ROMATOİD ARTRİTTE BİYOLOJİK TEDAVİLER

(1)

ROMATO‹D ARTR‹TTE B‹YOLOJ‹K TEDAV‹LER

BIOLOGIC THERAPIES IN RHEUMATOID ARTHRITIS

Figen ARDIÇ MD*, Gülin FINDIKO⁄LU MD*, Mine KÖYBAﬁI MD*, Z. Rezan YORGANCIO⁄LU MD*

*S.B.Ankara E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi 1.Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i

F‹Z‹KSEL TIP

ÖZET

Romatoid artrit tedavisinde geleneksel hastal›k bask›lay›c› ilaçlar yerini hastal›k düzenleyici biyolojik ilaçlara b›rakacak gibi görünmektedir. Ancak bu güncel tedavilere uygun hasta seçimi kritik önem tafl›maktad›r. Bu derlemede belli bafll› biyolojik hastal›k düzenleyici ilaçlara Amerikan Romatizma Derne¤i cevap kriterleri ›fl›¤›nda yorum getirmeyi amaçlad›k.

Anahtar kelimeler: romatoid artrit, hastal›k düzenleyici biyolojik ilaçlar, adalimumab, etanersept, infliksimab, anakinra, rituksimab, abatasept

SUMMARY

It seems to be clear that the biologic DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) have placed to the traditional DMARD in the management of rheuma-toid arthritis. However choosing the appropriate patient has a critical importance. We aimed to make an interpretation for certain biologic DMARD in the light of American College of Rheumatology response criteria.

Key words: rheumatoid arthritis, disease modifying anti-rheumatic drugs, adalimumab, etanercept, infliximab, anakinra, rituximab, abatacept

ROMATO‹D ARTR‹TTE B‹YOLOJ‹K TEDAV‹N‹N HEDEF‹ Romatoid artritin (RA) patogenezinin anlafl›lmas›ndaki ilerle-melerle birlikte, eklem hasar›na sebep olan immun mekaniz-malar› etkileyerek RA’n›n progresyonunu yavafllatan tedavi yöntemleri gelifltirilmifltir. RA’da biyolojik ilaçlar immun meka-nizmada hedefi olan rekombinant moleküllerdir ve hedefle-nen molekül hastal›¤›n patogenezinde kilit rol oynamaktad›r. Mevcut biyolojik tedavi yöntemleri TNF-α, IL-1 ve B hücrele-rini hedefler. Bu yaz›da RA’n›n biyolojik tedavisinde kullan›l-makta olan bafll›ca biyolojik tedavi ajanlar› hakk›nda yap›lm›fl randomize kontrollü çal›flmalar› derledik.

HEDEF : TNF-α ADAL‹MUMAB

Adalimumab (Humira®); rekombinant insan IgG1’i olup, in-san TNF-α’s› için spesifik monoklonal antikordur.

Adalimu-mab TNF-α’n›n her iki yüzeyel hücre reseptörlerini (tip-I (p55) reseptör ve tip-II (p75) reseptör) inhibe eder ve yar›lan-ma ömrü 10 ila 20 gün aras›ndad›r (1,2). Adalimuyar›lan-mab tek ba-fl›na veya metotreksat (MTX) veya di¤er hastal›k düzenleyici biyolojik ilaçlarla (DMARD) birlikte subkutan (sc) ve haftada bir 40 mg olacak flekilde kullan›l›r. Tedavi edilen hastalarda ciddi RA’y› yat›flt›rd›¤› gösterilmifltir (3).

