da genellikle gebe kalabilmeyi tamamen engellemez. Cerrahi, ovulyasyon in- düksiyonu ile intrauterin inseminasyon ve yardımcı üreme tekniklerinin kom- binasyonu bu kadınların gebe kalmasına yardımcı olabilir. Endometriozisli ka- dınların % 30- 50’sinin infertil olduğu tahmin edilmektedir (232) (233). İnfer- tilite şikayeti ile başvuran kadınların % 25-50’sinde endometriozis olduğu tahmin edilmektedir (234) (235).
19.1 ENDOMETRİOZİSDE İNFERTİLİTE PATOGENEZİ Endometriozis ile ilişkili infertilite mekanizmaları belirsizdir ve kısmen hastalığın evresine bağlıdır (232). Hafif hastalık inflamatuar yolları aktifleşti- rirken, ileri hastalık inflamasyona ek olarak anatomik bozulmaya neden olur.
Evre I (minimal) ve evre II (hafif) endometriozis, infertilite değerlendirilmesinde tanımlansa da, bu kadınlarda infertilite nedeninin erken evre endometriozisin olup olmaması belirsizdir. Minimal/hafif endometriozisin infertilite ile ilişkisi prostaglandinlerin, metalloproteinazların, sitokinlerin ve
30
kemokinlerin aşırı üretiminden kaynaklanan inflamatuvar yanıt ile ilişkili ol- duğu (236) ayrıca makrofajlar ve doğal katil hücreleriyle de ilişkili olduğu var- sayılmaktadır (237). İnflamatuvar yanıt sonucunda ovarian, peritoneal, tubal ve endometrial fonksiyon bozulmakta ve kusurlu follikülogeneze, fertilizasyona ve implantasyona yol açmaktadır. Endometriozisli kadınların periton sıvısında artan sayıda makrofaj ve sitokin bulunduğu (238) (239) (240) ve periton sıvısı- nın hem spermin hareketini (241) hem de Fallop tüpünün siliyer fonksiyonunu bozduğunu gösteren invitro çalışmalar, bu teoriyi desteklemektedir (242). Ek olarak, ektopik endometrium da implantasyonu bozabilmektedir (243). Endo- metriozisli kadınların hastalık patogenizinde rol oynayan ve progesteron di- renci ile ilişkili bulunmuş kusurlu implantasyon progesteron reseptörlerinin ve progesteron koaktivatörlerinin (Örn. Hic-5) konsantrasyonundaki azalma ile ilişkili olabilir (244).
İleri evre endometriozis (Evre III ve evre IV hastalık) distor- siyona uğramış pelvik anatomi ve adezyonlarla ilişkilidir. Bu değişiklikler oo- sit salınımını veya toplanmasını, sperm haraketini, myometrial kontraksiyonlar sonucu fertilizasyon ve embrio transportunu bozabilir (245). Hafif/orta hastalı- ğın patogenezinde yukarıda tartışılan kimyasal ve immünolojik mekanizmalar da muhtemelen katkıda bulunmaktadır. Deneysel olarak indüklenen endomet- riozisli maymunlar üzerinde yapılan bir çalışmada, normal kontrollerde gebelik oranı % 40 iken, ileri evre endometriozisi olan maymunlarda sadece % 12 ge- belik oranı bildirilmişti. Ovaryan adezyonları olan maymunlarda ise gebelik oluşmamıştı (246). Karşılaştırma olarak, minimal hastalık durumunda gebelik oranının azaltmadı tespit edildi. İleri evre endometriozisde folliküllerin de olumsuz yönde etkilendiği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar, hafif endometri- ozisi veya tubal faktör nedenli infertilitesi olan kadınlarla karşılaştırıldığında, ileri evre endometriozisli kadınlarda anormal follikülogenez (247) ve oositlerin fertilizasyon potansiyelinin azaldığını rapor edilmiştir (248).
19.2 İNFERTİLİTE DEĞERLENDİRMESİ
Endometriozis infertilitenin tek nedeni olmayabilir bu nedenle infertili- te nedeniyle başvuran çiftler, ayrıntılı olarak erkek ve kadın infertilitesine kat- kısı olan faktörler açısından değerlendirilmelidirler.
31
İnfertilitenin nedeninin değerlendirilmesinde öncelikli yapılacak temel testler faydalı olacaktır. Bunlar:
Erkek infertilitesini değerlendirmek için semen analizi.
Menstrüel siklus düzeninin ayrıntılı öyküsü, ovulasyondan önce idrarda LH artışının değerlendirilmesi ve/veya ovulasyon fonksiyonunu değer- lendirmek için luteal faz progesteron seviyesi ölçülmesi.
Tubal açıklığı ve uterus kavitesini değerlendirmek için histero- salpingografi çekilmesi.
Over rezervinin değerlendirilmesi için menstürel siklusun 3. gü- nünde kanda folikül uyarıcı hormon ve östradiol düzeyleri veya anti-Müllerian hormonu düzeyi veya ultrasonografi ile antral folikül sayısına bakılması.
