ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar›n tedavisinde
antitrombotik ve antiplatelet d›fl› di¤er ilaçlar›n yeri
The use of other drugs apart from antithrombotic and antiplatelet
agents for the treatment of non-ST-elevation acute coronary syndromes
Bu derlemenin amac› ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ve karars›z angina pektorisi bulunan hastalarda antitrombotik ve antiplatelet ilaç d›fl›ndaki bilinen veya gündeme yeni gelmifl olan tedavi yöntemlerini özetlemektir. Bu bölümde nitratlar, beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, statinler ve anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri ele al›nacakt›r. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6 Özel Say› 1: 30-4) A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü, karars›z angina pektoris, antiiskemik ilaçlar
Ö
ZETAlparslan Birdane, Necmi Ata
Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi, T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Eskiflehir, Türkiye
The purpose of this review is to summarize the established and evolving strategies used in the treatment of patients with unstable angi-na and non-ST-segment elevation myocardial infarction. In this section we particularly emphasize the use of nitrates, beta-blockers, cal-cium channel blockers, statins, and angiotensin converting enzyme inhibitors. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6 Suppl 1: 30-4)
K
Keeyy wwoorrddss:: Non-ST-segment elevation myocardial infarction, unstable angina, antiischemic drugs
Girifl
Son y›llarda ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar›n teda-visinde kullan›lan ve özellikle çok say›da çal›flman›n sonuçlar›yla da desteklenen antiplatelet ve antitrombotik ilaçlarla ilgili olumlu geliflmeler mevcuttur. Bu tedavi gruplar› d›fl›nda standart olarak kullan›lan ve özellikle antiiskemik amaçla verilen ilaçlardan (beta blokerler, nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri, statinler ve di¤erleri) semptom süresinin ve s›kl›¤›n›n azalt›lmas›ndan olumlu uzun dö-nem sonuçlar›na kadar genifl yelpazede yararlan›lmaktad›r.
Beta-Blokerler
Beta-blokerler tüm hücre zarlar›nda bulunan beta adrenerjik reseptörleri bloke edip katekolaminlerin etkisini kompetetif ola-rak inhibe ederler. Kan bas›nc›, kalp h›z› ve kontola-raktilitesini azal-t›p kalbin ifl yükünü ve oksijene olan ihtiyac›n› düflürürler. Diyas-tol zaman›n› uzatt›klar›ndan koroner kan ak›m›n›n da art›r›rlar. Bu olumlu etkileri sebebi ile iskemik kalp hastal›¤›n tüm formlar›nda yayg›n olarak kullan›l›rlar.
Beta blokerin karars›z angina pektoriste (UA) kullan›ld›¤› ça-l›flmalar s›n›rl› say›dad›r (1,2). Beta blokerlerin buradaki yeri daha çok di¤er koroner arter hastal›k (KAH) formlar› olan ST elevas-yonlu miyokard infarktüsü (STEM‹), ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEM‹) ve stabil angina pektoris hastalar›nda yap›-lan randomize büyük ölçekli çal›flmalar›n sonuçlar›n›n iyi yönde
olmas›na dayanmaktad›r (3,4). Beta blokerlerin UA'da kullan›ld›¤› yaklafl›k 4700 hastan›n yer ald›¤› çal›flmalar›n derlemesinde mi-yokard infarktüsü (M‹ ) geliflme riskini %13 azaltt›¤› bildirilmifltir (5). Ancak mortalite üzerine olan olumlu etkileri tam olarak gös-terilememifltir. Beta blokerlerin UA'da kullan›ld›¤› daha küçük çapl› baz› çal›flmalarda angina epizodlar›n›n süresinin ve s›kl›¤›-n›n azalt›lmas›nda etkili oldu¤u gösterilmifltir (6, 7). Bilinen olum-lu etkileri sebebiyle kontrendikasyonu olmayan UA/NSTEM‹ has-talar›nda mümkün olan en erken dönemde özellikle antiiskemik amaçla kullan›lmas› önerilmektedir (8, 9).
