T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM ANABİLİM DALI
ENDOMETRİOZİSİN OOSİT KALİTESİ ÜZERİNE ETKİSİNDE miRNA’ LARIN YERİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Nargiz CHARKAZOVA
Tez Danışmanı Prof. Dr. Murat ULUKUŞ
İZMİR 2020
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM ANABİLİM DALI
ENDOMETRİOZİSİN OOSİT KALİTESİ ÜZERİNE ETKİSİNDE miRNA’ LARIN YERİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Nargiz CHARKAZOVA
Tez Danışmanı Prof. Dr. Murat ULUKUŞ
İZMİR 2020
I
ÖNSÖZ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabi-lim Dalı’nda almış olduğum eğitim boyunca destek olan AnabiAnabi-lim Dalı başka-nımız Prof. Dr. İsmail Mete İtil’e ve asistanlık eğitimim süresince bilgi ve de-neyimlerini benimle paylaşan diğer tüm hocalarıma teşekkürlerimi borç bilir, sevgi ve saygılarımı sunarım.
Tez danışmanım olarak Prof. Dr. Murat Ulukuş’a teşekkür ederim. Tez hazırlama sürecimde tezimde desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Murat Ulukuş’a, Uzm. Dr. Çağdaş Şahin’e, Prof. Dr. Erol Tavmergen’e, Prof. Dr. Ege Nazan Tavmergen Göker’e, Uzm. Dr. Ferruh Acet’e, Uzm. Dr. Gülnaz Şahin’e ve tüm Ege Üniversitesi Rektörlüğü Aile Planlaması ve Kısırlık Araş-tırma Uygulama Merkezi ekibine, ayrıca Doç. Dr. Emin Karaca’ya, Doç. Dr. Mehmet Burak Durmaz’a ve tüm Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı ekibine ilgi ve alakalarından dolayı teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık eğitimim boyunca gerek teorik gerek pratik ve gerekse sosyal becerilerimi geliştirmemde kendime örnek olarak aldığım Prof. Dr. Teksin Çırpan’a, Prof. Dr. Coşan Terek’e, Prof. Dr. Sermet Sağol’a, Doç. Dr. Ahmet Mete Ergenoğlu’na, Doç. Dr. Özgür Yeniel’e, Doç. Dr. Ali Akdemir’e, Doç. Dr. Nuri Yıldırım’a, Uzm. Dr. Çağdaş Şahin’e, Uzm. Dr. İsmet Hortu’ya, Uzm. Dr. Gökay Özçeltik’e çok teşekkür ederim.
Hayatımın her alanında olduğu gibi, tez çalışmam ve asistanlık eği-timim süresinde bana her konuda, her zaman yardımcı olan, yol gösteren ve destek olan aileme, her zaman sabırla beni destekleyen değerli eşime ve sevgili çocuklarıma içten teşekkürlerimi sunarım.
Nargiz Charkazova
II İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ... I İÇİNDEKİLER ... II ÖZET ... V TABLOLAR LİSTESİ ... VI
ŞEKİLLER LİSTESİ ... VII
KISALTMALAR LİSTESİ ... VIII
1. GİRİŞ ... 1
2. EPİDEMİOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ ... 1
EPİDEMİOLOJİ ... 1
2.1 RİSK FAKTÖRLERİ ... 1
3. PATOLOJİ VE YERLEŞİM ALANLARI ... 2
3.1 PATOLOJİ ... 2 3.2 YERLEŞİM ALANLARI ... 4 4. PATOGENEZ ... 5 5. KLİNİK ... 8 6. FİZİK MUAYENE ... 9 7. LABORATUVAR ... 11 8. GÖRÜNTÜLEME ... 13 9. TANI ... 14 9.1 KESİN TANI ... 14 9.2 KLİNİK TANININ ROLÜ ... 15
III
9.3 KLINİK TANI - DESTEKLEYİCİ YÖNTEMLER ... 16
10. CERRAHİ EKSPLORASYON ... 16
10.1 ENDİKASYONLAR ... 16
10.2 BULGULAR ... 16
10.3 HASTALIĞIN CERRAHİ EVRELEMESİ ... 18
11. AYIRICI TANI ... 21
12. HASTALIĞIN DOĞAL SEYRİ... 21
13. GEBELİK ... 22 14. OBSTETRİK SONUÇLAR ... 22 15. İLİŞKİLİ SONUÇLAR ... 23 15.1 KANSERLE BAĞLANTI ... 23 16. ENDOMETRİOMALARIN YÖNETİMİ ... 24 16.1 TEDAVİ HEDEFLERİ ... 24 16.2 TEDAVİ SEÇENEKLERİ... 26 16.3 CERRAHİ PROSEDÜRLER ... 26 17. POSTOPERATİF YÖNETİM ... 28 18. REKÜRRENS ... 29
19. ENDOMETRİOZİSLİ KADINLARDA İNFERTİLİTE ... 29
19.1 ENDOMETRİOZİSDE İNFERTİLİTE PATOGENEZİ ... 29
19.2 İNFERTİLİTE DEĞERLENDİRMESİ ... 30
19.3 ENDOMETRİOZİSİN YÜT SONUÇLARI ÜZERİNE ETKİSİ ... 34
20. FERTİLİTE PREZERVASYONU ... 34
IV
22. micro RNA (miRNA) ... 37
22.1 ENDOMETRİOZİS VE İNFERTİLİTEYLE BAĞLI miRNA’LAR ... 40
22.2 ENDOMETRİOZİSTE FONKSİYONEL ROLÜ OLAN miRNA’LAR ... 41
23. AMAÇ ... 42
24. MATERYAL VE METOD ... 43
25. BULGULAR ... 49
25.1 İSTATİSTİKSEL VERİ ANALİZ YÖNTEMLERİ ... 49
25.2 İSTATİSTİKSEL SONUÇLAR ... 50
26. TARTIŞMA ... 55
27. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 60
V
ÖZET
AMAÇ: Çalışmada endometriozis nedeniyle IVF veya ICSI uygulanan infertil hastalar çalışma grubu olarak, erkek faktörü veya tubal faktör nedeniyle IVF veya ICSI uygulanan infertil hastalar ise kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Endometriozisin oosit kalitesine etkisinde miRNA’ların yerini belirlemek için endometriozisli hasta ve kontrol gruplarının follikül sıvısı ve periferik kanında (serum) miRNA’ların ekspresyon farklılıklarını araştırdık. Çalışmamız aynı zamanda gruplar arasında serum ve follikül sıvısında miRNA ekspresyonları arasındaki farklılıkları da araştırmıştır.
MATERYAL VE METOD: Bu çalışmaya, Ege Üniversitesi Tıp Fa-kültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı’nda Eylül 2019 – Ekim 2020 tarihleri arasında endometriozis nedenile IVF veya ICSI uygula-nan infertil hastalar çalışma grubu olarak (n=16), erkek faktörü veya tubal fak-tör nedeniyle IVF veya ICSI uygulanan infertil hastalar (n=19) ise kontrol gru-bu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Follikül sıvısı ve serumda gruplar arasın-da miRNA ekspresyon düzeyi belirlenmiştir.
BULGULAR: Çalışma ve kontrol grubu demografik verilerine göre benzer olup yapılan istatistiksel analiz sonucunda follikül sıvısında miR-145-5p, miR-20a-5p ve miR-135b-5p düzeylerinin kontrol ve çalışma gruplarına göre farklı düzeylerde olmadığı, miR-142-5p, miR-451a, miR-199a-5p ve miR-543’ün folikül sıvısı düzeylerinin kontrol grubu lehine yüksek olduğu saptanmıştır.