Tiroid uyarıcı hormon seviyesinin tespit edilmesi.
Uterus ve adnekslerin jinekolojik muayene ve ultrasonografik olarak değerlendirilmesi.
Endometriozis veya diğer pelvik patolojileri tanımlamak için di- agnostik laparoskopi yapılması.
Endometriozis cerrahisine olan ihtiyacın değerlendirilmesi – en- dometriozis hastalığı, tekrarlayan cerrahi gereksinimden kaçınmak için yaşam boyu tedavi gerektiren bir hastalıktır. Laparoskopik cerrahi, endometriozisin evrelemesi, tedavisi, doğurganlığın arttırılması ve ağrının azaltılması için endi- kedir. Tekrarlayan cerrahi için endikasyon, yaşam kalitesini bozan, şiddetli, tekrarlayan ağrı ve semptomlara neden olan endometriomadır. Endometriozis cerrahisinin doğurganlık üzerine olan olumlu etkileri tekrarlayan cerrahilerde görülmemektedir.
Endometriozis semptomları – infertil ve endometriozis semptomları olan kadınlar için, endometriozu rezeke etmek veya ortadan kaldırmak tanısal laparoskopiye kıyasla posteoperatif gebelik oranlarını artırır. Bir meta-analiz raporunda, operatif laparoskopinin canlı doğum veya devam eden gebelik oranlarını neredeyse ikiye katladığı bildirilmiştir (109). . Primer rezeksiyon sonrası devam eden şiddetli ağrı ve infertilitesi olan kadınlar için tekrar cerrahi ağrı şikayetini azaltabilir fakat infertilite üzerine etkisi olmamaktadır.
32
Cerrahi tedavinin doğurganlık üzerindeki yararı ilk prosedürden kısa bir süre sonra elde edilmektedir. İlk cerrahi tedaviden sonra gebe kalamayan kadınlarda tipik olarak daha ileri evre hastalık görülür ve tekrarlayan cerrahiye rağmen gebelik başarıları daha azdır. Klinisyen, majör cerrahinin risklerine karşı ağrı ve diğer semptomları tedavi etmek için tekrarlayan cerrahinin sınırlı faydalarını ve yardımcı üreme tekniklerine (YÜT) kıyasla daha düşük spontan doğum oranı olasılığını iyi değerlendirmelidir. 313 kadının dahil edildiği göz- lemsel çalışmanın analizi sonucunda, endometriozis için primer cerrahiye kı- yasla tekrarlayan cerrahiden sonra daha düşük gebelik oranları bildirilmiştir (249). Ek olarak, in vitro fertilizasyon (IVF) uygulanan kadınların gebelik ora- nı, tekrarlayan cerrahi uygulanan kadınlarla benzer olarak saptanması nedeniy- le, endometriozisin primer cerrahi rezeksiyonundan sonra gebe kalamayan ka- dınlar için, doğrudan infertilite tedavisine geçilmelidir.
Endometrioma – İnfertil ve asemptomatik endometrioması olan kadın- lar için tipik olarak tedavi YÜT ile yapılmalıdır (250) (251) (252) (253) (254) (255) (256). Ancak YÜT sırasında oosit toplanmasını sınırlayacak düzeyde büyük endometrioması olan kadınlar için cerrahi ön plana çıkmaktadır.
Asemptomatik kadınlar – asemptomatik endometriozisi olan kadın- larda, endometriozu daha önce cerrahi olarak çıkarılmamış olsa bile cerrahi te- davi ön planda düşünülmemelidir. Asemptomatik endometriozisin fertilite üze- rindeki etkisi bilinmemektedir.
İnfertilite tedavisi – çiftlerin infertilite değerlendirmesi tamamladıktan ve kadındaki endometriozisin laparoskopik değerlendirmesi ve tedavisi uygu- landıktan sonra, çiftler infertilite tedavisine devam ederler. İnfertilite tedavisi- ne, değerlendirme sırasında belirlenen infertilite faktörlerinin türüne ve sayısı- na göre karar verilir. Geri dönüşümsüz infertilite nedeni yespit edilen kadınlar doğrudan YÜT ile devam ederken bu olgularda GnRH agonisti ile ön tedavinin yararı gösterilememiştir (257). Çiftlerin infertilite değerlendirilmesinde belir- lenmiş bir neden tespit edilememiş ise veya kadında geri dönüşümlü nedenler ( örn. İntrauterin polipler, fibroidler) tespit edilmiş ve bunların tedavisinden son- ra kadın gebe kalamaz ise sonraki infertilite tedavisi endometriozun cerrahi ev- resine ve hastanın yaşına göre karar verilmelidir. Maliyet, tedavi mevcudiyeti ve hasta tercihi de tedavi seçiminde önemli rol oynamaktadır.