Verilecek beta-blokerlerin seçimi; hastan›n özellikleri, ilac›n farmakolojik profili ve potansiyel yan etkileri ile ilgilidir. Tedavide istirahat kalp h›z›n› dakikada 50-60 civar›na çekmek amaçlanma-l›d›r. Koroner arter hastal›k riski düflük olanlarda oral formlar (metoprolol (50-200 mg/gün), atenolol (50-200mg/gün), bisoprolol (5-10 mg/gün), propranolol (20-80 mg/ günde 2 kere) karvedilol (6,25-50 mg/gün) ) ile tedaviye bafllanabilir. Riski fazla olan, acil flartlarda kabul edilen, gö¤üs a¤r›s› bulunan ve kalp h›z› yüksek olan tüm akut koroner sendromlu (AKS) hastalar›nda intravenöz olarak [metoprolol (1 dk içinde 5 mg ve 5'er dk arayla olacak fle-kilde toplam 15 mg), esmolol (1 dk süreyle 0.5 mg/kg yükleme do-zunu müteakip 4-5 dk süreyle 0.01mg/kg)] bafllan›p oral formlara geçilir. Beta-blokerlerin ne kadar süreyle kullan›laca¤› hususun-da kesin bir bilgi mevcut de¤ildir. ‹ntrensek sempatomimetik ak-tivitesi bulunan beta-bokerler kullan›lmamal›d›r. Beta-blokerlerin ejeksiyon fraksiyonu azalm›fl olan hastalarda kullan›lmas› endike
Yaz›flma Adresi: Yrd. Doç. Dr. Alparslan Birdane, Eskiflehir Osmangazi Üviversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji ABD Meflelik 26040 Eskiflehir, Türkiye
Tel: 0 222 2392979 (3700), 0 533 6586883, E-posta: alpbir@hotmail.com
olup, ilaç dozlar› kademeli bir flekilde yavaflça art›r›lmal› ve intra-venöz formlardan kaç›n›lmal›d›r.
Bronkospazm hikayesi bulunanlarda yar› ömrü k›sa beta 1 se-lektif formlar› kullanmak daha uygundur. Hastalarda ilaç bafllama-dan önce, beta bloker kullan›m›n›n kontrendike oldu¤u durumlar› (kalp blo¤u -0.24 sn üzerinde PR intervali, 2. ve 3. derece atriyo-ventrikül blo¤u), bradikardi, hipotansiyon, ast›m bronfliyale ve akut konjestif kalp yetmezli¤i gibi) dikkatle gözden geçirmek gerekir.
Nitratlar
Nitratlar›n temel etkileri damar düz kas›n› gevfleterek ven, ar-ter ve arar-teriyol üzerinde dilatasyondur. Endotelden ba¤›ms›z ola-rak koroner (normal ve aterosklerotik) ve perifer damarlarda va-zodilatasyon yapar. Venodilatasyon etkisi ile preload'u düflüre-rek miyokard›n duvar stresini ve oksijen ihtiyac›n› azalt›r. Yine do¤rudan epikardiyal koroner arterleri ve arteriyolleri dilate ede-rek daha çok miktarda kan›n iskemik alanlara sevkini sa¤lar. Ay-n› zamanda afterload'› da azalt›c› etkileri vard›r.
Nitratlar›n UA/NSTEM‹'de kullan›ld›¤› büyük çapta randomi-ze kontrollü bir çal›flma yoktur. Yap›lan çal›flmalar daha çok kü-çük çapta, kontrolsüz ve gözleme dayal›d›r. Miyokard infarktü-sünde trombolitik kullan›m›n›n henüz bafllamad›¤› dönemde yap›-lan küçük çapta çal›flmalar›n bir meta-analizinde ölümü % 35 azaltt›¤› bildirilmifl olsa da, günümüzde hastan›n prognozunu, M‹ ve/veya ölümü azaltt›¤›na ait bir bilgi mevcut de¤ildir (10). Örne-¤in, fourth International Study of Infarct Survival [ISIS-4], Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico II [Iisinopril and transdermal glyceryl trinitrate (GISSI-3]) çal›fl-malar›nda NSTEM‹ hastalar›nda mortalite üzerine yararl› bir etki-si bulunamam›flt›r (11,12). Ancak AKS hastalar›nda gö¤üs a¤r›s›-n›n süresini, s›kl›¤›n› ve tekrar›n› azaltt›¤› bilinmektedir (13,14). Tedavinin yo¤unlu¤u ve süresi hakk›nda kontrollü çal›flmalar ile oluflmufl bir bilgi yoktur. Beta blokerler ile birlikte kullan›m› anti-iskemik etkiyi art›rmaktad›r.