Adalimumab’›n monoterapi veya MTX ile kombinasyonu ola-rak kullan›ld›¤›nda RA’n›n semptomlar›n› bask›lad›¤› gösteril-mifltir (1). Adalimumab’›n MTX kombinasyonuyla etkinli¤i ve güvenilirli¤i önceki MTX tedavisine yeterli cevap al›nmam›fl aktif RA’l› 619 hastadan çift kör, plasebo kontrollü ve faz III klinik çal›flmalar›yla de¤erlendirilmifltir. Bu çal›flmada, rando-mize olarak çal›flmaya al›nan; haftada bir kez adalimumab (20 mg sc, n=212), haftada iki kez adalimumab (40 mg sc, n=207) veya plasebo (n=200) alan gruplar›n hepsi MTX kullan›yordu. As›l amaç; 52 hafta sonra RA’n›n radyolojik progresyonunun

(2)

(Modifiye Sharp Skoru), 24 hafta sonra American College of Rheumatology %20 cevap skorunun (ACR 20) ve 52 haftada fi-ziksel fonksiyonlar skorunun (HAQ-Health Assessment Ques-tionnaire) de¤erlendirilmesiydi. Hastal›¤›n radyolojik progres-yonunun de¤erlendirilmesi ve adalimumab’›n tedavi etkinli¤i-nin ACR cevab› fiekil 1’de gösterilmektedir. Adalimumab ve MTX kombinasyonu tedavisinde, RA’n›n radyolojik progresyo-nunda anlaml› istatistiksel azalma ve ACR 20 cevab›nda anlam-l› düzelme izlenmifltir. Adalimumab grubu plasebo grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda fiziksel fonksiyonlarda anlaml› iyileflme göstermifltir. Her iki adalimumab grubunda yaklafl›k %40 has-tada bafllang›ca göre ACR 50 cevab›nda iyileflme gözlenmifltir.

ETANERCEPT

Etanercept (Enbrel®) insan TNFα reseptörlerinin, insan IgG1’in Fc k›sm›na ba¤lanmas›yla meydana gelen füzyon pro-teinidir. Etanercept TNF-α ve TNF-α’ya ba¤lanarak, TNF ile etkileﬂmelerini önler. Etanercept’in yar›lanma ömrü 3.0 ila 5.5 gün aras›nda (4,5) olmakla birlikte haftada tek doz 50 mg ve-ya haftada iki defa 25 mg subkutan enjeksiyon ile tek baﬂ›na veya MTX ile kombine kullan›l›r (6).

Etanercept’in akut ve kronik RA’y› düzeltti¤i gösterilmifltir (7,8). Etanercept kullanan (haftada iki kez 25 mg, sc n = 223), oral MTX kullanan (haftada 20 mg’dan fazla n = 228) veya eta-nercept ve MTX kombinasyonu (n = 231) ile tedavi edilen 686 aktif RA’l› hasta, randomize çift kör TEMPO (Trial of Etaner-cept and MTX with Radiographic Patient Outcomes) çal›flma-s›nda ele al›nm›flt›r. Önceden MTX ile tedavi edilmifl ve bu te-davi boyunca ciddi yan etki izlenmemifl hastalar çal›flmaya al›nm›fl ve bu hastalar›n MTX al›m› çal›flmaya bafllamadan 6 ay önce kesilmifltir. Di¤er DMARD’lar tedaviden 4 hafta önce ke-silmifltir. Etanercept ve MTX kombinasyonu ile RA

aktivitesin-de anlaml› cevaplar izlenmifltir. Ve bu izlem 24 hafta sonra ACR indeksi ile e¤rinin alt›nda kalan alan›n, tek bafl›na MTX grubu ile k›yaslanmas› ile de¤erlendirilmifltir. 52 hafta boyun-ca MTX kullanan hastalarda eklem hasar›n›n devam etti¤i fie-kil 2.’de gösterilmifltir. Etanercept ile tedavide MTX’den daha az radyografik progresyon izlenmifltir ve kombine tedavi alan hastalarda bafllang›çtaki hastalara göre hastal›¤›n ortalama rad-yografik fliddetinde düzelmeler izlenmifltir. MTX ve Etanercept alan %69 hastada, MTX grubunda %43 hastada ve Etanercept grubunda %48 hastada (p < 0.0001) ACR 50 cevab› izlenmifltir.

