›m› özellikle ergenlik dönemi k›zlarda PKOS geliflimi yönün-den izlem gerektirmektedir. Özellikle tekli ilâca cevap vermeyen kötü gidiflli yat›fl gerektiren çocuk ve gençlerde çoklu ilâç sa¤alt›mlar› gerekmektedir. Genel anlamda çok-lu sa¤alt›mlar tekli sa¤alt›mlardan daha yüksek cevap verme oran› göstermektedirler. Atipik antipsikotiklerden olanzapin ve risperidon son derece etkili olmakla birlikte, kilo art›m› baflta olmak üzere metabolik yan etkilere yol açm›fllard›r. Çocuk ve ergende metabolik yan etkilerin dikkat çekti¤i göz önüne al›n›rsa, atipik antipsikotikler-den ketiapin özellikle olumlu etkililik ve güvenilirlik ce-vab› dikkat çekmektedir. DEHB efl tan›l› çocuk ve ergen-lerde duygudurum dengeleyici ile durum düzeltildikten sonra uyar›c›lar güvenli ve yararl› olabilirler. Bu nedenle uyar›c›lar›n kullan›m› dikkatli olunmas› koflulu ile kont-rendike görünmemektedir. Bütün bu bilgilerle beraber ço-cuk ve ergenlik dönemi BB’da hem akut hem de sürdü-rüm ve idame sa¤alt›mlar›n›n etkinlik ve güvenilirli¤ini s›nayan büyük örneklemli yeni ilâçlar› da kapsayan yeni çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Uzun süre ilâç kullan›m gerek-lili¤i hastalar›n metabolik yönden de düzenli takibini ge-rektirmektedir.
Basamak IIIA Basamak II’de dnenmemifl olan DD veya AAP monoterapileri Basamak VI B Klozapin
Cevap yok veya k›smî cevap
Cevap yok veya k›smî cevap Basamak IV A DD +AAP Basamak IV B ‹kili DD+AAP Farkl› monoterapi*+AAP Basamak VI A Ergenlerde EKT Basamak I DD ve ya AAP Monoterapi K›smî Cevap Basamak IA Güçlendirme DD+AAP Cevap yok/tolere edilemedi Basamak II
Farkl› bir DD veya AAP
Cevap yok
K›smî Cevap Cevap yok
Basamak IIA
Cevap yok veya k›smî ce vap
Basamak III
Tablo 3: Algoritma II: Bipolar I bozukluk, manik or mikst, akut, psikoz olmaks›z›n. (Kowatch ve ark. 2005’den aynen uyarlanm›flt›r.)
Aç›klamalar: DD: Duygudurum dengeleyici (lityum, valproat, karbamazepine) AAP: Atipik antipsikotik( olanzapine, risperidon, ketiyapin) *: Farkl› monoterapi: okskarbazepine; ARI = aripiprazol, EKT = elektrokonvulsif terapi.