Nitratlar; dilalt› ve peroral olarak tablet fleklinde kullan›ld›¤› gibi sprey, topikal ve intravenöz formlar› da mevcuttur. Gö¤üs a¤-r›s› iskemik karakterde ise, hemen bir nitrogliserin dil alt› tablet (0.3 mg, 1.5 mg'a kadar aral›kl›) veya nitrogliserin sprey (0.4 mg) veya dilalt› 5 mg isosorbid dinitrat al›nmal› a¤r›n›n devam›na gö-re 5 dk ara ile tekrarlanmal›d›r. Hastaneye yatmay› gegö-rektigö-ren ve beta-bloker ve dilalt› nitrata ra¤men geçmeyen AKS'da IV nitrat yaklafl›k 5-10 µg /dk ile bafllanmal›d›r. Semptomlar›n durumunu ve muhtemel yan etkileri gözlenerek titre edilmelidir. ‹htiyaca gö-re her 5 dakikada bir 5 µg/dk art›r›labilir. Sistolik kan bas›nc› 100 mmHg alt›na inilmesine izin verilmemelidir. Nitrat›n 200 µg/dk üzeri dozlara ç›k›lmas› etkinli¤ini art›rmad›¤›ndan verilmesi ge-reksizdir. Intravenöz nitrat aniden kesilmemeli, aksi takdirde “re-bound” iskemi ve gö¤üs a¤r›s› yapt›¤› veya bunlar› art›rd›¤› bildi-rilmektedir. Semptomlar›n kontrol alt›na al›nd›ktan sonra, 24 saat içinde parenteral formlar kesilerek parenteral olmayan formlara geçilmelidir. Oral olarak idame tedavisinin süresi hakk›nda kesin bir mutabakat bulunmamaktad›r.
Nitrat intravenöz olarak sürekli kullan›ld›¤›nda yaklafl›k 24 sa-at içerisinde tolerans geliflebilir. Tolerans geliflmesine engel ol-mak için 6-10 saatlik nitrats›z bir ara verilmelidir. Yine nitrat›n dü-flük dozda uygulanmas›n›n veya n-asetil sistein ve sülfhidril donor ile birlikte verilmesinin tolerans› azaltaca¤› bildirilmektedir. Nitrat-lar beta- blokerle beraber verilmezse k›smen miyokard kontrakti-lite kalp h›z›n› refleks olarak art›rabilirler Hastalar hipotansiyon, bafl a¤r›s› ve taflifilaksi geliflimi aç›s›ndan izlenmelidir. Nitrat kul-lan›m kontrendikasyonlar›; hipotansiyon ve 24-48 saat öncesinde sildenafil ve benzeri ilaçlar›n al›nm›fl olmas›d›r. Sildenafil, nitrik
oksitin damar düz kas relaksasyonu yapmas›na arac›l›k eden sik-lik-GMP'yi çözen fosfodiesteraz enzimini inhibe etmektedir. Dola-y›s›yla sildenafilin kullan›ld›¤› durumda nitrata ba¤l› vazodilatas-yon beklendi¤inden fazla olacak ve süresi uzayacakt›r. Sildenafil kullan›m›ndan itibaren 24 saat içinde nitrat al›nmas›n›n hipotansi-yon, M‹ ve ölüme yol açabilece¤i bildirilmektedir.
Kalsiyum Kanal Blokerleri
Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) miyokard ve düz kas hücre membranlar›na kalsiyum giriflini bloke ederler. Kimyasal olarak farkl› kalsiyum kanal blokerleri iki ayr› gruba ayr›l›rlar Dihidropiridin-ler (nifedipin, amlodipin) periferik damar düz kas gevflemesi üzeri-ne etkilidirler. Nondihidropiridinler (verapamil, diltiazem) ise; miyo-kardiyal kontraktilite, kalp h›z› ve atriyoventrikül dü¤üm ileti depres-yonu yapabilirler. Bu gruplar›n koroner dilatasyon etkileri benzerdir.
Kalsiyum kanal blokerleri semptomlar› ›srar eden veya tek-rarlayan UA/NSTEM‹ hastalar›nda kullan›labilirken, esasen beta blokaj›n kontrendike oldu¤u veya nitrat ve beta blokerlerin tam dozlar›na ra¤men iskemisi devam eden veya ayn› zamanda var-yant angina alt grubu hastalarda önerilirler (8). Bu hastalarda kalp h›z›n› yavafllat›c› etkisi olan verapamil ve diltiazem gibi KKB'i faydal› olabilir. Nifedipin ve di¤er h›zl› sal›nan k›sa etkili dihidro-piridinlerin UA/NSTEM‹ hastalar›nda kan bas›nc›nda h›zla düflme ve sempatik sinir sisteminin refleks aktivasyonu yoluyla zararl› olabildi¤i gösterilmifltir.