‹NFL‹X‹MAB

‹nfliximab (Remicade®) kimerik bir anti-TNF-α antikorudur. Bu antikor sirkülasyondaki TNF-α’ya ba¤lanarak TNF-α re-septörlerinin aktivasyonunu önlemektedir. Hücre yüzeylerin-deki TNF-α’lara da ba¤lanarak antikor ve kompleman ba¤›m-l› hücresel ölümü baﬂlatabilmektedir. Yar›lanma ömrü 8 ila 10 gün olup (9) ciddi RA’y› bask›lamak için MTX ile kombine te-davide 3-10 mg/kg dozunda her 4-8 haftada bir 2 saat süren intravenöz infüzyon ﬂeklinde kullan›l›r (10).

ATTRACT (Anti TNF Therapy in RA with Concomitant The-rapy) klinik çal›flmas›nda aktif RA’l› 428 hasta; MTX + Plasebo ( n = 88 ) veya MTX + ‹nfliximab ile 4 farkl› tedavi grubu (3 mg/kg veya 10 mg/kg her 4 veya 8 haftada bir uygulanan 4 grup infliximab kombinasyonu, n=340) randomize çal›flmaya al›nd›. Çal›flma asl›nda bir y›l için planlanm›flt› fakat sonra ikin-ci y›la uzat›ld›. En az 3 ay (tedaviye 2 haftadan fazla ara ver-memifl) 4 haftadan daha fazla 12,5 mg/hafta dozundan daha yüksek sabit doz MTX alm›fl hastalar çal›flmaya uygun hasta-lard›. Di¤er DMARD tedavilerine izin verilmedi. 102 hafta bo-yunca infliximab ve MTX kombinasyonu ile hastal›¤›n radyo-lojik progresyonu (total modifiye Sharp skoru), ACR

cevab›n-ﬁekil 1. RA’da Adalimumab tedavisinin etkinli¤i*

*Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Atrhritis Rheum. 2004;50:1400-1411.

ﬁekil 2. RA’da Etanersept tedavisinin etkinli¤i*

*Klareskog L, Van der Heijde D, Jager JP, et al. Lancet 2004;363:675-681.

52. hafta ACR cevaplar› Toplam Sharp Skoru

(3)

da anlaml› klinik ve istatistiksel iyileflmeler (fiekil 3.) ile yaflam kalitesinde iyileflmeler izlenmifltir. Kombinasyon grubunda ACR 50 cevab› 3 mg/kg her 8 haftada bir fleklinde uygulanan grupta (hastalar›n %21’i) en az, 10 mg/kg her 8 haftada bir fleklinde uygulanan grupta ise (%36) en yüksekti.

TNFα ‹NH‹B‹TÖRLER‹N‹N ETK‹NL‹⁄‹, GÜVEN‹L‹RL‹⁄‹ VE TOLERE ED‹LEB‹L‹RL‹⁄‹

TNF-α inhibitörleri ile RA’l› hastalarda klinik ve radyolojik so-nuçlarda önemli iyileflmeler izlenmifltir. Birçok hasta yeterli ce-vap vermemifltir veya ancak MTX ile yo¤un kombine tedaviye cevap kaydedilmifltir. Bu ajanlara karfl› güvenilirlik kayg›lar› da artm›flt›r. En s›k izlenen yan etkiler infüzyon reaksiyonu (infli-ximab ile) ve lokal enjeksiyon reaksiyonudur (etanercept ve adalimumab ile). TNF-α inhibitörleri ile artm›fl enfeksiyon ris-ki olabilir; üst solunum yolu enfeksiyonu, f›rsatç› enfeksiyon, tüberküloz gibi. Di¤er nadir görülen yan etkiler aras›nda; lu-pus benzeri otoimmun hastal›k, demiyelizan sendromlar (eski multiple skleroz’un ve yeni bafllayan demiyelizan hastal›¤›n alevlenmesi), konjestif kalp yetmezli¤inin dekompanse olmas› mevcuttur. Lenfoman›n TNF-α inhibitörleri tedavisi ile veya RA sonucu geliflip geliflmedi¤i tam bilinmese de artm›fl lenfop-roliferatif hastal›klar izlenmifltir. TNF-α inhibitörlerine karfl› geliflen antikorlar baz› hastalarda rapor edilmifltir. Bu antikor-lar de¤iflik tedavi dozantikor-lar›nda ve MTX kullan›m›nda tespit edil-mifltir.