Basamak I DD veya AAP Monoterapi
Basamak II
Farkl› bir DD veya AAP
K›smî Cevap
K›smî Cevap Cevap yok/tolere
edilemedi Cevap yok
Cevap yok
Cevap yok veya k›smî cevap
Cevap yok veya k›smî cevap
Cevap yok veya k›smî cevap Basamak IV B ‹kili DD+AAP Basamak IV A DD +AAP Basamak VI A Ergenlerde EKT Farkl› monoterapi*+AAP Basamak IIA Basamak III Basamak IA Güçlendirme DD+AAP Basamak IIIB ‹kili DD+AAP
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 32 Ocak 2009 | Cilt 47 | Say› 1 BASAMAK I DD+AAP Basamak IA Güçlendirme ‹kili DD +AAP BASAMAK II
Basamak I’de denenmeyen DD+AAP
Cev ap yok/tolere edilemedi
Cevap yok
K›smî cevap Basamak IIA
Güçlendi rme ‹kili DD +AAP (basamak I’de denen meyen) Cevap yok K›smî ce vap B asamak IV ‹kili DD +AAP
B asa mak IIIA
‹kili DD ve farkl› AAP
Cevap yok
B asa mak V
Farkl› monoterapi * ve AAP
Ba samak VIA
Ergenler de EKT
Ba sa mak VIB
Klozapin
Tablo 4: Algoritma II: Bipolar I bozukluk, manik or mikst, akut, psikozlu. (Kowatch ve ark. 2005’den aynen uyarlanm›flt›r). BASAMAK I DD+AAP Cevap yok/tolere edilemedi BASAMAK II
Basamak I’de denenmeyen DD+AAP Basamak III Di¤er DD seçeneklerinden biri ve farkl› AAP Basamak IA Güçlendirme ‹kili DD +AAP Basamak IIA Güçlendirme ‹kili DD +AAP (basamak I’de denenmeyen) K›smî cevap K›smî cevap Cevap yok Cevap yok Cevap yok Basamak IIIA ‹kili DD ve farkl› AAP
Cevap yok/tolere edilemedi Cevap yok/tolere edilemedi Basamak IV ‹kili DD +AAP Basamak VIA Ergenlerde EKT Basamak VIB Klozapin Basamak V
Farkl› monoterapi * ve AAP
Aç›klamalar: DD: Duygudurum dengeleyici( lityum, valproat, karbamazepine) AAP: Atipik antipsikotik( olanzapine, risperidon, ketiapin) *: Farkl› monoterapi: okskarbazepine; ARI = aripiprazol, EKT = elektrokonvülsif terapi.
KAYNAKLAR
Birmaher B, Axelson D, Pavuluri M (2007) Bipolar Disorder. Lewis’s Child and Adolescent Psychiatry - Fourth Edition. Martin A, Volkmar FR, editors. USA: Lippincott, Williams & Wilkins.
Biederman J, Mick E, Wozniak J, Aleardi M, Spencer T, Faraone SV (2005) An open-label trial of risperidone in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 15: 311-317.
Biederman J, Mick E, Spencer TJ, Wilens TE, Faraone SV (2000) Therapeutic dilemmas in the pharmacotherapy of bipolar depression in the young. J Child Adolesc Psychopharma-col; 10: 185-192.
Carlson GA Loney J, Salisbury H, Kramer JR, Arthur C (2000) Stimulant treatment in young boys with symptoms sug-gesting childhood mania: a report from a longitudinal study. J Child Adolesc Psychopharmacol; 10: 175-184. Chang K, Saxena K, Howe M (2006) An open-label study of
la-motrigine adjunct or monotherapy for the treatment of ado-lescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psych; 45: 298-300.
DelBello MP, Findling RL, Earley WR, Acevedo LD, Strakowski SM (2007) Efficacy of quetiapine in children and adolescents with bipolar mania: a 3 week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Presented at the 54th Annual Me-eting of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. Boston, Massachusetts, USA: 176.
Del Bello MP, Kowatch RA, Adler CM, Stanford KE, Welge JA, Barzman DH, et al ( 2006) A double-blind, randomized pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 45: 305-313. DelBello MP, Findling RL, Kushner S, Wang D, Olson WH,
Ca-pece JA, Fazzio L, et al (2005) Pilot controlled trial of topira-mat for mania in children and adolescents with bipolar di-sorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 539-547. Del Bello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM
(2002) A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 41: 1216-1223. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG,
To-ma V, et al (2001) A prospective open-label treatment trial of olanzapine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 11: 239-250.
Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbrey R, Gra-cious BL, Reed MD, et al (2005) Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pedi-atric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 409-417.
Findling RL, Kowatch RA, Post RM (2002) Pediatric Bipolar Di-sorder. A Handbook for Clinicians. London: Martin Dunitz Publishers.
