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“Hemangioma da infância” ou “hemangioma infantil” é o tumor vascular mais comum, afetando cerca de 10% de todos os infantes com um ano de idade. (DROLET; ESTERLY; FRIEDEN, 1999; CORNISH; REDDY, 2011). Entretanto, outros tumores vasculares mais raros têm sido descritos (GONTIJO; SILVA; PEREIRA, 2003).

Ocorre mais frequentemente em bebês prematuros, caucasianos, do sexo feminino, com baixo peso ao nascimento, chegando a 30% em neonatos com menos de 1000g (GAMPER; MORGAN, 2002). Fatores de risco maternos incluem idade avançada, pré-eclampsia e anormalidades placentárias (FRIEDEN et al., 2005). O aumento do risco de HIs em populações submetidas a procedimentos que podem causar embolização trofoblástica e ruptura da placenta dão suporte à teoria de origem placentária dos hemangiomas (KAPLAN et al., 1990).

Tipicamente surgem entre duas semanas e dois meses de vida, podendo ser simples ou múltiplos, envolver um ou vários sistemas, e pode ser focal ou regional (CHILLER; PASSARO; FRIEDEN, 2002). Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam lesões únicas, sendo rara a presença de quatro ou mais lesões. A pele é o órgão mais comumente acometido, e as regiões da cabeça e do pescoço (60%), e o tronco (25%) são as mais afetadas. O tamanho pode variar de poucos milímetros até vários centímetros (WERNER et al., 2001; FEVURLY; FISHMAN, 2012).

O tumor apresenta proliferação endotelial pré-natal ou pós-natal, crescimento por hiperplasia e hipertrofia celular, com características microscópicas e ultramicroscópicas de tecido neoplásico.Apesar da sua elevada incidência, a origem dos HIs ainda é incerta, porém teorias propostas incluem alterações intrínsecas do feto, resposta inadequada das células endoteliais aos fatores estimuladores e inibidores da angiogênese, incluindo também a modulação hormonal materna e defeitos clonais nos precursores das células endoteliais (BAULAND et al., 2006; BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009; FEVURLY; FISHMAN, 2012).Evidências acerca da sua patogênese apontam para a expansão clonal de células progenitoras endoteliais sujeitas a sinais celulares anormais locais ou a mutações somáticas iniciais que favorecem a rápida proliferação (BISCHOFF, 2009; BOYE et al., 2001). No entanto,

a fonte dessas células progenitoras endoteliais permanece desconhecida (FEVURLY; FISHMAN, 2012). Duas principais teorias sobre a origem dos HIs foram postuladas.

A primeira foi proposta por North et al. (2001a). Em seu estudo foi objetivado investigar as possíveis similaridades entre os vasos sanguíneos presentes nos HIs e na placenta. Para esta investigação fizeram uso de marcadores vasculares que apresentam imunopositividade em placenta, dentre eles, GLUT-1, Lewis Y, merosina e Fcγ receptor ΙΙ (receptor para imunoglobulina G-2). Foram então avaliados 66 casos de “hemangiomas”, 26 de MVs, 13 de GPs, 6 angiomas em tufo, 7 hemangioendoteliomas epitelióides, 1 hemangioendotelioma Kaposiforme infantil, 14 angiossarcomas e de placenta.Foi então observado a coexpressão dos quatro marcadores entre HIs e placenta, não sendo observados níveis de expressão nas outras lesões,o que, segundo os autores, implica em uma relação íntima entre essas duas entidades, sugerindo uma associação na origem do tumor.

Uma segunda teoria foi proposta por Dadras et al. (2004). Em seu estudo, verificaram a expressão do receptor endotelial de vaso linfático (LYVE-1), proteína homeobox linfático-específica (Prox-1), CD31 e CD34. Foi demonstrado que LYVE-1 é particularmente expresso em células endoteliais de HIs durante a fase proliferativa e que essa expressão diminui com a involução da lesão. Além disso, tais células também apresentam positividade para VEGRF-3, CD31 e CD34 e negatividade para Prox-1.