Karars›z angina pektoriste küçük çapta yap›lan çeflitli çal›fl-malarda nondihidropiridin grubu KKB'nin hastalar›n semptomla-r›n› geçirmede beta blokerler kadar etkili oldu¤u gösterilmifltir (15,16). ST elevasyonsuz M‹'li hastalar›n yer ald›¤› “Diltiazem Re-infarction Study'' çal›flmas›nda diltiazem plaseboya göre M‹'nin tekrarlamas›n› %9.3'e %5.2 olacak flekilde azaltm›flt›r (17). Miyo-kard infarktüsü flüphesi ve UA bulunan hastalar›n al›nd›¤› “the Danish Verapamil Infarction trial II'' çal›flmas›nda M‹'nin tekrar›-n› ve ölümü azaltma e¤iliminde oldu¤u tespit edilmifltir (18). Pa-renteral diltiazemin kullan›ld›¤› bir pilot çal›flma ve trombolitik te-davi sonras› hastalarda uzun etkili diltiazemin kullan›ld›¤› daha büyük ölçekli di¤er bir çal›flmaya göre plasebo ile karfl›laflt›r›ld›-¤›nda yararl› bulundu¤u bildirilmifltir. Ancak diltiazemin akut M‹ sonras› konjestif kalp yetmezli¤i ve sol ventrikül fonksiyon bozuk-lu¤u olanlarda kullan›lmas›n›n zararl› etkileri de gözlenmifltir (19). Verapamilin verildi¤i bir çal›flmada ise, ayn› zamanda anjiyoten-sin dönüfltürücü enzim inhibitörü (ADE‹) de kullanan konjestif kalp yetersizlikli hastalarda zararl› etkileri gözlenmemifltir (20). Benzer olarak uzun etkili olan amlodipin veya felodipin ile uzun süreli tedavi edilen KAH ve sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u bu-lunan hastalarda zararl› etkiler gözlenmemifltir (21).
Çeflitli KKB preparatlar› tedavide (Nifedipidin- yavafl sal›n›m-l› (30-180 mg/gün), amlodipin (5-10 mg/gün), felodipin (5-10 mg/gün), isradipin (2.5-10 mg/gün), nitrendipin (10-20 mg/gün), diltiazem(120-240 mg/gün), verapamil (120-480 mg/gün) ) kullan›-labilir. Refleks taflikardi yapma potansiyeli bulunan nifedipin ve di¤er dihidropiridin grubu KKB'nin ayn› zamanda beta-bloker al-mayan hastalarda önerilmezken, nondihidropiridin grubu KKB'ler ileri derecede sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u ve atriyoventri-kül ileti depresyonu olanlarda kullan›lmamal›d›r.
Anjiyotensin Dönüfltürücü Enzim Blokerleri
Left Ventricular Dysfunction) randomize çal›flmalar›nda ADE‹ ile tedavi edilen KAH ve sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤u bulunan kiflilerin M‹ tekrarlamas› ve revaskülarizasyona ihtiyaç olmas› gibi kardiyak olaylarda azalma oldu¤u bildirilmifltir (22,23). Miyokard infarktüsü oranlar›nda azalman›n ilk 6 ay sonras› orta-ya ç›kmas› ADE inhibisyonunun faydal› etkilerinin orta-yaln›zca kan bas›nc› düflürmesine ba¤lanamayaca¤›n› düflündürmüfltür (24). Bu durum hem eksperimental çal›flma verilerinden gelen plak stabilizasyonuna ba¤l› olabilece¤i bilgisi, hem de HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) çal›flmas›ndaki 4-6 sene içinde kardiyovasküler ölüm, M‹ ve kardiyovasküler ölümün (%8·1'den %6·1'e) azalmas› sonucuyla desteklenmifltir (25). Ancak HOPE çal›flmas›ndaki bu yarar UA alt grubunda tam gösterilememifltir.
Bu grup ilaçlar›n faydas›n›n en çok oldu¤u grup akut veya ge-çirilmifl M‹'li sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u olan ve/veya DM'lü hastalard›r (26-28). Kabulden ilk 24 saat içinde bafllanmalar› tavsi-ye edilmektedir. Bu hasta grubunda hastan›n tolere edebilece¤i yüksek dozlara ç›k›larak ömür boyu kullan›lmalar› önerilmektedir. Elde edilen faydan›n belli bir ADE‹'ne de¤il ilaç grubunun s›n›f et-kisine ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir. Yine ADE‹'ler daha çok beta-bloker ve nitrata ra¤men hipertansif de¤erleri gözlenen grupta da önerilmektedir. Bahsedilen di¤er antiiskemik ilaçlara göre ADE‹ tedavisinin AKS geçirmifl tüm hastalara bafllanmas› flu anda daha zay›f bir öneri olarak klinik rehberlerde yerini alm›flt›r. Anjiyotensin reseptör blokerleri ile ilgili yeterli veriler henüz birikmifl olmamak-la beraber benzer faydaolmamak-lar›n elde edilece¤i tahmin edilebilir.