HEDEF : IL-1 ANAK‹NRA

IL-1’in proinflamatuar etkileri do¤al olarak geliﬂen IL-1 resep-tör antogonistleri (IL-1RA) ile önlenir. Bu ajanlar IL-1 ile tip I

IL-1 reseptörleri için yar›fl›r. Anakinra (Kineret®) insan IL-1RA rekombinant›d›r. Böylece Anakinra’n›n IL-1 reseptörleri için yar›flarak IL-1’in eklem inflamasyonundaki etkilerini azaltaca¤› beklenir. Anakinra’n›n nispeten 4-6 saat süren k›sa yar›lanma ömrü vard›r. Anakinra, yaln›z veya DMARD kombinasyonu ile birlikte (TNF-α inhibitörleri hariç) günlük 100 mg sc enjeksi-yonu fleklinde kullan›l›r (11). Daha önce di¤er ajanlarla teda-vi edilen ciddi RA’y› yat›flt›rd›¤› gösterilmifltir.

Anakinra’n›n etkinli¤i ve güvenilirli¤i ve MTX ile kombinasyonu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III kli-nik çal›flmalar›yla de¤erlendirilmifltir (12). Ciddi aktif RA için maksimum tolere edilebilir dozda MTX alan hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r. Randomize çal›flmada MTX ile kombinasyonda 5 fark-l› Anakinra dozu verilen grup (0.04, 0.1, 0.4, 1.0 veya 2.0 mg/kg) ve plasebo grubu oluflturulmufltur. Oluflturulan bu gruplara 24 hafta boyunca günlük sc Anakinra enjeksiyonu yap›lm›flt›r. Anakinra tedavisi ile 12 hafta sonra ACR 20 cevab›nda doza ba¤›ml› anlaml› art›fl izlenmifltir (fiekil 4.) (12). ACR 20 cevab› plasebo gurubunda %19, 0.04, 0.1, 0.4, 1.0 ve 2.0 dozu alan Anakinra gruplar›nda ise s›ras›yla (p=0.001 doza ba¤›ml› ce-vap) %25, %35, %25, %46 ve %38 idi. Her Anakinra grubu pla-sebo ile k›yasland›¤›nda birçok hastan›n plapla-seboya göre ACR 20 cevab› 0.1 mg/kg doz (p=0.014), 1.0 mg/kg doz (p=0.001) ve 2.0 mg/kg doz (p=0.007)’lar›nda anlaml› bulunmufltur. 24 hafta sonra plasebo ve di¤er Anakinra gruplar› aras›nda fark-l›l›k istatistiksel olarak anlaml› olmasa da 1.0 mg/kg (%42) do-zu alan Anakinra grubunda ACR 20 cevab› plaseboya göre (%23 p=0.018) anlaml› bir flekilde geri kalm›flt›r.

ANAK‹NRA’NIN GÜVEN‹L‹RL‹⁄‹

Anakinra için daha çok lokal reaksiyon, baﬂ a¤r›s› ve üst

solu-ﬁekil 3. RA’da Infliksimab tedavisinin etkinli¤i*

*Lipsky PE, Van der Heijde DM, St Ciair EW, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1594-1602 *Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Arthritis Rheum. 2004;50:1051-1065.