ANAHTAR KELİMELER: endometriozis, oosit kalitesi, infertilite, miRNA
VI TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1 Artmış serum CA-125 konsantrasyonu ile ilişkili durumlar ... 11
Tablo 2 Genomik DNA Eliminasyon Karışımı ... 47
Tablo 3 Ters Transkripsiyon Karışımı ... 47
Tablo 4 Ekspresyonları değerlendirilen miRNA’lar ... 48
Tablo 5 PCR Komponent Karışımı ... 48
Tablo 6 PCR Programı ... 49
Tablo 7 Yaş, Boy, kilo ve VKİ düzeylerinin Gruplara göre İncelenmesi ... 50
Tablo 8 Gravide, Parite, İnfertilite Süresi Düzeylerinin Gruplara Göre İncelenmesi ... 50
Tablo 9 İVF döngüsü, AMH, 3.gün E2, FSH, LH Düzeylerinin Gruplara Göre İncelenmesi ... 51
Tablo 10 Oosit Sayı, Metafaz II'deki Oosit Sayı, Transfer Edilen Embriyo Sayısının Gruplara Göre İncelenmesi ... 51
Tablo 11 Gruplara göre Sigara, Tubal faktör ve Erkek faktör oranlarının incelenmesi ... 52
Tablo 12 Gruplar arasında Primer ve Sekonder infertilite Oranlarının İncelenmesi ... 53
Tablo 13 Gruplara Göre USG'de Endometrioma varlığı, GS ve FHR Oranlarının İncelenmesi ... 53
Tablo 14 Serum miRNA düzeylerinin gruplara göre incelenmesi ... 54
Tablo 15 Follikül Sıvısı (FS) miRNA Düzeylerinin Gruplara Göre İncelenmesi ... 55
VII
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1 Peritoneal endometriotik implantın histopatolojik görüntüsü. ... 2
Şekil 2 Endometriozis ile ilişkili serviksin laterale yer değiştirmesi. ... 10
Şekil 3 Posterior vaginal fornikste yer alan endometriotik lezyon. ... 11
Şekil 4 Sağ adneksiyal yerleşimli endometriomanın transvaginal ultrason görüntüsü ... 13
Şekil 5 Mesane endometriozisinin transabdominal ultrason görüntüsü ... 14
Şekil 6 Peritoneal endometriozisin laporoskopik görüntüsü. ... 15
Şekil 7 Peritoneal endometriotik lezyonların laparoskopik görüntüleri. ... 17
Şekil 8 Amerika Üreme Tıbbı Derneği’nin revize edilmiş endometriozis sınıflandırması ... 19
Şekil 9 Endometriozisin cerrahi sınıflandırma örneği ... 20
VIII
KISALTMALAR LİSTESİ
AMH: Anti-Müllerian hormon
ARID1A: AT-rich interactive domain 1A ASRM: Amerikan üreme tıbbı derneği BT: Bilgisayarlı tomografi
CA-125: Kanser antijeni-125 CC: Klomifen sitrat
CCCT: Klomifen sitrat uyarma testi
DCGR8: DiGeorge sendromu kritik bölge protein 8 ERK: Extracelluler signal- regulated kinase
E2: Estradiol
FHR: Fetal kalp atışı
FSH: Folikül uyarıcı hormon
GnRH: Gonadotropin serbestleştirici hormon GS: Gestasyonel kese
HCG: Human chorionic gonadotropin HOXA-10: Homeobox A10
ICSI: İntra Sitoplazmik Sperm Enjeksiyonu IUI: İntra uterin inseminasyon
IX
İL: İnterlökin
LH: Lüteinizan hormon
MEK: Mitogen- activated protein kinase miRNA: micro RNA
MMP: Matriks metalloproteinaz mRNA: Messenger RNA
MRG: Manyetik rezonans görüntüleme NF-kB: Nuclear Factor kappa B
OHSS: Ovaryan hiperstimulasyon sendromu PGR: progesteron reseptörü
PI3K: Phosphoinositide 3- kinase
PIC3CA: Phosphatidylinositol-4,5- Bisphosphate 3- Kinase Catalytic Subunit Alpha
PPP2R1A: Protein Phosphatase 2 Scafold Subunit Alpha PTEN: Phosphatase and tensin homolog
RNA: Ribonukleik asit
TGF: Transforme edici büyüme faktörü TNF: Tümör nekroz faktörü
USG: Ultrasonografi UTR: Untranslated region
VEGF: Vasküler endotelial büyüme faktörü VKİ: Vücut Kitle İndeksi
X
YÜT: Yardımcı Üreme Tekniği
YWHAZ: Tyrosine 3-Monooxygenase/Tryptophan 5-Monooxygenase Activa-tion Protein Zeta
1
1. GİRİŞ
Endometriozis, endometrial bez ve stromanın uterus dışında görülmesi olarak tanımlanmaktadır. Lezyonlar tipik olarak pelviste görülmektedir, ancak bağırsak, diafram ve plevral boşluk dahil olmak üzere bir çok bölgede de görü-lebilmektedir. Endometriozis estrojen bağımlı, kadınları etkileyen, genellikle benign, enflamatuvar bir süreçtir. Endometriozis semptomları değişken olup infertiliteye sebep olabilmektedir.
2. EPİDEMİOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ EPİDEMİOLOJİ
Prevalans popülasyona göre değişmekle birlikte dünyada üreme çağın-daki kadınların yaklaşık % 10’ununda endometriozis görülmektedir (1) (2) (3). Genel popülasyonda endometriozis prevalansının belirlenmesi zordur, çünkü bazı kadınlar asemptomatiktir ve kesin tanı cerrahiyi gerektirmektedir. Benign endikasyonlar için laparoskopik veya laparotomik histerektomi uygulanan 9500’den fazla kadının retrospektif kohort çalışmasında, kadınların % 15’inde endometriozis saptanmıştır (4). Genital sistem anomalisi mevcut olan adole-sanların %40’ında (5), infertil kadınların %50’sinde (6), pelvik ağrısı olan ka-dın ve adolesanların %70’inde endometriozis varlığı rapor edilmiştir (7) (8) (9) (10).
2.1 RİSK FAKTÖRLERİ
Endometriozis için risk faktörleri arasında nulliparite (11) (12) (13), endojen östrojene uzun süreli maruziyet (örn. Erken menarş) (14) (15) (16) ve-ya geç menopoz (15), kısa adet döngüsü (27 günden daha kısa süren adet dön-güsü) (11), aşırı menstrual kanama (11), menstrual çıkışın obstrüksiyonu (örn. Müllerian anomaliler) (15) (17), in utero dietilstilbestrol maruziyeti (18), bo-yun 68 inç’ten uzun olması (12), düşük vücut kitle indeksi (11) (12), çocukluk çağı veya ergenlik döneminde ciddi fiziksel cinsel istismara maruz kalınması (19) ve fazla miktarda trans doymamış yağ tüketimi (20) yer almaktadır.
2
Endometriozis riskinde azalmaya neden olan faktörler ise; multiparite (21) (22), uzun laktasyon aralıkları (21) (23) ve geç menarş (14 yaşdan sonra) (14). Uzun zincirli Omega-3 yağ asitlerinin artmış tüketimi yapılan prospektif bir çalışmada azalmış endometriozis riski ile ilişkilendirilmiştir (20). Siyah ırk ve İspanyalı kadınlarla kıyaslandığında beyaz ırk ve Asyalı kadınlarda daha fazla endometriozis varlığının gösterilmesi, ırkın da endometriozisde risk fak-törü olabileceğini düşündürmektedir (21) (24).
3. PATOLOJİ VE YERLEŞİM ALANLARI 3.1 PATOLOJİ
Gross ve mikroskobik patoloji: Pelvise yerleşmiş endometriozis lez-yonları yüzeyel peritoneal, ovarian ve derin infiltratif endometriozis olarak sı-nıflandırılmaktadır. Endometriozis lezyonları, endometrial doku gibi endomet-rial bez ve stroma içermektedir (Şekil 1).
Şekil 1 Peritoneal endometriotik implantın histopatolojik görüntüsü (endometrial glandu-lar epitel (ok) ve çevresindeki stroma görülmektedir).
3
Ötopik endometrial dokunun aksine endometriozis implantları sıklıkla fibroz doku, kan ve kistler içermektedir. Kırmızı kan hücrelerinin enflamatuar hücreler tarafından parçalanması, pigmente histiositlerin ve hemosiderin yüklü makrofajların oluşmasıyla sonuçlanmaktadır. Lezyon büyüdükçe pigmentleş-mesi daha olasıdır (25). Cerrahi sırasında implantların gross görünümü ve bo-yutu değişkenlik göstermektedir (26).
Yüzeyel peritoneal lezyonlar: Yüzeyel peritoneal lezyonlar klasik ola-rak endometrial bez ve stroma içermekle birlikte, lezyonların bu bileşenlerinde değişiklik veya bileşenlerin bulunmaması bildirilmiştir ki bu da tanısal zorluk-lara neden olmaktadır (26). Glanduler kompanent hormonal ve metaplastik de-ğişiklikler veya hücresel atipi sonucunda yok olabilir, azalabilir veya transfor-me olabilir. Stromal kompanent köpük veya pigtransfor-mente histiositler, fibroz doku ve diğer infiltratlar tarafından gizlenebilir. Endometriotik odakğın çevresindeki enflamatuar ve reaktif değişiklikler histolojik bulguları karışmasına neden ola-bilir. Alınan biyopsilerin küçük boyutlarda olmasıda histolojik tanının doğru konulmasını engelleyebilir.
Ovarian lezyonlar (Endometrioma): Endometrioma, overdeki ekto-pik endometrial dokunun tekrarlayan kanamaları ve bu kanamanın over paran-kimi ile çevrelenmesi ile oluşmuş bir hematomdur (27). Vakaların üçte birinde her iki over etkilenmektedir. Endometriomaların tipik olarak fibrotik duvar yapıları ve yüzeyel adezyonları bulunmaktadır; bu kistler çikolata renkli içe-rikle doludurlar ve çoğalmış over parankimi ile çevrilidirler(28). Kist cidarını endometrial epitel oluşturmaktadır ve yapısında stroma ve glanduler yapılar bulunmaktadır (29) Kist cidarından kompleks hiperplazi veya atipi gibi epitel-yal anormalliklerin de gelişebildiği bildirilmiştir; ancak bu değişikliklerin kli-nik önemi belirlenememiştir (30) (31) (32) (33) (34). Endometriomayı kapla-yan endometrial epitel ve stroma zamanla kaybolabilir ve yerini granulasyon ve fibroz bir doku alabilir. Bu değişim histolojik tanıyı zorlaştırabilir. Bu du-rumda, kist içeriğinin görünümü (çikolata renkli içerik), adezyonların ve he-mosiderin dolu makrofajların varlığı ile pelvisin farklı bölgelerinde histolojik olarak kanıtlanmış endometriozis varlığı tanıyı koymada yardımcıdır.
4
Derin infiltratif endometriozis: Derin infiltratif endometriozis, peri-tondan 5 mm’den daha fazla derininde yer alan solid endometriozis kitlesinin bulunması olarak tanımlanmakta (35). Derin infiltratif endometriozis genellike rektovaginal septum, rektum, rektosigmoid kolon, mesane, üreter, uterin liga-manlar ve vajen gibi pelvisin fibromusküler yapılarını tutabilmektedir (36).
3.2 YERLEŞİM ALANLARI
Genel olarak, endometriozis sıklık derecesine göre aşağıdaki bölgeleri tutmaktadır:
Overler
Ön ve arka cul-de-sac
Posterior broad ligaman
Uterosakral ligaman Uterus Fallop tüpleri Sigmoid kolon Appendiks Round ligaman (37) (38).