Lipid Düflürücü ‹laçlar
Beta-hydroxybeta-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (statin) tedavisi verilerek yap›lan KAH koruma çal›fl-malar›nda bu grubun etkin oldu¤u gösterilmifltir (29). Lipid düflür-me tedavisinin uzun süre uygulanmas›n›n plasebo ile karfl›laflt›r›l-mas›nda ortaya ç›kan sonuçlar özellikle UA/NSTEM‹'de önemli olan plak stabilizasyonuna olan etkisine ba¤lanmaktad›r. Tedavi-nin bafllama zaman› ile ilgili kesin bir bilgi oluflmufl olmamakla be-raber ne kadar erken bafllan›rsa o kadar iyi olaca¤› do¤rultusun-da bir fikir birli¤i mevcuttur (30,31).
The Lipid-Coronary Artery Disease (L-CAD) çal›flmas› AKS'lu 126 hastan›n dahil edildi¤i nispeten küçük ölçekli bir araflt›rma-d›r. Erken dönemde verilen sadece pravastatin ile kolestiramin veya niyasin ile kombinasyonu veya bunlar›n verilmedi¤i hasta gruplar› karfl›laflt›r›lm›flt›r. Yaklafl›k 24 ay sonra, erken uygulanan agresif tedavi kolunda bu ilave tedaviyi almayan gruba göre kli-nik olay geliflme riski oldukça azalm›fl bulunmufltur (% 23'e karfl›-l›k % 52; P=0.005) (32).
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) çal›flmas›nda 3086 hastaya AKS ile kabulün-den 24-96 saat içinde bafllanan günlük 80 mg atorvastatin ve diyet-ten oluflan agresif lipid düflürme kolu ile plasebo kolu karfl›laflt›r›l-m›flt›r (31). Yaklafl›k 16 haftal›k takip sonunda birincil sonlanma noktas› olarak tayin edilen ölüm, ölümcül olmayan M‹, resüsite edilmifl kardiyak arest veya tekrarlayan ciddi miyokard iskemisinin atorvastatin grubunda %14.8, plasebo grubunda ise %17.4 bulun-mufltur (P=0.048). Iki grup aras›nda kiflisel sonlanma noktalar› olan ölüm, ölümcül olmayan M‹, kardiyak arest, kalp yetersizli¤inin kö-tüleflmesi kriterleri aras›nda anlaml› bir fark bulunamam›flt›r (%10.1'e %10.9). Bununla birlikte atorvastatin grubunda inme ve ciddi iskeminin tekrarlama riskinin daha az oldu¤u tespit edilmifltir. Yap›lan 'Swedish Registry of Cardiac Intensive Care '(RIKS-HIA registry) çal›flmas›nda 20 000'den fazla NSTEM‹ hastas›n›n uyarlanm›fl mortalite riski taburculuk öncesi statin bafllanan grupta 25% daha az bulunmufltur (33, 34). Konuyla ilgili yap›lan bir
gözlem projesi olan 'Cardiovascular Hospitalization Atheroscle-rosis Management Program (CHAMP)'da lipid düflürme tedavisi-nin hastanede bafllanmas›n›n bir sene sonra statinlerle tedavi al-t›na al›nan hasta yüzdesini art›rd›¤› (% 10'dan %91'e) ve LDL ko-lesterolü daha fazla 100 mg/dL den afla¤› çekti¤i tespit edilmifltir (% 6'dan %58'e). (35). Benzer sonuçlar perkütan koroner müda-haleyi takiben iki gün içinde bafllanan 80 mg fluvastatin ile plase-bonun karfl›laflt›r›ld›¤› 1699 hastan›n dahil edildi¤i 'Lescol Inter-vention PreInter-vention Study (LIPS)' çal›flmas›nda da gösterilmifltir. Yaklafl›k 4 senelik takip sonunda statinle tedavi edilen grupta pla-seboya göre klinik olaylar›n geliflme insidans›n›n daha az oldu¤u bulunmufltur (%21.4' e %26.7, P=0.01) (30).
Koroner olay geliflme riski olan, bilinen KAH hastalar›n›n da dahil oldu¤u 'Heart Protection Study' (HPS) çal›flmas›nda bafl-lang›ç kolesterol de¤erlerine bakmaks›z›n plasebo ile simvastatin karfl›laflt›r›lm›fl LDL 100 mg/ dl alt›na çekilen hasta gruplar›nda mortalite ve koroner olaylar› azaltt›¤› fleklinde olumlu sonuçlar gösterilmifltir (36). Akut koroner sendromda PURSUIT, PRISM, PRISM-PLUS ve TACTICS çal›flmalar›nda dahil edilen -ancak tam randomize olmayan- küçük hasta gruplar›ndaki statin verilmesi-ne ait yararl› etkinin hemen bafllad›¤› gösterilmifltir.