ﬁekil 4. RA’da Anakinra tedavisinin etkinli¤i

102. hafta ACR cevaplar› Toplam Sharp Skoru

(4)

num yolu enfeksiyonlar› bildirilmifltir (12). Anakinra tedavisin-de ciddi enfeksiyonlar›n ortaya ç›kma riski aç›kça artm›flt›r. Belki bu risk TNF-α inhibitörü kombinasyonu ile kullan›ld›-¤›nda daha da artabilir. Böylece Anakinra ve TNF-α inhibitör kombinasyonundan kaç›nmak gerekecektir (13). Küçük bir grupta nötropeni ve trombositopeni bildirilmifltir. Anakinra kullanan hastalarda düzenli tam kan say›m›n›n yap›lmas› tav-siye edilmektedir.

HEDEF : B HÜCRELER‹ : R‹TUX‹MAB

RA’n›n otoimmun do¤as›, progresyonla olan iliflkisi ve otoan-tikor üretimi sebebiyle; B hücrelerinin inhibe edilmesinin RA’n›n progresyonunu önleyebilece¤i ve belki de uzun dö-nemde hastal›¤›n tedavisinde nispeten yol gösterici olabilece-¤i öne sürülmüfltür (14). Rituximab (Rituxan®) CD20 + B hüc-re alt populasyonuna selektif ve geçici inhibisyon yapan, kim-yasal anti CD 20 monoklonal antikorudur (14,15). CD20 yüze-yel antijen olup, plazma veya stem cell (kök hücre)’lerinde ol-may›p yaln›zca pre B ve matür B hücrelerince üretilir. Rituxi-mab Non-Hodgkin lenfoma tedavisi için de onaylanm›flt›r. Rituximab, MTX’e yeterli cevap vermemifl aktif RA’l› 161 has-tada genifl çift kör, plasebo kontrollü çal›flmayla de¤erlendiril-mifltir (15). Ciddi RA’l› 5 hastada “open-label pilot” çal›flmas›y-la ümit verici sonuççal›flmas›y-lar izlenmifltir (14). Randomize çal›flmada 4 grup oluflturulmufltur: 1) Tek bafl›na MTX (Rituximab ve Sik-lofosfamid için plasebo n=40); 2) Tek bafl›na Rituximab (1000 mg 1. ve 15. gün n = 40) (MTX ve Siklofosfomid için plasebo); 3) Rituximab ve Siklofosfamid (750 mg 3. ve 17. gün n = 41, MTX için plasebo) veya 4) Rituximab ve MTX (n = 40 siklofos-fomid için plasebo). Hastalar Rituximab ve Siklofosfamid in-füzyonundan önce 17 gün kortikosteroid alm›flt›r. NSAIDs ve-ya di¤er kortikosteroid (maximum günlük doz 12 mg predni-zolon veya efl de¤eri) kullan›lmas›na izin verilirken di¤er DMARD veya sitokin inhibitörleri kullan›lmam›flt›r. Hastalar 48 hafta takip edilmifltir. Çal›flman›n ana amac› 24 hafta sonra ACR 50 cevab›, ikinci ana amac› ise 24 ve 48 hafta sonra ACR 20 ve ACR 70 cevab›n› tespit etmifltir.

Rituximab tedavisinin etkinli¤i ACR 20, ACR 50 ve ACR 70’in 24 hafta sonraki cevab› ﬁekil 5.’de gösterilmiﬂtir (15). ACR 50 (as›l amaç) cevab› yaln›z MTX alanlarda %13, yaln›z Rituximab alanlarda % 33 (p =0.059 vs MTX), Rituximab ve Siklofosfamid

alanlarda (p=0.005 vs MTX) %41 ve MTX ile rituximab alanlar-da %43 (p=0.005 vs MTX) olarak bulunmufltur. 48 hafta sonra benzer sonuçlar gözlemlenmifltir. Rituximab ve siklofosfamid grubu ile Rituximab ve MTX gruplar›n›n ACR 50 cevaplar›, MTX’in monoterapi cevab›ndan anlaml› olarak daha yüksek olarak tespit edilmifltir. MTX’in monoterapi grubuna göre 24 ve 48 hafta sonraki ACR 70 cevab› yaln›zca Rituximab ve MTX kombinasyonunda anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur.