Laparoskopik olarak endometriozis tanısı doğrulanmış olan 1101 hasta ile yapılan prospektif gözlemsel çalışmasının sonuçlarına göre endometriozis hastalığı ensık olarak; over (%67), uterosakral ligaman (%46), fossa ovarica (%32), Douglas boşluğu (%30) ve mesaneyi (%21) tutmaktadır (39). Bu çalış-mada hastaların %14’ünde derin infiltratif endometriozis tanısı konulmuştu. Daha nadir tutulan bölgeler ise vagina, serviks, rektovaginal septum, çekum, ileum, inguinal kanal, perineal skarlar, mesane, üreterler ve umblikus olarak bildirilmiştir (40) (41) (42). Nadir olarak ön karın duvarında ve genellikle de cerrahi kesi çevresinde endometriozis görülebilmektedir, ancak bu lezyonlar
5
cerrahi öyküsü veya endometriozis öyküsü olmayan kadınlarda da ortaya çıka-bilmaktadir (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49). Nadiren, endometriozis tutulumu meme, pankreas, karaciğer, safra kesesi, böbrek, üretra, ekstremiteler, vertebra-lar, kemik, periferal sinirler, dalak, diafragma, santral sinir sistemi, himen (50) ve akciğerde de rapor edilmiştir (51). Çoğu kadında endometriozis birden fazla yerleşim alanında bulunabilmektedir.
4. PATOGENEZ
Endometriozis endometrial hücrelerin ektopik bölgelere implantasyonu, büyümesi ve inflamatuar cevap oluşturması sonucu gelişmektedir (15). Endo-metriozisin patogenezi ektopik endometrial doku ile birlikte, anormal immun sistem, dengesiz hücre proliferasyonu ve apoptozu, anormal endokrin sinyal yanıtları ve genetik faktörlerin de dahil olduğu multifaktöryel etkileşimlerden oluşmaktadır. Yapılan sekiz adet, genom çalışmasının meta-analizi sonucunda, istatistiksel olarak endometriozis ile ilişkili en az altı genom bölgesi tanımla-mıştı (52). Ayrıca, malign olmayan derin infiltratif endometriozis lezyonlarının ekzom sekanslamasını analiz eden bir çalışmada, lezyonların %79’da kanser ile ilişkili gen olarak bilinen ARID1A, PIC3CA, KRAS genlerinde somatik mutasyonlar, %26’da ise PPP2R1A gen mutasyonu rapor edilmiştir (53). Bu yüzeyel peritoneal lezyonlara kıyasla derin infiltratif endometriozisin agresif doğasını kısmen açıklayabilir. Ayrıca, tespit edilen bu mutasyonlar sadece epi-tel hücrelerinde bulunmuş, stromal hücrelerde saptanmamıştır. Derin infiltratif endometrioziste bu genlerin ve gen değişikliklerinin rolünü belirlemek için da-ha fazla çalışmaya ihtiyaç var.
Endometriozis oldukça sık görülen bir hastalık olmasına rağmen etyo-patogenezi tam olarak aydınlatılmamıştır. Ancak kanıtlarla desteklenen bazı teoriler mevcuttur. Bunlar aşağıdakilerdir:
1. Retrograd menstruasyon ve implantasyon teorisi 2. Çölomik metaplazi teorisi
6
4. Lenfatik ve vasküler yayılım teorisi 5. Embriyonik kalıntı teorisi
Retrograd menstruasyon ve implantasyon teorisi - Sampson’un ret-rograd menstruasyon teorisine göre menstruasyon sırasında endometrial doku, tubalardan retrograd olarak periton boşluğuna geçmekte ve burada ektopik ola-rak yerleşmektedir (54). Ektopik endometrial hücrelerin diğer kaynakları ara-sında da mezotel, kök hücreler, müllerian artıklar (55), kemik iliği kök hücrele-ri (55) (56), embhücrele-rional kalıntılar (57), lenfatik ve vasküler yayılım (58) ve çö-lomik metaplazi yer alır (59). Retrograd menstruasyon teorisini destekleyen kanıtlar, vagina yoluyla menstruel kanın drenajını engelleyen ve bu nedenle tubal reflüyü arttıran genital sistem obstruksuyonu olan kızlarda endometriozis insidansının arttığı gözleminden gelmektedir (5) (60). Premenarşal kızlarda endometriozis varlığı ve kadınların %90’nında retrograd menstruasyon görül-mesine karşın (61) çoğu kadında endometriozis gelişmemesi endometriozis patogenezinde başka faktörlerin yeri olduğunu düşündürmektedir. (28).
Çölomik epitel metaplazisi- Endometriozisin, Müller ve Wolf kanalı artıklarından spontan metaplastik değişiklik sonucu gelişmesi şeklindeki teori günümüzde kabul görmemektedir. 1919 yılında Meyer tarafından öne sürülen bu teoriye göre periton boşluğunu kaplayan hücreler,hormonal veya inflama-tuar uyarılar sonucunda endometrium hücrelerine dönüşmekte-dir.Erkeklerde,prepubertal ve adolesan kız çocuklarında, hiç adet görmemiş kadınlarda ve plevral boşluk gibi bölgelerde görülen endometriozis olguları bu teoriyi desteklemektedir.
İndüksiyon teorisi- Teoriye göre endojen biokimyasal veya immuno-lojik faktörler diferansiye peritoneal hücrelerin endometrial dokuya diferansi-yasyonunu indüklemektedir. Varsayılan faktörlerin çoğu teşhis edilmesine rağmen,endometriozisli olguların bazılarında hala bu hastalığın etyolojisi teş-his edilmemiştir.
Lenfatik ve vasküler yayılım teorisi- Kanıt-lar,endometriozisin,endometrial dokunun anormal lenfatik veya vasküleryayı-lım sonucu oluşabileceğini desteklemektedir.Endometrial hücrelerin lenfatik
7
sistem yoluyla plevra,umbilikus,retroperiton,alt ekstremite,vajen ve servikse metastazı bu yapılar arasındakı lenfatik bağlantı mevcudiyeti nedeniyle anato-mik olarak mümkündür.Keanato-mik,kas,beyin,akciğer parankimi ve ekstremiteler gibi nadir görülen endometriozis olgularının patognezi endometrial dokunun lenfatik ve vasküler metastazı ile açıklanabileceği düşünülmektedir. Skar hatla-rında görülen endometriozis ise, sezaryen veya diğer pelvik cerrahiler sırasında endometrial dokunun dırekt transplantasyonu sonucu oluştuğu düşünülmekte-dir.
Embriyonik hücre kalıntısı teorisi- teoriye göre, Müllerian orjinli hücre kalıntıları spesifik bir uyarı ile aktive olarak endometrial dokuya dönü-şebilmektedir. Premenarşal kızlardakı endometriozis ve östrojen kullanan er-keklerde görülen nadir endometriozis olguları bu teori ile açıklanmıştır.
Premenarşal kızlarda endometriozis varlığı retrograd menstruasyon hi-potezi ile ters düşmektedir. Premenarşal endometriozis lezyonlarının müllerian embrionik artıklardan varoluşu (62), veya bu lezyonların klasik endometriozis formuna dönmeden önce var olan öncül hücreler oldukları (63), retrograd ka-nama dahil maternal hormon maruziyetinden kaynaklandığı düşünülen yenido-ğanın uterus kanamasının retrograd yayılımı ile olduştuğu şeklinde açıklan-maktadır (64) (65).
Endometriozis oluştuktan sonra, sürecin inflamatuar değişiklikler sonu-cu semptomlara neden olduğu görülmektedir. Endometriozise bağlı pelvik ağrı, inflamatuar ve ağrı mediatörlerinin artan üretiminin yanı sıra, implantlarla iliş-kili nörolojik işlev bozukluğu ile ilişiliş-kilidir (66) (67) (68) (69) (70). Endomet-riozise bağlı ağrısı olan kadınlarda sinir liflerinde artış (66) (71), ile sempatik ve duysal sinir liflerinde dengesizlik olduğu gösterilmiştir (72) (73). Ağrının oluşmasında, duyusal innervasyonu korurken sempatik aksonları seçici olarak tutan ve bir nöromodülatör işlevi gören östrojen (74) ile inflamasyonun perife-rik sinirleri uyarıcı etkisi (75) ve merkezi sinir sisteminde ortaya çıkıp kronik ağrıya neden olan değişikliklerdir (76).
Hastalık sonucu ortaya çıkan subfertilite, pelvik adezyonlar ile oluşan anatomik bozulma, overlerde görülen endometriomalar ile ve/veya overin
8
normal fonksiyonu ile fertilizasyon, implantasyonu negatif yönde etkileyen maddelerin (prostanoidler, sitokinler, büyüme faktörleri) üretimi ile açıklan-maktadır.
5. KLİNİK
Endometriozisli kadınlar reproduktif dönemde genel olarak pelvik ağrı ( dismenore ve disparoni dahil olmak üzere), infertilite veya ovarian kitle tanı-larını alırlar (13) (28) (77). Ayrıca cerrahi esnasında veya diğer endikasyonlar için yapılan görüntülemeler sırasında insidental olarak endometriomalarda sap-tanabilir. Endometriozisin en sık tanı aldığı yaş aralığı 25-35 iken (21) (78), hastalık premenarşal kızlarda (79) ve postmenopozal kadınlarda% 2-5 oranında görülmektedir (80).
Endometriozis tanılı 1000 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, kadın-ların yaklaşık %80’i ağrı, %25’i infertilite ve %20’i endometrioma (ovarian kitle) tanısı ile başvurmuşlardır (13). Endometriozis ile ilişkili dismenore, tipik olarak adet döneminden 1-2 gün önce başlayan, adet dönemi boyunca devam eden ve daha sonra birkaç gün adet döneminden sonra devam eden kronik veye kramp tarzında pelvik ağrıdır. Pelvik ağrı tipik olarak kroniktir ve zonklayan, keskin ve/veya yanma tarzında tarifl edilmektedir (81) (82). Adneksiyel kitleye bağlı ensık görülen semptomlar ise pelvik ağrı veya bası bulgularıdır (83). En sık görülen bu semptomlardan farklı olarak bağırsak ve mesane disfonksiyonu, anormal uterin kanama, bel ağrısı veya kronik yorgunluk gibi bulgularda görü-lebilmektedir, fakat bu semptomlar daha az görülürler (13) (28) (84) (85). Semptomlar tek başına veya kombinasyonlar halinde ortaya çıkabilir ve artan sayıda semptom varlığı artan oranda endometriozis olasılığı ile ilişkilendiril-miştir (11) (86)
Semptomlar endometriozisin tipini belirlemekte yardımcıdır. Örneğin:
Peritoneal veya derin infiltratif endometriozisli kadınlar genel-likle disparoni ile başvururken, introital veya yüzeyel disparoni; serviks (87)
9
(88), himen (50), perine (89) ve epiziotomi skarlarındaki lezyonlardan kaynak-lanabilmektedir (90) (91) (92).