Bir di¤er konu olan hangi dozda verelim sorusuna cevap ara-yan en büyük çal›flma 'Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thombolysis in Myocardial Infarction 22' (PRO-VE-IT-TIMI 22)'dir (37). Bu çal›flmada NSTEM‹ ve STEM‹ teflhisi ile hastaneye yat›r›lm›fl 4162 hastaya 10 gün içerisinde ya yo¤unlafl-t›r›lm›fl (atorvastatin 80 mg/gün) veya bilinen standart tedavi doz-lar› (pravastatin 40 mg/gün) verilerek randomize edilmifl ve yakla-fl›k 24 ay takip edilmifltir. Pravastatin grubunda ortalama LDL se-viyesi 95 mg/dL iken, atorvastatin grubunda 62mg/dL bulunmufltur. Yo¤unlaflt›r›lm›fl tedavi alan grupta ölüm, M‹ geliflimi ve AKS ve revaskülarizasyon amac›yla hastaneye tekrar yat›fl›n göreceli ola-rak % 16 azald›¤› gözlenmifl, klinik olaylar aras›ndaki fark erken say›labilecek bir flekilde tedavinin bafllamas›ndan 30 gün içinde görünür hale gelmifltir (38). ‹nme d›fl›ndaki tüm kardiyak olaylarda devaml› bir azalma e¤ilimi saptanm›flt›r. PROVE-IT-TIMI 22 çal›fl-mas›n›n sonuçlar› AKS hastalar›nda daha yo¤un tedavinin tercih edilebilece¤ini göstermektedir. PROVE-IT-TIMI 22 ve HPS çal›fl-malar› ile birlikte UA/NSTEM‹ gibi KAH riski fazla olan hasta grup-lar›nda tedavi hedefleri yeniden de¤erlendirilmeye al›nm›flt›r.
Konuyla ilgili ACC/AHA k›lavuzunun 2002 yenileme k›sm›nda afla¤›daki de¤ifliklikler; HDL kolesterol 40 mg/dl alt›ndaysa bir fib-rat veya niyasin verilmesi (Klas I, kan›t B); LDL kolesterol seviye-si 100 mg/dl üzerindeyse hastaneye kabulden 24-96 saat içeriseviye-sin- içerisin-de diyet ve statin bafllanarak taburculuk sonras› içerisin-devam edilmesi (Klas IIa, kan›t B) önerilmektedir. Son olarak yay›nlanan National Cholesterol Education Program (NCEP)'da yüksek risk ve hayli yüksek riski bulunan KAH hastalar›nda tedavi hedefi 70 mg/dL se-viyesine çekerek 100 mg/dL alt›na da kolesterol düflürme tedavi-sinin bafllanmas› önerilmifltir (39).
ve strok için hastaneye tekrar yat›fl daha çok azalma e¤ilimindey-di (%14.4'e %16.7). Randomizasyon sonras› ilk 4 ayda her iki grup aras›nda olaylar aç›s›ndan anlaml› bir fark bulunamad›. Bununla birlikte ilk 4 aydan çal›flman›n sonuna kadar birincil birleflik nok-talar statin dozu yüksek grupta % 25 olacak flekilde azalm›flt›r.
PROVE IT-TIMI-22 ve A to Z çal›flmalar›n›n sonuçlar› intrako-roner ultrason çal›flmas› olan REVERSAL ile desteklenmifltir. Pra-vastatin 40 mg verilen gruba göre daha yo¤un tedavi flekli ator-vastatin 80 mg alan ve koroner anjiyografiye giden 502 kronik KAH hastas›n›n al›nd›¤› çal›flmada aterosklerozun daha yavafl ilerledi¤i tespit edilmifltir (41). Son olarak Mart 2006 ACC toplan-t›s›nda aç›klanan ASTERO‹D çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre ise uzun süreli kullan›lan (2 sene) rosuvastatin 40 mg'›n aterom plak volümünü geriletti¤i bildirilmifltir.
Statin tedavisinin erken ve yo¤un flekilde verildi¤i çal›flmalar-daki klinik sonuçlar›n daha iyi olmas›yla birlikte akut antienflama-tuvar etkilerin de sa¤land›¤› ortaya konmufltur. PROVE IT-TIMI-22 çal›flmas›nda hs-CRP seviyesi 2 mg/l'den az olan grupta bu de¤er-den daha fazla olan gruba göre LDL hedefine bak›lmaks›z›n klinik olay oran›n›n azald›¤› bu oran›n hem LDL (70 mg/dl alt›); hem de hs-CRP (2 mg/l alt›) hedefinde 80 mg atorvastatin grubunun 40 mg pravastatin'e göre daha çok baflard›¤› görülmüfltür (42,43).