33
Minimal veya hafif endometriozis- Evre I/II endometriozisi olan ka- dınlarda, spontan gebelik oluşabileceği gibi, ovulasyon indüksiyonu, intraute- rin inseminasyon (IUI), in vitro fertilizasyon (IVF) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonunu da (ICSI) içeren YÜT tekniklerine başvurulabilir. Optimal yak- laşım konusunda fikir birliği yoktur. Bu tedaviler arasında YÜT daha etkilidir, ancak daha maliyetli ve hasta için her zaman kabul edilebilir değildir. Ovulas- yon indüksiyonu ve IUI daha ucuzdur, ancak etkisiz olduğunda gebe kalmayı geciktirir. İnfertilite tedavisi seçimi tıbbi endikasyonlara göre yapılırken, has- tanın yaşı, tercihi, işlem riski, doğum oranı, sigorta kapsamı ve maliyet gibi faktörler de dikkate alınmalıdır. Örnek olarak, tedavideki risklerin düşük olma- sı, düşük maliyet ve makul gebelik şansı nedeniyle tipik olarak 35 yaş altındaki bir kadına klomifen sitrat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerebiliriz.
Spontan gebelik denemesi isteyen 35 yaş altındaki kadınlar için, 6 aylık zamanlanmış cinsel ilişki önerilmelidir. 6 ay içerisinde gebe kalınmaz- sa, klomifen sitrat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerilmelidir.
Spontan gebelik denemesi yerine infertilite tedavisini tercih eden veya spontan gebelik oluşmayan 35 yaş altındaki kadınlara klomifen sit- rat ile ovülasyon indüksiyonu ve IUI önerilmelidir. Randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar, ovülasyon indüksiyonu ve IUI’un birlikte kullanımının er- ken evre endometriozisi olan kadınlarda doğurganlığı artırdığını göstermekte- dir (84) (258) (259) (260). 3 siklüs klomifen sitrat ve IUI uygulaması sonrası gebe kalamayan kadınlar tipik olarak YÜT’ne yönlendirilmelidir. Klomifen sitrat, gonadotropin ile ovülasyon indüksiyonuna kıyasla oral bir ajan olma, kullanımının kolay, düşük maliyetli ve çoğul gebelikle sonuçlanma olasılığının daha düşük olması gibi avantajlara sahiptir (261). Bu kombinasyonla (CC /IUI) yaklaşık % 40’lık kümülatif bir gebelik oranı bildirilmiştir (262).
35 yaş ve üstü kadınlara tipik olarak YÜT önerilmektedir. An- cak YÜT mümkün değilse CC ile ovülasyon indüksiyonu sunulmalıdır (263). YÜT kadınlara zaman kazandırmakla birlikte, fazla embriyoların ileride kul- lanmak üzere dondurulması seçeneğini sunmaktadır. YÜT sırasında uterus içe- risine aktarılan embriyo sayısı klinisyen tarafından kontrol edilir. YÜT ile ge- belik istemeyen veya bu tedaviye devam edemeyen çiftler için 3-5 siklüs CC
34
veya letrazol gibi bir aromataz inhibitörü ile ovülasyon indüksiyonu sonrası IUI önerilmektedir.
Orta veya şiddetli endometriozis- Cerrahi olarak evrelenmiş orta (ev- re III) ila şiddetli (evre IV) endometriozisi olan kadınlar tedavi için YÜT’ne yönlendirilmelidirler (264) (265) (266) (267).
Geri dönüşü olmayan infertilite nedenleri - Geri dönüşü olmayan in- fertilite nedenine sahip çiftler (örn. erkek faktörü, azalmış over rezervi) genel- likle doğrudan YÜT’ne yönlendirilmelidir.
19.3 ENDOMETRİOZİSİN YÜT SONUÇLARI ÜZERİNE ET- KİSİ
Endometriozisin YÜT sonuçları üzerindeki etkisi değişkendir. Hafif endometriozis (evre I/II) YÜT sonuçlarını olumsuz etkilemiyor gibi görünmek- tedir (268) (269). Hafif endometriozisin aksine, evre III/ IV endometriozis YÜT sonuçlarını olumsuz şekilde etkilemektedir. Yapılan 3 çalışmanın siste- matik derlemesi sonucunda IVF uygulanan ileri evre endometriozisli kadınlar- da, hafif endometriozisi olan kadınlara kıyasla daha düşük oosit toplama, imp- lantasyon ve gebelik oranları bildirilmiştir (270) (271) (272). Bununla birlikte, ilerlemiş hastalığı olan kadınlar, özellikle endometrioması olanlar, daha düşük over rezervine sahiptirler, bu olgularda daha az follikül gelişmektedir ve bu da YÜT başarısını azaltmaktadır (269). İleri yaştaki kadınlarda azalan over rezer- vinin etkisi, azalan yumurta kalitesi ve embriyo anaploidisi ile daha da belirgin hale gelir. İleri yaş ve şiddetli endometriozisi olan düşük over rezervli kadın- larda, donör oositlerle YÜT uygulama seçeneği tartışma konusudur.