Mesane endometriozisi mevcut olan kadınlar ise miksiyon sıklı-ğında artış, ani sıkışma ve miksiyon sırasında ağrı gibi nonspesifik üriner şika-yetlerle başvurmaktadırlar (93). Semptomlar mens ile daha da şiddetlenebilir. Üretral endometriozis asemptomatik olabilir veya kolik yan ağrısı, makrosko-pik hematüri ile ilişkili olabilir.
Bağırsak endometriozisi olan kadınlar diare, konstipasyon, dis-kezi ve bağırsak krampları şikayetleri ile başvurmaktadırlar (94) (95). Posterior cul-de-sac ve rektovaginal septumda derin infiltratif endometriotik implantları olan kadınlarda disparoni ve diskezi daha ön plana çıkan semptomlardır (96) (97). Nadiren rektal kanama da olabilir.
Karın ön duvarında endometriozisi olan kadınlar ağrılı karın ön duvarı kitlesi ile başvurabilirler; ağrı siklik veya devamlı olabilir (48). Kanama da görülebilir.
Torasik endometriozisi olan kadınlar ise göğüs ağrısı, pnömoto-raks, hemotopnömoto-raks, hemoptizi, skapular veya servikal (boyun) ağrı ile başvurabi-lirler (98) (99).
Endometriozisi olan 5500’den fazla kadının dahil edildiği ulusal bir vakontrol çalışmasında endometriozisli kadınların %73’ü kontrol grubu ka-dınların %20’sine kıyasla abdominopelvik ağrı, dismenore veya şiddetli mens kanaması bildirmiştir (11).
6. FİZİK MUAYENE
Endometriozisli kadınlarda fizik muayene bulguları değişkendir ve implantların yeri ve büyüklüğü ile ilişkilidir (100). Endometriozisi düşündüren bulgular arasında vaginal muayenede hassasiyet, posterior fornikste nodülarite, adneksiyal kitleler, serviks veya uterusun mobilitesinde azalma veya lateral yerleşimi yer almaktadır (Şekil 2) (77). Nadiren serviks veya vaginal
mukoza-10
da endometriozis lezyonu görülebilir (Şekil 3). Bazen hastalığın varlığına rağ-men de fizik muayene bulguları normal olabilir. Fizik muayene bulgularının normal olması endometriozisi dışlamaz.
Şekil 2 Endometriozis ile ilişkili serviksin laterale yer değiştirmesi (Muhtemelen bu yer değiştirmeye bir uterosakral ligamanın endometriozis tarafından asimetrik tutulumu neden olmaktadır. Bu da bir ligamanın kısalmasına ve serviksin o tarafına çekilmesine neden olmaktadır).
11
Şekil 3 Posterior vaginal fornikste yer alan endometriotik lezyon.
7. LABORATUVAR
Endometriozis için patogonomik bir laboratuvar bulgusu yoktur. Serum kanser antijeni (CA) 125 konsantrasyonu endometriozisli kadınlarda yüksele-bilir (>35 units /ml) (101) (102), ancak primer endometriozis tanısında serum CA-125’in rolü tanımlanamamıştır (28). Bununla birlikte, CA-125 düzeyi en-dometriozis açısından değerlendirilen veya tedavi edilen kadınlarda düzenli olarak bakılmaz, çünkü diğer hastalıklar, özellikle over karsinomları da serum CA-125 konsantrasyonunu yükseltebilmektedir (Tablo 1)
Tablo 1. Artmış serum CA-125 konsantrasyonu ile ilişkili durumlar
Jinekolojik maligniteler Nonjinekolojik durumlar
12 Epitelial ovarian, tubal ve
primer peritoneal kanserler
Appendiküler abse
Sirroz ve diğer karaciğer has-talıkları Kolit Kistik fibrozis Divertikulit Kalp yetmezliği Mİyokard infarktüsü Kardiomyopati Pankreatit Perikard hastalıkları Plevral effüzyon Pnömoni Pulmoner emboli Geçirilmiş operasyon Renal yetmezlik Sarkoidoz
Sistemik Lupus Eritematosus
Tüberküloz peritoniti
Üriner trakt enfeksiyonları
Benign jinekolojik durumlar Nonjinekolojik maligniteler
Adenomyozis
Benign ovarian neoplazmlar
Endometriozis
Fonksiyonel over kistleri
Meme
Kolon
Safra kesesi
13 Meig sendromu
Menstrual siklüs
Ovarian hiperstimulasyon
Pelvik inflamatuar hastalık
Gebelik Uterin leiomyomlar Karaciğer Akciğer Pankreas 8. GÖRÜNTÜLEME
Pelvik endometriozisi düşündüren görüntüleme bulguları arasında yu-murtalık kistleri (endometrioma) (Şekil 4), rektovaginal septum nodülleri ve mesane nodülleri (Şekil 5) bulunur.
Şekil 4 Sağ adneksiyal yerleşimli endometriomanın transvaginal ultrason görüntüsü (Kısa ok ile endometriomanın ultrasondaki karakteristik görünümü olan ‘’ buzlu cam’’ görünümü gösterilmektedir).
14
Şekil 5 Mesane endometriozisinin transabdominal ultrason görüntüsü (Mesanenin arka duvarından lümene doğru uzanım gösteren heterojen bir endometriotik nodülü gösteren tran-sabdominal sagital pelvik ultrason kesiti).
Bu bulgular tipik olarak transvaginal ultrason görüntüleridir ancak manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile de tespit edilebilir (103) (104).
Abdominal duvar endometriozisi, ultrasonda hipoekoik, vasküler ve/veya solid bir kitle olarak görülmektedir (105). Bilgisayarlı tomografi (BT) ve MRG, torasik endometriozis tanımlanmasında daha yardımcıdır (106) (107). MRG torasik endometriozis vakalarının %95’inde doğru teşhis koymak-tadır (106).
9. TANI
9.1 KESİN TANI
Endometriozisin kesin tanısı histolojik olarak konulmaktadır (Şekil 1 ve Şekil 6) (108) (109). Biopsi alınmadan görsel olarak endometriozis tanısı
15
bazı uzmanlar tarafından konulsa da (84), tek başına görsel tanının doğruluğu cerrahın deneyimine bağlıdır (84) (110) (111). Kesin tanı genellikle semptom-ların belirsizliği, diğer jinekolojik veya gastrointestinal süreçler ve cerrahinin riski nedeni ile gecikmektedir. Çalışmalarda kesin tanı için yaklaşık 7-12 yıllık gecikmenin olduğu rapor edilmiştir (112) (113) (114) (115) (116).
Şekil 6 Peritoneal endometriozisin laporoskopik görüntüsü.
9.2 KLİNİK TANININ ROLÜ
Kesin tanı, doku biopsisi ve histolojik doğrulama gerektirse de, endo-metriozisin muhtemel tanısı için semptomlar, bulgular ve görüntüleme bulgu-larının kombinasyonu kullanılabilir (117) (118). Klinik tanı düşük riskli ve ko-lay tolere edilebilen tedaviyi gebe kalmayı düşünmeyen kadınlarda östrojen-progestin içeren kontraseptifler gibi) başlatmak için yeterli olabilir. Bununla birlikte, ampirik tedaviye yanıtın varlığı veya yokluğu kesin tanıyı doğrulamaz veya ekarte ettirmez (119).
16
9.3 KLINİK TANI - DESTEKLEYİCİ YÖNTEMLER
Klinik tanıyı desteklemek amacıyla microRNA’larında faydalı olabile-ceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır (120) (121). Endometriozis tanısı aşağıdakileri içermektedir:
Ovarian endometriomaların ultrasonografik bulgusu
Posterior vaginal forniksin görsel muayenesi
Mesanedeki detrusor lezyonlarının sistoskopik değerlendirilmesi
Fizik muayene bulguları ile saptanan rektovaginal lezyonun gö-rüntüleme yöntemi ile doğrulanması (120).
Bu yaklaşım cerrahi işlem gerektirmemesine rağmen, doku biopsisi ke-sin tanı sağlarken, cerrahi olmayan yöntemler keke-sin tanı sağlamaz (122) (123) (124) (125) (126) (127).
10. CERRAHİ EKSPLORASYON 10.1 ENDİKASYONLAR
Cerrahi eksplorasyon endikasyonları, medikal tedaviye yanıt vermeyen pelvik ağrı tanısı, mesanenin endometriotik lezyonları gibi fonksiyonu sınırla-yan şiddetli semptomların değerlendirilmesi ve anatomik anormalliklerin te-davisini içermektedir. Cerrahi hem kesin tanı, hem de tedaviye izin verir.
10.2 BULGULAR
Laparoskopi sırasında peritoneal endometriozis alanları yüzeyden kaba-rık alev benzeri yamalar, beyazımsı opak lezyonlar, sarı-kahverengi renk deği-şikliği gösteren implantlar, yarı saydam kabarcıklar, kırmızımsı veya kırmı-zımsı-mavi düzensiz adacıklar şeklinde görülmektedir (Şekil 6 ve Şekil 7). Bazı mavi/kahverengi lezyonların görünümü ‘’barut yanığı’’ olarak tanımlan-mıştır.