Di¤er
Oksijen: Siyanozu ve oskültasyonda ralleri olan hipoksemik hastalarda saturasyonu %90 üzerinde tutacak flekilde oksijen deste¤i gerekebilir. Klini¤e kabulden itibaren 2-3 saat süreyle ve-rilmesi yeterli olabilir. Oksijen deste¤inin miyokard üzerindeki is-kemik hasar› azaltaca¤› düflünülse de, UA/NSTEM‹ da mortalite ve morbiditeyi düflürdü¤üne ait bir kan›t mevcut de¤ildir.
Morfin: Gö¤üs a¤r›s› nitrat ve beta-bloker verilmesine ra¤-men devam ediyorsa veya akut pulmoner konjesyon varsa morfin
verilebilir. Morfin ile ilgili randomize ve kontrollü çal›flmalar yete-rince olmamas›na ra¤men venodilatasyon ve kalp h›z›n› hafif dü-flürücü etkisinden faydalan›l›r. Miyokardiyal “preload”› azalt-makla birlikte analjezik ve anksiyolitik olarak da etki eder. Morfin intravenöz olarak 1-5 mg uygulan›r. Dozu her 5 ile 30 dk aras›nda tekrarlanabilir. Baz› hastalarda toplam dozun 20-30 mg'a kadar ç›kmas› gerekebilir. Hipotansiyon, alerji, bulant›, kusma ve solu-num depresyonu yapabilece¤i unutulmamal›d›r. Morfine alerjisi bulunan hastalarda ihtiyaç var ise, meperidin kullan›labilir. Na-lokson (0.4-2 mg) morfin afl›r› dozlar›nda solunum ve/veya dola-fl›m depresyonu oldu¤unda kullan›l›r.
Bir tablo olarak haz›rlad›¤›m›z UA/NSTEM‹ da ACC/AHA’n›n önerilerinin okunmas›n›n faydal› olaca¤›n› düflünüyoruz (8).
Kaynaklar
1. Telford AMWC. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myo-cardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981; 1: 1225-8.
2. Lubsen JTJ. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treat-ment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/ metoprolol Trial (HINT). Am J Car-diol 1987; 60: 18-25.
3. Mechanisms for the early mortality reduction produced by beta-blockade started early in acute myocardial infarction: ISIS-1. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988; 1: 921-3.
4. Yusuf S, Peto R, Lewis J. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-71.
5. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized cli-nical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: 2259-63.
6. Brunner M, Faber TS, Greve B. Usefulness of carvedilol in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2000; 85: 1173 -8.
K
Kllaass EEnnddiikkaassyyoonn DDeelliill ddüüzzeeyyii
Klas I (endike) Gö¤üs a¤r›s› bulunanda yatak istirahat› ve iskemi-aritmi tespiti için devaml› EKG monitorizasyonu C Nitrat sublingual tablet veya sprey, takiben IV uygulama: iskeminin hemen giderilmesi ve ilgili semptomlar için C
Oksijen deste¤i: Siyanoz veya solunum zorlu¤u olanda C
Morfin sülfat: Nitrata ra¤men a¤r› geçmez ve ciddi ajitasyon ve/veya akut pulmoner konjesyon durumunda C
BB: Gö¤üs a¤r›s› durumunda ilk doz IV uygulama takiben oral kullan›m› B
Nondihidropiridin KKB: BB'ün kontrendike oldu¤u devam eden veya s›kça tekrarlayan iskemide ciddi sol
ventrikül disfonksiyonu ve kontrendikasyon yoksa tedavi bafllang›c›nda B
ADE‹ kullan›m›: Kalp yetmezlikli veya sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤u olanlarda nitrat veya BB’e
ra¤men hipertansiyon varsa ve DM'lu AKS'da B
Klas IIa BB ve nitrat›n tam kullan›lmas›na ra¤men tekrarlayan iskemide oral uzun etkili KKB kullan›m› C
(destekleyen ADE‹: Tüm AKS hastalar›nda taburculuk sonras› B
deliller güçlü) ‹ntraaortik balon pompas› : Ciddi iskemi veya anjiyografi öncesi veya sonras› hemodinamik bozukluk için C
Klas IIb BB yerine sal›n›m› uzam›fl nondihidropiridin KKB B
(destekleyen BB ile birlikte ani sal›nan dihidropiridin KKB B
deliller zay›f)
Klas III Nitrat ; 24 saat içinde Sildenafil kullan›lm›fl
(endike de¤il) BB kullan›m› olmaks›z›n ani sal›nan dihidropiridin KKB C
ACC- American College of Cardiology, AHA- American Heart Association, ADE‹- angiotensin konverting enzim inhibitörü, AKS- akut koroner sendrom, BB- beta-blo-ker, DM- diyabetes mellitus, EKG - elektrokardiyogram, KKB- kalsiyum kanal blokeri, UA/NSTEM‹ - karars›z angina/ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (8. kaynaktan uyarlanm›flt›r)
T
7. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P. Effect of the addition of prop-ranolol to therapy with nifedipine for unstable angina pectoris: a ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1986; 73: 331-7.
8. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS et al. ACC/AHA guidelines for the management of pati-ents with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardi-al infarction: a report of the American College of Cardiology/Ameri-can Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Commit-tee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.
9. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the Ameri-can College of Cardiology/AmeriAmeri-can Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002;106:1893-900.
10. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitra-tes on mortality in acute myocardial infarction: An overview of the randomised trials. Lancet 1988; 1: 1088-92.
11. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 pa-tients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth In-ternational Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345: 669- 85.
12. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acu-te myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprav-vivenza nell'infarto Miocardico. Lancet 1994; 343: 1115 - 22
13. Karlberg KE, Saldeen T, Wallin R, Henriksson P, Nyquist O, Sylven C. Intravenous nitroglycerin reduces ischaemia in unstable angina pectoris: a double-blind placebo-controlled study. J Intern Med 1998; 243: 25 - 31.
14. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982; 12:598 - 602.
15. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters DD, et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-22. 16. Parodi O, Simonetti I, Michelassi C. Comparison of verapamil and
propanolol therapy for angina pectoris at rest. A randomized, multip-le crossover, controlmultip-led trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57: 899-906.
17. Gibson R, Boden W, The´roux P, Strauss HD, Pratt CM, Gheorghiade M, et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myo-cardial infarction: results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315: 423- 9.
18. Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial in-farction (The Danish Verapamil Inin-farction Trial II-DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66: 779-85.
19. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The ef-fect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarc-tion. N Engl J Med 1988; 319 : 385-93.
20. Hansen JF, Hagerup L, Sigurd B, Pedersen F, Mellemgaard K, Peder-sen-Bjergaard O, et al. For the Verapamil Danish Infarction trial (DA-VIT) study group. Cardiac event rates after acute myocard infarction in patients treated with verapamil and trandolapril versus trandolap-ril alone. Am J Cardiol 1997: 79; 738-41.
21. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H et al. Ef-fect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodila-tor therapy in patients with chronic heart failure treated with enalap-ril. V-HEFT III. Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation1997: 98; 856-63.
22. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failu-re The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. 23. SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the
develop-ment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left vent-ricular ejection fractions. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.
24. Rabbani RTE. Strategies to achieve coronary arterial plaque stabili-zation. Cardiovasc Res 1999; 41: 402-17.
25. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardi-ovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Preven-tion EvaluaPreven-tion Study Investigators.N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 26. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al.
Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-vent-ricular dysfunction: a systematic overview of data from individual pa-tients. ACE-inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lan-cet 2000; 355: 1575-81.
27. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, Davis BR, Flaker GC, Kowey PR, et al. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarc-tion. Results of the survival and ventricular enlargement trial. SAVE Investigators. Circulation 1994; 90: 1731 - 8.
28. Gustafsson I, Torp-Pedersen C, Kober L, Gustafsson F, Hildebrandt P. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 83-9.
29. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
30. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vroliz M, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: 3215-22.
31. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized cont-rolled trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.
32. Arntz HR, Agrawal R, Wunderlich W, Schnitzer L, Stern R, Fischer F, et al. Beneficial effects of pravastatin (colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized Lipid-Coronary Artery Disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol 2000; 86:1293-8. 33. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute
myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430-6. 34. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularization and 1-year
survi-val in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospecti-ve cohort study. Lancet 2002; 359: 1805-11.
35. Fonarow GC, Gawlinski A, Moughrabi S, Tillisch JH. Improved treat-ment of coronary heart disease by impletreat-mentation of a Cardiac Hos-pitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Am J Cardiol 2001; 87: 819-22.
36. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protecti-on Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk in-dividuals:a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 37. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504. 38. Ray KK, Cannon CP, Cairns R, Morrow DA, Rifai N, Kirtane AJ et al.
Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acu-te coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005 18; 46: 1405-10.
39. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunning-hake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
40. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z tri-al. JAMA 2004; 292: 1307-16.
41. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering the-rapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized cont-rolled trial. JAMA 2004; 291:1071- 80.
42. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20-8.