R‹TUX‹MAB GÜVEN‹L‹RL‹⁄‹

‹nfüzyona ba¤l› reaksiyonlar, geçici hipotansiyon veya hiper-tansiyon ataklar›, öksürük, kafl›nt› ve döküntü rituximab’›n s›k karfl›lafl›lan yan etkileridir (15). Bu reaksiyonlar genellikle ilk Rituximab infüzyonunda meydana gelir ve tedavi devam ettik-çe azal›r. 4 grup için yan etkilerin insidans› birbirine yak›nd›. Rituximab tedavisi; 24 haftal›k çal›flma periyodu boyunca ne-redeyse periferdeki tüm B hücrelerini tamamiyle bask›lam›flt›r. Kronik B hücre depresyonunun enfeksiyon riskini artt›raca¤› aç›k de¤ildir. 48 haftal›k periyod boyunca ciddi enfeksiyonlar MTX + plasebo grubunda yaln›zca 1 hastada ve Rituximab gru-bunda ise toplam 6 hastada rapor edilmifltir. Yazarlar; Rituxi-mab’›n enfeksiyon riskinin kontrollü klinik çal›flmalarla de¤er-lendirilmesi gerekti¤ini ifade etmifltir. Ek çal›flmalar, etkinlik, doz ve uzun dönem güvenilirli¤i ile ilgili sorular› cevapland›-ramam›flt›r.

HEDEF: CD80/CD86-CD28

T hücreleri; proinflamatuvar sitokinlerin TNF-α, IL-1’in sal›n-mas› ve B hücrelerinin üretti¤i otoantikor ile eklem destrüksi-yonunu kolaylaﬂt›ran adaptif immun cevab›n baﬂlat›l›p sürdü-rülmesinde rol al›r. T hücreleri, antijen ve en az bir kostimu-lasyon sinyali ile tamamiyle aktive olurlar. Bu kostimukostimu-lasyon modulasyonunda ileri sürülen; RA’n›n inflamatuvar

(5)

da T hücre aktivasyonunun etkili bir ﬂekilde, muhtemelen yu-kar› do¤ru etkileﬂimin erken basama¤›nda zay›flat›lmas›d›r. ABATACEPT

Abatacept, solubl, füzyon proteini olup insan CTLA4’ün eks-ternal zincir (domain) bölümü ile insan IgG1’in a¤›r zincirinin sabit bölümünden meydana gelir (16,17). Abatacept CTLA4 gi-bi antijen-sunan hücrenin (APC) üzerinde yer alan CD80 ve CD86 moleküllerine ba¤lan›r. Böylece T hücreleri üzerinde yer alan CD28’in kostimulasyonu önlenmifl olur. Abatacept böyle-likle CD80/CD86-CD28 kostimulasyon yola¤›yla aktive edilen T hücrelerinin aktivasyonunu zay›flatm›fl olur (18). Abatacept selektif olarak CD80/CD86-CD28 kostimulasyon yola¤›n› mo-dule ederken T hücrelerinin di¤er kostimulasyon yolaklar›na etki etmez. Ek olarak; Abatacept solubl protein olup T hücre-lerini direk olarak inhibe etmez (18). CTLA4 farkl› bir flekilde; T hücre yüzeyinde eksprese olur.

Abatacept’in klinik etkinli¤i hastal›¤›n radyografik progresine etki eder. ‹lac›n güvenilirli¤i ve tolerabilitesi faz-III klinik çal›fl-malar›yla de¤erlendirilmektedir (19). AIM (Abatacept in inade-quate responders to methotrexate) çal›flmas›nda MTX tedavisi-ne yeteri cevap vermeyen hastalarda Abatacept’in güvenilirli¤i ve etkinli¤i de¤erlendirilmifltir. ATTAIN (Abatacept Trial in Tre-atment of Anti-TNF Inadequate responders) çal›flmas›nda TNF-α inhibitörlerine yeteri cevap vermeyen hastalarda Abata-cept’in güvenilirli¤i ve etkinli¤i de¤erlendirilmifltir. ASSURE (Abatacept Study of Safety in Use With other RA therapies). Abatacept’in güvenilirli¤ini de¤erlendirmeyi hedefleyen, 12 ay üstünde bir periyodu alan genifl klinik çal›flmad›r.