17
Şekil 7 Peritoneal endometriotik lezyonların laparoskopik görüntüleri.
Peritoneal endometriozis nedeniyle periton yüzeyi skarlaşabilir veya büzüşebilir, peritoneal defektler oluşabilir (Allen-Masters sendromu), nodüller veya kistler gelişebilir. Nadiren endometriozis malign tümörü taklit edebilen polipoid bir kitle olarak ortaya çıkarbilir. Cerrahide saptanan yoğun adezyonlar ciddi hastalığın göstergesidir.
Laparoskopik tanının doğruluğu lezyonun yeri ve tipine, cerrahın dene-yimine ve hastalığın boyutuna bağlıdır (128) (129). Pelvik ağrı ve/veya inferti-lite nedenile laparoskopik cerrahi yapılıp, biopsi uygulanan 976 kadının dahil edildiği bir çalışmada, yalnızca histolojik tanıyla kıyaslandığında laparoskopik bulguların duyarlılığı % 98, özgüllüğü % 79, pozitif prediktif değeri % 72,
ne-18
gatif prediktif değeri % 98 olarak rapor edilmiştir (130). Laparoskopi sırasında klasik endometriozis bulguları mevcut olan, fakat histopatoloji sonucu endo-metriozis için negatif saptanan kadınlara tedavi uygulanmalıdır. Çünkü negatif histopatoloji yetersiz örneklemeden kaynaklanabillir. Laparoskopi sırasında görsel veya histopatolojik olarak endometriotik lezyon saptanmaması endo-metriozis tanısının ekartasyonu için oldukça güvenilir bir yöntemdir (111), an-cak normal görünüme sahip peritoneal yüzeyde mikroskobik submezotelyal implantlar bulunabilir. Bu implantların semptomlara neden olup olmaması bi-linmemektedir. Görünür bir lezyonun yokluğunda endometriozis mevcutken (108) (131), laparoskopi esnasında random biopsilerin alınması standart bir uygulma değildir. Endometriotik lezyonlar hormonal tedaviye yanıt olarak reg-resyon gösterebileceğinden, yetersiz tanı riskini minimalize etmek için lapa-roskopi hormonal tedavi sırasında veya tedavi sonrası ilk 3 ay içerisinde uygu-lanmamalıdır (84).
10.3 HASTALIĞIN CERRAHİ EVRELEMESİ
Endometriozis Amerika Üreme Tıbbı Derneği’nin (American Society for Reproductive Medicine – ASRM) revize edilmiş skorlama sistemine göre cerrahi olarak evrelenmektedir (Şekil 8 ve Şekil 9) (133).
19
Not: Fallop tüpünün fimbrial ucu tamamen tutulmuşsa, 16 puan verilir. Şekil 8 Amerika Üreme Tıbbı Derneği’nin (ASRM) revize edilmiş endometriozis sınıflan-dırması
20
Şekil 9 Endometriozisin cerrahi sınıflandırma örneği
Evre I – Minimal hastalık - önemli adezyonlar olmaksızın izole imp-lantlarla karakterizedir.
Evre II – Hafif hastalık – önemli bir adezyon olmaksızın toplamda 5 cm’den daha az olan, periton yüzeyi ve overlere yayılmış yüzeyel implantlarla karakterizedir.
Evre III – Orta derecede hastalık – hem yüzeyel, hem de derin invaziv multiple implantlar, peritubal ve periovaryan adezyonlar ile karakterizedir.
Evre IV – Şiddetli hastalık – büyük boyutlu endometriomalar dahil olmak üzere multiple yüzeyel ve derin implantlarla karakterizedir. Film ve yo-ğun adezyonlar genellikle mevcuttur.
Sınıflandırma sisteminin faydası, operatif bulguların raporlanması için standart bir yaklaşım sağlamasıdır. Endometriozisin evresi, ağrı semptomunun ortaya çıkması veya şiddeti ile korele değildir (100) (134) (135). Bununla
bir-21
likte, çalışmalar endometriozisin ileri evreleri ile fertilite tedavileri arasında ters orantılı bir korelasyonun olduğunu bildirmiştir (136) (137). Ayrıca, ağrısı olan hastalarda pelvik adezyonların ve lezyonların özelliklerini belgelemek için ayrı bir sınıflandırma sistemi mevcuttur, ancak yaygın olarak kullanılma-maktadır (138).
11. AYIRICI TANI
Endometriozis semptomlarının bir çoğu benzer semptomlara neden olan diğer durumlarla karışabilmektedir. Endometriozisi olan 5500’den fazla kadının dahil edildiği bir vaka-kontrol çalışmasında, kontrol grubundaki kadın-ların % 20’sinde, endometriozisi olan kadınkadın-ların ise % 73’de abdominopelvik ağrı, dismenore veya şiddetli adet kanaması semptomları rapor edilmiştir (11). Semptomların diğer patolojiler ile karışması, tanıyı doğrulamak ve diğer olası nedenleri ekarte etmek için doku biopsisi ve histolojisinin önemini vurgula-maktadır.
12. HASTALIĞIN DOĞAL SEYRİ
Endometriozisten etkilenen peritoneal alanların sayısı adölesan döne-minden erken 20’li yaşlara kadar artmaktadır (139). Bununla birlikte, tüm ol-gularda endometriozis lezyonlarında ilerleme görülmez. Tanısal laparoskopi ile endometriozis tanısı doğrulanan ve operasyonu takiben 6 ila 12 ay sonra tekrar laparoskopi uygulanan hastaların dahil edildiği çalışmalarda, hastalığın tedavi uygulanmayan kadınların %29 ile %45’inde ilerleme gösterdiği, % 22 ile % 29’unda gerileme gösterdiği ve % 33 ile % 42’de stabil kaldığı (140) (141) (142) saptanmıştır. 1 ila 9 yıl boyunca asemptomatik rektovaginal endometri-ozisi olan 88 kadının takip edildiği prospektif bir başka çalışmada ise, kadınla-rın % 10’dan azında semptom gelişimi veya lezyon boyutunda artış gibi prog-resyon bulguları saptanmıştır (143). Endometriozisin ilerlemesine, gerilemesi-ne veya stabil seyir göstermesigerilemesi-ne gerilemesi-neden olan faktörler henüz bilinmemektedir.
22
Endometriozis genellikle reproduktif dönemdeki kadınları etkilerken, premenarşal kızları ve postmenopozal kadınların da % 2-4’nü etkilemektedir (62) (144) (145). Postmenopozal endometriozisin reproduktif dönemde oluşan lezyonlardan mı? veya postmenopozal dönemde de-novo olarak ortaya çıktığı bilinmemektedir. Semptomatik postmenopozal endometriozis hormon replas-man tedavisi alan veya almayan kadınlarda da görülmektedir. Tedavi için pel-vik ekzenterasyon gerektiren en az bir postmenopozal endometriozis vakası bildirilmiştir (146).
13. GEBELİK
Gebelik sırasında endometriozis lezyonları ve buna bağlı ortaya çıkan semptomlar genellikle kaybolur veya iyileşir, bu da hormonal değişikliğe se-konder lezyonların desidualizasyonuna bağlanmaktadır (147). Bununla birlik-te, lezyonların desidualizasyonu onları biyolojik olarak inaktif hale getir-mez. Gebelikte endometriozisin neden olduğu komplikasyonlar vaka sunumları şeklinde tanımlanmıştır; bunlar : bağırsak perforasyonu (148), hemoperito-neum (149) (150) (151) (152), üroperitohemoperito-neum (153) (154), akut appandisit (155) (156) ile rüptüre veya enfekte endometriomadır (157). Gebelik sırasında endometriozise sekonder komplikasyonların olası mekanizmaları, büyüyen uterus tarafından adezyonların traksiyonu, enflame dokuların gevrekliği, damar duvarlarının desudualize lezlonlar tarafından değişikliğe uğramasıdır(157). Endometriozis öyküsü olan gebelerde gelişebilecek bu komplikasyonlar nadir olduğu için ek izlem veya müdahale önerilmemektedir.
14. OBSTETRİK SONUÇLAR
Endometriozis, özellikle preterm doğum riskini artırarak gebelik sonuç-larını olumsuz etkilemektedir (158) (159) (160) (161) (162) (163) (164). 82.000’den fazla tekil gebeliği içeren popülasyon bazlı retrospektif çalışmada, endometriozis olan gebeler olmayan gebelerle kıyaslandığında artmış preterm doğum, preeklampsi ve sezaryen doğum oranları ile ilişkili bulunmuştur (158).
23
Farklı bir ulusal popülasyon bazlı kohort çalışmasına 30 yıllık süre boyunca takip edilen 14.500’den fazla kadın dahil edilmiş, endometriozisli kadınların, endometriozisten etkilenmemiş kadınlarla karşılaştırıldığında artmış abortus, ektopik gebelik, plasenta previa, açıklanamayan antepartum kanama, post-partum hemoraji ve preterm doğum riski ile ilişkili oldukları gözlenmiştir (159). Son olarak, 3 milyondan fazla gebe kadını içeren 33 çalışmanın meta-analizinde, spontan gebe kalan kadınlar arasında endometriozis, plasenta pre-via, sezaryen doğum, preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkilendi-rilmiştir (165). Bu büyük çalışmadan elde edilen sonuçlar, endometriozisli ka-dınların önceki çalışmalarda saptanan artmış preterm doğum (160) (161) (162) (163) ve abortus (162) (166) (167) riski gibi bulgularını desteklemektedir. Ay-rıca, yapılan diğer çalışmalarda ise endometriozisli kadınlarda gebeliğin hiper-tansif hastalıkları riskinde azalma olduğunu veya değişiklik olmadığı rapor edilmiştir (168) (169). Bu ilişkilere neden olan mekanizmalar bilinmemektedir ve endometriozis tanısı olan gebeler için ek bir gözetim önerilmemektedir (157).