Galanter CA, Carlson GA, Jensen PS, Greenhill LL, Davies M, Li W, Chuang SZ, et al (2003) Response to methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder and manic symptoms in the multimodal treatment study of children with attention deficit hyperactivity disorder titrati-on trial. J Child Adolesc Psychopharmacol; 13: 123-136. Geller B, Williams M, Zimerman B, Frazier J (1996)Washington
University in St. Louis Kiddie Schedule for Affective Disor-ders and Schizophrenia (WASH-U-KSADS). St. Louis Was-hington University.
Geller B, Cooper TB, Sun K, Zimerman B, Frazier J, Williams M, Heath J (1998) Double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad Child Adolesc Psychi-atry; 37: 171-178.
Gökler B, Ünal F, Pehlivantürk B, Kültür EÇ, Akdemir D, Taner Y (2004). Okul ça¤› çocuklar› için duygulan›m bozukluklar› ve flizofreni görüflme çizelgesi flimdiki zaman ve yaflam bo-yu flekli - Türkçe uyarlamas›n›n geçerlilik ve güvenilirli¤i.
Çocuk ve Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi; 11: 109–116. Joffe H, Cohen LS, Suppes T, McLaughlin WL, Lavori P, Adams
JM, Hwang CH, Hall JE, Sachs GS (2006) Valproate is associ-ated with new-onset olgoamenorrhea with hyperandroge-nism in women with bipolar disorder Biol Psychiatry; 59: 1078–1086.
Kaufman J, Birmaher, B, Brent, D, Rao, U, Flynn, C, Moreci, P, Williamson, D and Ryan, N (1997) Schedule for affective di-sorders and schizophrenia for school-age children - present and lifetime version (K-SADS-PL): initial reliability and va-lidity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 36: 980–988.
Kowatch RA, Suppes T, Carmody T, Bucci JP, Hume J, Kromelis M, Emslie G, Weinberg WA, Rush AJ (2000) Effect size of lit-hium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 39: 713-720.
Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, Wagner KD, Findling RL, Hellander M, and The Child Psychiatric Workgroup on Bi-polar Disorder (2005) Treatment Guidelines for Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Am Acad Adolesc Psychiatry; 44: 231-235.
‹nal-Emiroglu FN, Özerdem A, Miklowitz D, Baykara A, Pek-canlar-Akay A (2008) A mood and disruptive behavior disor-ders and symptoms questionnaire in the offspring of Turkish parents with bipolar I disorder. World J Psychiatry (Bask›da) Martin A, Scahill L, Charney DS, Leckman JF (2003) Pediatric Psychopharmacology: Principles and Practice. USA: Oxford University Press.
Özerdem A (2003) Manik-hipomanik dönem sa¤alt›m›. Vahip S, Yaz›c› O, editörler. ‹ki Uçlu Duygudurum Bozukluklar› Sa-¤alt›m K›lavuzu. ‹stanbul: Türk Psikiyatri Derne¤i Yay›nlar›, 23–41.
Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, Naylor MW, Janicak PG (2005) Divalproex sodium for pediatric mixed mania: a 6-month prospective trial. Bipolar Disord; 7: 266-273. Scheffer RE, Kowatch RA, Carmody T, Rush JA (2005)
Randomi-zed, placebo-controlled trial of mixed amphetamine salts for symptoms of comorbid ADHD in pediatric bipolar disorder after mood stabilization with divalproex sodium. Am J Psychiatry; 162: 58–64.
Shaffer D, Gould MS, Brasic J, Ambrosini P, Fisher P, Bird H, Alu-wahlia S (1983) A children’s global assessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry; 40: 1228-1231.
Strober M, Morrell W, Lampert C, Burroughs J (1990) Relapse following discontinuation of lithium maintenance therapy in adolescents with bipolar I illness: a naturalistic study. Am J Psychiatry; 147: 457–461.
Youngstrom EA, Gracious BL, Danielson CK, Findling RL, Ca-labrese J (2003) Toward an integration of parent and clinici-an report on the Young Mclinici-ania Rating Scale. J Affect Disord; 77: 179–190.