SONUÇ

RA’n›n patolojisinin anlafl›lmas›yla son y›llarda önemli ve yeni tedavi yöntemleri gelifltirilmifltir. Bir çok hastada TNF-α, IL-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin hedeflenmesiyle, yani biyolo-jik DMARD’larla RA semptomlar›nda önemli düzelmeler izlen-mifltir. Buna ra¤men bu ajanlarla agresif tedavide konvansiyo-nel sentetik DMARD’larla kullan›ld›¤›nda bile bir çok hastada yeterli iyileflme izlenmemifltir. Özellikle fiyat-yarar analizleri yap›ld›ktan sonra, geleneksel DMARD kombinasyonlar›na ya-n›ts›z, agresif RA hastalar›nda kontrendikasyon olmad›¤› tak-dirde, biyolojik DMARD düflünülebilir.

KAYNAKLAR

1. Den Broeder AA, Joosten LA, Saxne T, et al. Long term anti-tumour necrosis factor alpha monotherapy in rhe-umatoid arthritis: effect on radiological course and prog-nostic value of markers of cartilage turnover and endot-helial activation. Ann Rheum Dis 2002; 61: 311- 318. 2. Weisman MH, Moreland LW, Furst DE et al. Efficacy,

phar-macokinetic, and safety assessment of adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor- alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study. Clin Ther 2003; 25: 1700-1721.

3. Keystone E, Haraoui B. Adalimumab therapy in rheuma-toid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2004; 30(2): 349-364.

4. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, Simcoe DK, Les-back ME. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother 2000; 34: 161-164. 5. Lee H, Kimko HC, Rogge M, Wang D, Nestorov I, Peck

CC. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of etanercept using logistic regression analysis. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 348-365.

6. Scott DL. Etanercept in arthritis.Int J Clin Pract 2005; 59(1): 114-118.

7. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A compa-rison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-1593.

8. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002; 46: 1443-1450.

9. Kavanaugh A, St Clair EW, McCune WJ, Braakman T, Lipsky PE. Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha mo-noclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. J Rheumatol 2000; 27: 841-850.

(6)

10. Maini SR. Infliximab treatment of rheumatoid arthri-tis.Rheum Dis Clin North Am. 2004; 30(2): 329-347. 11. Saravanan V, Hamilton J. Advances in the treatment of

rheumatoid arthritis: old versus new therapies.Expert Opin Pharmacother 2002; 3(7): 845-856.

12. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Arthritis Rheum. 2002; 46: 614-624.

13. Genovese MC, Cohen S, Moreland L, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 1412-1419.

14. Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 205-211.

15. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2572-2581. 16. Lenschow DJ, Zeng Y, Thistlethwaite JR, et al. Long- term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4lg. Sc/ence. 1992:257:789-792.

17. Linsley PS, Wallace PM, Johnson J, et al. Immunosuppres-sion in vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell acti-vation molecule. Science 1992; 257: 792-795.

18. Stuart RW, Racke MK. Targeting T cell costimulation in au-toimmune disease. Expert Opin Ther Targets 2002; 6: 275-289.

19. Kremer JM, Dougados M, Emery P, Durez P, Sibilia J, Shergy W, Steinfeld S, Tindall E, Becker JC, Li T, Nuamah IF, Aranda R, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arth-ritis with the selective costimulation modulator abatacept: Twelve-month results of a phase iib, double-blind, ran-domized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52(8): 2263-2271. YAZIﬁMA ADRES‹ Figen Ard›ç Ahmet Hamdi s. 20/12 06170 Yenimahalle-Ankara Tel: (0312) 343 8595 Fax: (0312) 363 3396 e-mail: figenardic@hotmail.com