15. İLİŞKİLİ SONUÇLAR 15.1 KANSERLE BAĞLANTI
Endometriozis bazı epitelyal over kanserleriyle ilişkili gibi görünmekle beraber (170); hastaların diğer kanser türleri için risk altında olup olmadığı be-lirsizdir, ancak genel risk düşük gibi görünmektedir (171) (172) (173). Epitel-yal over kanserli yaklaşık 8000 kadını içeren 13 vaka-kontrol çalışmasının me-ta-analizinde, endometriozis öykülü kadınlar berrak hücreli epitelyal over kan-seri açısından 3 kat, endometrioid ve düşük dereceli seröz epitelyal over kanse-ri açısından 2 kat artmış kanse-riske sahip olurken, yüksek dereceli seröz veya müsi-nöz epitelyal over kanseri riskinde değişiklik olmadığı belirlenmiştir(174). En-dometriozisli yaklaşık 50.000 Fin kadınının dahil edildiği popülasyon tabanlı bir çalışmada, endometrioması olan kadınlarda over kanseri açısından (endo-metrioid, berrak hücreli ve seröz tipli) artmış riske sahip olduklarını (ovaryan endometriozis; genel standart insidans oranı 2.56, % 95 CI 1.98-3.27), fakat
24
peritoneal veya derin infiltratif endometriozisi olan kadınların böyle bir riske sahip olmadığını göstermiştir (175). Ovaryan endometriozisli kadınlarda artmış over kanseri riski, 10 yıl boyunca takip edilen 1000 kadın başına 2 ek vaka ile sonuçlanmıştır. Bu çalışmada, izole peritoneal endometriozis ile over kanseri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.
Özellikle, endometriomaların maligniteye transformasyon mekanizma-sında onkojenik KRAS ve PI3K yolaklarının aktivasyonu ve PTEN, ARID1A gibi tümör suppresyon genlerinin inaktivasyonu rol almaktadır (170). Preme-nopozal kadınlarda endometriozisin maligniteye transformasyon riski % 1 (176) iken postmenopozal kadınlar için % 1 ila 2.5 olduğu tahmin edilmektedir (177) (178). Postmenopozal endometriozisli kadınlar üzerinde yapılan bir ça-lışmada, kadınların % 35’inde ovaryan endometriozisde farklı derecelerde me-taplazi, hiperplazi, atipi ve endometrioid karsinom ortaya çıkmıştır (179).
Endometriozis ve epitelyal over kanserleri arasında bir ilişki var gibi görünse de, endometriozis premalign bir lezyon olarak kabul edilmemekte ve tarama önerilmemektedir. Endometriozis lezyonlarının profilaktik cerrahi eksplorasyonunun epitelyal over kanseri riskini azalttığına dair kanıt yoktur. Bununla birlikte, oral kontraseptif kullanımı tüm kullanıcılarda over kanseri riskini azaltmaktadır.
Endometriozis ile ilişkili epitelyal over kanserleri genelde genç kadın-larda görülmektedir ve çoğu epitelyal over kanseri vakasından daha iyi prog-noza sahiptir(180) (181).
16. ENDOMETRİOMALARIN YÖNETİMİ
16.1 TEDAVİ HEDEFLERİ
Endometrioma tedavisinin hedefleri semptomları hafifletmek (örn. ağrı veya kitle), adneksiyal kitle ile ilişkili komplikasyonları önlemek (örn. rüptür veya torsiyon), maligniteyi dışlamak, subfertiliteyi iyileştirmek ve yumurtalık fonksiyonunu korumaktır.
25
Semptomların hafiflemesi – ağrı ve kitle etkisi yapan endometrioma-lar hastanın semptomendometrioma-larını hafifletmek için eksize edilmelidir (84) (182) (184) (185).
Kist komplikasyonlarının önlenmesi - ölçüleri büyüyen kistlerin yumurtalık torsiyonu, kist rüptürü ve malignite olasılığını arttırdığı için eksize edilmesi önerilir (186).
Malignitenin dışlanması - Yumurtalık endometriozisi over kanseri riskinde küçük bir artış ile ilişkilidir; en sık görülen histolojik tipler ise berrak hücreli ve endometrioiddir (187) (188) (189). Bu nedenle büyük ölçülü veya görüntülemede atipik bir görünüme sahip olan endometriomalar eksize edilme-lidir (186).
Subfertilite tedavisi - subfertil kadınlarda endometrioma eksizyonu gebelik oranlarını arttırır (190). Endometrioması olan subfertil kadınların dahil edildiği bir çalışmada, endometrioma eksizyonu sadece kist duvar ablasyonu uygulanan kadınlara kıyasla artmış spontan gebelik oranı ile ilişkili bulunmuş-tur (190). Endometriomaların Danazol veya GnRH agonistleri ile tedavi edil-diği durumlarda ise konsepsiyon ve gebelik oranlarında iyileşme olmadığı gös-terilmiştir (84) (191) (192).
Yapılan bir diğer çalışmada da endometrioma rezeksiyonunun in vitro fertilizasyon / intrasitoplazmik sperm enjeksiyon sonuçlarını iyileştirmediği gösterilmiştir (193).
Yumurtalık fonksiyonunun korunması – endometrioma yumurtalık fonksiyonunu değiştirmez. Tek taraflı endometrioması olan 244 kadının dahil edildiği bir çalışmada ( kadınların % 55’i sol taraflı endometrioma, % 45’i sağ taraflı endometriomaya sahipti) kadınlar 1199 menstrüel siklüste ovulasyon için monitorize edilmişler ve ovulasyonun normal ve endometriotik yumurta-lıkta da benzer oranlarda gerçekleştiği satanmıştır ( % 50.3'e karşı % 49.3) (194). Endometrioma, ekzojen FSH stimulasyonu ile follikül sayısını azaltabil-se de, gebelik veya canlı doğum oranları üzerinde bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktur (195) (196).
26
Endometrioma tedavisinde uygulanan over cerrahisi over rezervini azaltabilir. Azalmış over rezervi anti-Müllerian hormon (AMH) düzeyi ile de-ğerlendirilebilir (84) (197) (198). Endometrioma tedavisi için kistektomi yapı-lan 8 çalışmanın meta-analizinde; kistektomi sonrası öncesine kıyasla AMH seviyesinde % 38 azalma olduğu rapor edilmiştir (199). Bilateral endometrio-ma tedavisinde uygulanan ovaryan kistektomi, unilateral endometrioendometrio-mada uy-gulanan kistektomi ile karşılaştırıldığında AMH düzeyini daha fazla azaltmak-tadır (200) (201). AMH’nin overdeki cerrahi travma nedeniyle mi, yoksa nor-mal over dokusu ve foliküllerin eksize edilmesi nedeniyle mi düştüğü belirsiz-dir. Bu nedenle otörler tekrarlayan endometrioma cerrahisini önermemektedir-ler.
16.2 TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Tedavi seçenekleri arasında cerrahi, medikal ve seri görüntüleme yön-temleri ile ekspektan yaklaşım yer almaktadır. Medikal tedavi, endometriozise sekonder gelişen pelvik ağrı için etkili bir tedavi iken, endometriomaların te-davisinde ekspektan yaklaşımdan fazla fayda sağlamamaktadır (84) (182) (202).
Cerrahi rezeksiyon; kesin tanıyı, semptomların hafiflemesini ve malignitenin dışlanmasını sağlamaktadır. Cerrahi rezeksiyon riskleri, cerrahiye sekonder azalmış over rezervini ve standart cerrahi riskleri içermektedir (199) (203) (204).
Ekspektan yaklaşım over fonksiyonunu korur ve cerrahi riski önler iken histolojik tanı eksikliği, maligniteyi ekarte edememek ve hastalığın progresyon potansiyeli gibi risleri beraberinde getirmektedir.
16.3 CERRAHİ PROSEDÜRLER
Cerrahi tedaviyi seçen kadınlar için ilk tedavi seçeneği kistektomidir. Çünkü kistektomi ile endometriozisli doku ortadan kaldırılırken sağlam over dokusu yerinde bırakılmaktadır. Ooforektomi; tekrarlayan kistleri olan, doğur-ganlığını tamamlamış, postmenopozal veya malignite kuşkusu olan kadınlarda
27
kullanılan kesin tedavi seçeneğidir. Preoperatif medikal supresyon tedavisinin faydalarını destekleyen veri bulunmamaktadır (186).
Konservatif cerrahi (kistektomi) – Laparoskopik kistektomi pelvik ağrı veya infertilite tedavisinde kist drenajı veya kist duvarı ablasyonu yerine tercih edilmelidir (190). Kist içeriğinin aspirasyonu tek başına etkisizdir; altı aylık takipte % 80 ila % 100 arasında rekürrens oranları bildirilmiştir (205) (206) (207) (208). Fenestrasyon ve ablasyon seçenekleri ise hem doğurganlığın iyileştirilmesi hem de ağrının azaltılması açısından kistektomiden daha az etki-lidir (190) (209). Kist skleroterapisi, daha az invaziv işlem olarak denenmiştir. Skleroterapi sonrası endometriomada rekürrens oranının kistektomi ve ekspek-tan yaklaşıma kıyasla klinik gebelik oranında artış olmaksızın % 63 kadar yük-sek oranda olduğu bildirilmiştir (210). Skleroterapi, kist içerisine sklerozan ajanın ( etanol, tetrasiklin veya methotrexat) enjekte edilmesi ile yapılmaktadır. Sklerozan maddenin kist epitelinde inflamasyon ve fibrozis oluşturarak kistin obliterasyonuna neden olacağı düşünülmektedir.
Endometriomalı subfertil kadınların dahil edildiği bir meta-analizde, kistektomi uygulanan kadınların kist duvar ablasyonu uygulanan kadınlara kı-yasla yaklaşık 3 kat daha fazla gebelik ( % 54’e karşı % 17) ve yarısı kadar re-kürrens (% 13’e karşı % 26) oranına sahip oldukları gösterilmiştir(190). Bu-nunla birlikte diğer yandan, kist duvar ablasyonunun kistektomiye kıyasla over rezervinde daha az azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir (211).
Over rezervini korumada cerrahi teknik çok önemlidir (212). Endomet-rioma ekstirpasyonuna ilişkin over rezervini etkileyen durumlar ise; kistin çı-karılma yöntemi, hemostatik ajan seçimi ve kist duvarının sağlam dokuya nü-fuz etme derecesi şeklindedir. Kist duvarının sağlam over dokusundan sıyrıl-ması spesmenle birlikte eksize edilen follikül sayısını azaltır (213). Endometri-omaların yapılan histopatolojik analizinde, endometriozisin kist duvarını nadi-ren 1.5 mm’den fazla penetre ettiği gösterilmiştir (214).
Cerrahi sırasında over dokusunda kullanılan hemostatik yöntem seçi-minin post-operatif AMH (anti- Müllerian hormon ) düzeyine etkisi olduğu bildirilmiştir (215) (216) (217) (218) (219). Yapılan iki farklı meta-analizde
28
kanamayı kontrol etmede kullanılan hemostatik maddelerin ve sütürün, bipolar elektrocerrahiye kıyasla AMH düzeylerinde daha az düşüşe neden olduğu bil-dirilmiştir (220) (221).
Endometrioma kistektomi cerrahisinde olası kanama problemlerine karşı ooferektomi yapılmak zorunda kalınacağına dair hasta bilgilendirilmesi yapılmalı ve gerekli onamlar alınmalıdır.
Kesin cerrahi – Ooforektomi tekrarlayan semptomatik endometrioma-sı olan veya görüntülemede malignite kuşkusu olan kadınlara uygulanmakta-dır. Tek taraflı ooforektomi hastanın semptomlarını giderir ve rekürrens riskini azaltır. Bununla birlikte, ooforektomi sonrası bile, hasta retroperitoneal ovarian remnant nedeniyle yeniden adneksiyal kitle veya ağrı şikayeti ile başvurabilir.
Tek taraflı ooforektominin ovarian hormon üretimi üzerindeki etkisi belirsizdir. Histerektomi uygulanan kadınların dahil edildiği çalışmalarda, his-terektomiye ek olarak unilateral ooforektomi yapılan kadınlarda ovaryan yet-mezliğe kadar keçen süre daha kısadır, bu da unilateral ooforektominin over fonksiyonunu azaltabileceği endişesini artırmaktadır (222) (223) (224) (225).
Histerektomi ile bilateral salpingo-ooforektomi veya bilateral ooforek-tomi; diğer tedavi seçenekleri başarısız olan ve çocuk doğurmak istemeyen ka-dınlara uygulanmaktadır.
17. POSTOPERATİF YÖNETİM
Semptomlar nedeniyle cerrahi olarak tedavi edilen hastalara, cerrahi sonrası gebelik istemediği sürece nüksü önlemek için postoperatif tedavi ve-rilmesi gerekmektedir (84). Çalışmalar, oral kontraseptiflerin uzun süreli kul-lanımının (6 aydan fazla) endometrioma rekürrens riskini, dismenore sıklığını ve şiddetini azalttığını bildirmektedir (226) (227) (228).
Sadece progestin tedavisine endometriozise bağlı pelvik ağrıyı hafiflet-tiği ve menstrüel kan akımını azalttığı için östrojen ve progestin ile kombine tedavi tercih edilir (229).
29
Postoperatif baskılayıcı tedavi için bir diğer seçenek de, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonist veya antagonistlerin kulanımıdır.
18. REKÜRRENS
Cerrahi girişim sonrası kadınların yaklaşık % 25’de endometrioma nüksü bildirilmiştir. Endometrioma rezeksiyonu yapılmış 289 kadının dahil edildiği bir çalışmada, endometrioma nüksü için risk faktörü olarak > 8 cm’lik kistin rezeksiyonu, daha genç yaş (< 25 yaş) ve preoperatif kist rüptürü varlığı bildirilmiştir (230). Tekrarlayan endometriomalar maligniteyi ekarte etmek için değerlendirilmelidir. Nüks endometriomalarda tekrarlayan kistektomiler over rezervini daha fazla negatif yönde etkilemektedir (231).
19. ENDOMETRİOZİSLİ KADINLARDA İNFERTİLİTE Doğurganlığı olumsuz yönde etkileyen endometriozis, üremeyi bozsa da genellikle gebe kalabilmeyi tamamen engellemez. Cerrahi, ovulyasyon in-düksiyonu ile intrauterin inseminasyon ve yardımcı üreme tekniklerinin kom-binasyonu bu kadınların gebe kalmasına yardımcı olabilir. Endometriozisli ka-dınların % 30- 50’sinin infertil olduğu tahmin edilmektedir (232) (233). İnfer-tilite şikayeti ile başvuran kadınların % 25-50’sinde endometriozis olduğu tahmin edilmektedir (234) (235).
19.1 ENDOMETRİOZİSDE İNFERTİLİTE PATOGENEZİ Endometriozis ile ilişkili infertilite mekanizmaları belirsizdir ve kısmen hastalığın evresine bağlıdır (232). Hafif hastalık inflamatuar yolları aktifleşti-rirken, ileri hastalık inflamasyona ek olarak anatomik bozulmaya neden olur.
Evre I (minimal) ve evre II (hafif) endometriozis, infertilite değerlendirilmesinde tanımlansa da, bu kadınlarda infertilite nedeninin erken evre endometriozisin olup olmaması belirsizdir. Minimal/hafif endometriozisin infertilite ile ilişkisi prostaglandinlerin, metalloproteinazların, sitokinlerin ve
30
kemokinlerin aşırı üretiminden kaynaklanan inflamatuvar yanıt ile ilişkili ol-duğu (236) ayrıca makrofajlar ve doğal katil hücreleriyle de ilişkili olol-duğu var-sayılmaktadır (237). İnflamatuvar yanıt sonucunda ovarian, peritoneal, tubal ve endometrial fonksiyon bozulmakta ve kusurlu follikülogeneze, fertilizasyona ve implantasyona yol açmaktadır. Endometriozisli kadınların periton sıvısında artan sayıda makrofaj ve sitokin bulunduğu (238) (239) (240) ve periton sıvısı-nın hem spermin hareketini (241) hem de Fallop tüpünün siliyer fonksiyonunu bozduğunu gösteren invitro çalışmalar, bu teoriyi desteklemektedir (242). Ek olarak, ektopik endometrium da implantasyonu bozabilmektedir (243). Endo-metriozisli kadınların hastalık patogenizinde rol oynayan ve progesteron di-renci ile ilişkili bulunmuş kusurlu implantasyon progesteron reseptörlerinin ve progesteron koaktivatörlerinin (Örn. Hic-5) konsantrasyonundaki azalma ile ilişkili olabilir (244).
İleri evre endometriozis (Evre III ve evre IV hastalık) distor-siyona uğramış pelvik anatomi ve adezyonlarla ilişkilidir. Bu değişiklikler oo-sit salınımını veya toplanmasını, sperm haraketini, myometrial kontraksiyonlar sonucu fertilizasyon ve embrio transportunu bozabilir (245). Hafif/orta hastalı-ğın patogenezinde yukarıda tartışılan kimyasal ve immünolojik mekanizmalar da muhtemelen katkıda bulunmaktadır. Deneysel olarak indüklenen endomet-riozisli maymunlar üzerinde yapılan bir çalışmada, normal kontrollerde gebelik oranı % 40 iken, ileri evre endometriozisi olan maymunlarda sadece % 12 ge-belik oranı bildirilmişti. Ovaryan adezyonları olan maymunlarda ise gege-belik oluşmamıştı (246). Karşılaştırma olarak, minimal hastalık durumunda gebelik oranının azaltmadı tespit edildi. İleri evre endometriozisde folliküllerin de olumsuz yönde etkilendiği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar, hafif endometri-ozisi veya tubal faktör nedenli infertilitesi olan kadınlarla karşılaştırıldığında, ileri evre endometriozisli kadınlarda anormal follikülogenez (247) ve oositlerin fertilizasyon potansiyelinin azaldığını rapor edilmiştir (248).
19.2 İNFERTİLİTE DEĞERLENDİRMESİ
Endometriozis infertilitenin tek nedeni olmayabilir bu nedenle infertili-te nedeniyle başvuran çiftler, ayrıntılı olarak erkek ve kadın infertiliinfertili-tesine kat-kısı olan faktörler açısından değerlendirilmelidirler.
31
İnfertilitenin nedeninin değerlendirilmesinde öncelikli yapılacak temel testler faydalı olacaktır. Bunlar:
Erkek infertilitesini değerlendirmek için semen analizi.
Menstrüel siklus düzeninin ayrıntılı öyküsü, ovulasyondan önce idrarda LH artışının değerlendirilmesi ve/veya ovulasyon fonksiyonunu değer-lendirmek için luteal faz progesteron seviyesi ölçülmesi.
Tubal açıklığı ve uterus kavitesini değerlendirmek için histero-salpingografi çekilmesi.
Over rezervinin değerlendirilmesi için menstürel siklusun 3. gü-nünde kanda folikül uyarıcı hormon ve östradiol düzeyleri veya anti-Müllerian hormonu düzeyi veya ultrasonografi ile antral folikül sayısına bakılması.
Tiroid uyarıcı hormon seviyesinin tespit edilmesi.
Uterus ve adnekslerin jinekolojik muayene ve ultrasonografik olarak değerlendirilmesi.
Endometriozis veya diğer pelvik patolojileri tanımlamak için di-agnostik laparoskopi yapılması.
Endometriozis cerrahisine olan ihtiyacın değerlendirilmesi – en-dometriozis hastalığı, tekrarlayan cerrahi gereksinimden kaçınmak için yaşam boyu tedavi gerektiren bir hastalıktır. Laparoskopik cerrahi, endometriozisin evrelemesi, tedavisi, doğurganlığın arttırılması ve ağrının azaltılması için endi-kedir. Tekrarlayan cerrahi için endikasyon, yaşam kalitesini bozan, şiddetli, tekrarlayan ağrı ve semptomlara neden olan endometriomadır. Endometriozis cerrahisinin doğurganlık üzerine olan olumlu etkileri tekrarlayan cerrahilerde görülmemektedir.
Endometriozis semptomları – infertil ve endometriozis semptomları olan kadınlar için, endometriozu rezeke etmek veya ortadan kaldırmak tanısal laparoskopiye kıyasla posteoperatif gebelik oranlarını artırır. Bir meta-analiz raporunda, operatif laparoskopinin canlı doğum veya devam eden gebelik oranlarını neredeyse ikiye katladığı bildirilmiştir (109). . Primer rezeksiyon sonrası devam eden şiddetli ağrı ve infertilitesi olan kadınlar için tekrar cerrahi ağrı şikayetini azaltabilir fakat infertilite üzerine etkisi olmamaktadır.
32
Cerrahi tedavinin doğurganlık üzerindeki yararı ilk prosedürden kısa bir süre sonra elde edilmektedir. İlk cerrahi tedaviden sonra gebe kalamayan kadınlarda tipik olarak daha ileri evre hastalık görülür ve tekrarlayan cerrahiye rağmen gebelik başarıları daha azdır. Klinisyen, majör cerrahinin risklerine karşı ağrı ve diğer semptomları tedavi etmek için tekrarlayan cerrahinin sınırlı faydalarını ve yardımcı üreme tekniklerine (YÜT) kıyasla daha düşük spontan doğum oranı olasılığını iyi değerlendirmelidir. 313 kadının dahil edildiği göz-lemsel çalışmanın analizi sonucunda, endometriozis için primer cerrahiye kı-yasla tekrarlayan cerrahiden sonra daha düşük gebelik oranları bildirilmiştir (249). Ek olarak, in vitro fertilizasyon (IVF) uygulanan kadınların gebelik ora-nı, tekrarlayan cerrahi uygulanan kadınlarla benzer olarak saptanması nedeniy-le, endometriozisin primer cerrahi rezeksiyonundan sonra gebe kalamayan ka-dınlar için, doğrudan infertilite tedavisine geçilmelidir.
Endometrioma – İnfertil ve asemptomatik endometrioması olan kadın-lar için tipik okadın-larak tedavi YÜT ile yapılmalıdır (250) (251) (252) (253) (254) (255) (256). Ancak YÜT sırasında oosit toplanmasını sınırlayacak düzeyde büyük endometrioması olan kadınlar için cerrahi ön plana çıkmaktadır.
Asemptomatik kadınlar – asemptomatik endometriozisi olan kadın-larda, endometriozu daha önce cerrahi olarak çıkarılmamış olsa bile cerrahi te-davi ön planda düşünülmemelidir. Asemptomatik endometriozisin fertilite üze-rindeki etkisi bilinmemektedir.
İnfertilite tedavisi – çiftlerin infertilite değerlendirmesi tamamladıktan ve kadındaki endometriozisin laparoskopik değerlendirmesi ve tedavisi uygu-landıktan sonra, çiftler infertilite tedavisine devam ederler. İnfertilite tedavisi-ne, değerlendirme sırasında belirlenen infertilite faktörlerinin türüne ve sayısı-na göre karar verilir. Geri dönüşümsüz infertilite nedeni yespit edilen kadınlar doğrudan YÜT ile devam ederken bu olgularda GnRH agonisti ile ön tedavinin yararı gösterilememiştir (257). Çiftlerin infertilite değerlendirilmesinde belir-lenmiş bir neden tespit edilememiş ise veya kadında geri dönüşümlü nedenler ( örn. İntrauterin polipler, fibroidler) tespit edilmiş ve bunların tedavisinden son-ra kadın gebe kalamaz ise sonson-raki infertilite tedavisi endometriozun cerson-rahi ev-resine ve hastanın yaşına göre karar verilmelidir. Maliyet, tedavi mevcudiyeti ve hasta tercihi de tedavi seçiminde önemli rol oynamaktadır.
33
Minimal veya hafif endometriozis- Evre I/II endometriozisi olan ka-dınlarda, spontan gebelik oluşabileceği gibi, ovulasyon indüksiyonu, intraute-rin inseminasyon (IUI), in vitro fertilizasyon (IVF) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonunu da (ICSI) içeren YÜT tekniklerine başvurulabilir. Optimal yak-laşım konusunda fikir birliği yoktur. Bu tedaviler arasında YÜT daha etkilidir, ancak daha maliyetli ve hasta için her zaman kabul edilebilir değildir. Ovulas-yon indüksiOvulas-yonu ve IUI daha ucuzdur, ancak etkisiz olduğunda gebe kalmayı geciktirir. İnfertilite tedavisi seçimi tıbbi endikasyonlara göre yapılırken, has-tanın yaşı, tercihi, işlem riski, doğum oranı, sigorta kapsamı ve maliyet gibi faktörler de dikkate alınmalıdır. Örnek olarak, tedavideki risklerin düşük olma-sı, düşük maliyet ve makul gebelik şansı nedeniyle tipik olarak 35 yaş altındaki bir kadına klomifen sitrat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerebiliriz.
Spontan gebelik denemesi isteyen 35 yaş altındaki kadınlar için, 6 aylık zamanlanmış cinsel ilişki önerilmelidir. 6 ay içerisinde gebe kalınmaz-sa, klomifen sitrat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerilmelidir.
Spontan gebelik denemesi yerine infertilite tedavisini tercih eden veya spontan gebelik oluşmayan 35 yaş altındaki kadınlara klomifen sit-rat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerilmelidir. Randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar, ovülasyon indüksiyonu ve IUI’un birlikte kullanımının er-ken evre endometriozisi olan kadınlarda doğurganlığı artırdığını göstermekte-dir (84) (258) (259) (260). 3 siklüs klomifen sitrat ve IUI uygulaması sonrası gebe kalamayan kadınlar tipik olarak YÜT’ne yönlendirilmelidir. Klomifen sitrat, gonadotropin ile ovülasyon indüksiyonuna kıyasla oral bir ajan olma, kullanımının kolay, düşük maliyetli ve çoğul gebelikle sonuçlanma olasılığının daha düşük olması gibi avantajlara sahiptir (261). Bu kombinasyonla (CC /IUI) yaklaşık % 40’lık kümülatif bir gebelik oranı bildirilmiştir (262).
35 yaş ve üstü kadınlara tipik olarak YÜT önerilmektedir. An-cak YÜT mümkün değilse CC ile ovülasyon indüksiyonu sunulmalıdır (263). YÜT kadınlara zaman kazandırmakla birlikte, fazla embriyoların ileride kul-lanmak üzere dondurulması seçeneğini sunmaktadır. YÜT sırasında uterus içe-risine aktarılan embriyo sayısı klinisyen tarafından kontrol edilir. YÜT ile ge-belik istemeyen veya bu tedaviye devam edemeyen çiftler için 3-5 siklüs CC
34
veya letrazol gibi bir aromataz inhibitörü ile ovülasyon indüksiyonu sonrası IUI önerilmektedir.
Orta veya şiddetli endometriozis- Cerrahi olarak evrelenmiş orta (ev-re III) ila şiddetli (ev(ev-re IV) endometriozisi olan kadınlar tedavi için YÜT’ne yönlendirilmelidirler (264) (265) (266) (267).
Geri dönüşü olmayan infertilite nedenleri - Geri dönüşü olmayan in-fertilite nedenine sahip çiftler (örn. erkek faktörü, azalmış over rezervi) genel-likle doğrudan YÜT’ne yönlendirilmelidir.
19.3 ENDOMETRİOZİSİN YÜT SONUÇLARI ÜZERİNE ET-KİSİ
Endometriozisin YÜT sonuçları üzerindeki etkisi değişkendir. Hafif endometriozis (evre I/II) YÜT sonuçlarını olumsuz etkilemiyor gibi görünmek-tedir (268) (269). Hafif endometriozisin aksine, evre III/ IV endometriozis YÜT sonuçlarını olumsuz şekilde etkilemektedir. Yapılan 3 çalışmanın siste-matik derlemesi sonucunda IVF uygulanan ileri evre endometriozisli kadınlar-da, hafif endometriozisi olan kadınlara kıyasla daha düşük oosit toplama, imp-lantasyon ve gebelik oranları bildirilmiştir (270) (271) (272). Bununla birlikte, ilerlemiş hastalığı olan kadınlar, özellikle endometrioması olanlar, daha düşük over rezervine sahiptirler, bu olgularda daha az follikül gelişmektedir ve bu da YÜT başarısını azaltmaktadır (269). İleri yaştaki kadınlarda azalan over rezer-vinin etkisi, azalan yumurta kalitesi ve embriyo anaploidisi ile daha da belirgin hale gelir. İleri yaş ve şiddetli endometriozisi olan düşük over rezervli kadın-larda, donör oositlerle YÜT uygulama seçeneği tartışma konusudur.
20. FERTİLİTE PREZERVASYONU
Endometriozis düşük over rezervi ve infertilite ile ilişkili olabileceği için, endometriozis tanısı konulan kadınlara embriyo, oosit ve over dokusu dondurulması gibi fertilite prezervasyon tedavileri önerilmiştir (273). Fertilite prezervasyonundan faydalanabilecekler arasında bilateral endometrioması olan, over cerrahisi öyküsü olan ve genç yaşta tanı alan kadınlar yer