LYVE-1 é um marcador específico para vasos linfáticos normais e associados a tumores, que neste estudo, demonstrou estar fortemente expresso em células de HIs, porém não expresso em outros tumores vasculares (DADRAS et al., 2004).

Este imunofenótipo das células endoteliais dos HIs se assemelha ao encontrado na veia cardinal durante as fases iniciais da embriogênese, antes de os vasos se tornarem maduros e/ou adquirirem características linfáticas.O estudo sugeriu que uma população de angioblastos residentes, presos em um estágio inicial do desenvolvimento vascular, dá origem às células endoteliais dos HIs de quaisquer órgãos. Depois das fases iniciais de formação do sistema vascular, uma subpopulação de células endoteliais passa a expressar Prox-1, um marcador específico para vasos linfáticos (DADRAS et al., 2004).

Diversos fatores causais do desenvolvimento de HIs estão sendo estudados na tentativa de compreender a sua fisiopatologia. O foco dos estudos é o

microambiente (BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009). Evidências sugerem que os tumores vasoproliferativos são resultantes da vasculogênese (formação de vasos sanguíneos primitivos a partir de angioblastos) em vez de angiogênese (o crescimento de vasos a partir de vasos preexistentes) (COHEN, 2002; NGUYEN et al., 2004), como se pensava anteriormente (CARMELIET; JAIN, 2000).

Clinicamente, a história natural do HI é dividida em três fases: a inicial, de crescimento ou fase proliferativa, seguida da regressão espontânea ou fase involutiva e uma terceira fase de equilíbrio final ou fase involuída (MULLIKEN; GLOWACKI, 1982; BRUCKNER; FRIEDEN, 2003; TUCCI et al., 2009; BALLAH et al., 2011).

Durante a proliferação, o tumor se caracteriza como lesão sólida, compressível, que apresenta aumento de temperatura, bem delimitada e com sinais de hiperfluxo. Eventualmente, pode se observar aumento da vascularização peritumoral, o que explica o aumento de volume aos esforços e ao chorar (FRIEDEN et al., 1997; BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009).

As biópsias de lesões superficiais e profundas apresentam quadros histopatológicos semelhantes. Na fase de crescimento, observam-se agregados de células endoteliais proliferativas constituindo cordões sólidos e massas, por vezes com formação de pequenos lumens. Essas células tendem a se agrupar formando lóbulos separados por finos feixes de tecido conjuntivo. Nenhum dos lóbulos é encapsulado ou fibrótico e muitos contêm tecido normal e uma artéria alimentadora. Podem ser evidenciados ainda trombose e depósitos de hemossiderina, que se apresentam limitados às áreas de ulceração ou inflamação aguda. Pericitos, fibroblastos e particularmente mastócitos são numerosos na fase tardia da proliferação (MULLIKEN; FISHMAN; BURROWS, 2000).

Nesta fase, o tumor cresce de maneira rápida, podendo assumir dimensões consideráveis em proporção ao tamanho da criança. Dependendo de sua localização, pode causar comprometimento funcional, estético e psíquico. O crescimento neoplásico pode causar necrose da lesão por insuficiência vascular, principalmente em suas porções centrais, levando a ulcerações de repetição e a sangramentos e processos infecciosos locais, fatores que não exibem relação com o potencial de regressão da lesão. A fase proliferativa é mais pronunciada nos primeiros 3 a 6 meses de vida e alcança, na maior parte dos casos, suas dimensões

máximas por volta de 9 a 12 meses de vida, podendo estender-se até o segundo ano de vida (BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009; TUCCI et al., 2009).

A fase de involução é caracterizada pela diferenciação das células mesenquimais em adipócitos e as células endoteliais que circundam os pequenos lumens vasculares sofrem apoptose, levando à mudança de coloração (do vermelho vivo ao pálido ou cinza) e consequente resolução da lesão (YU et al., 2006). O processo tipicamente se inicia do centro para a periferia da lesão (FRIEDEN et al., 1997; BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009).

Estima-se que o ritmo de involução seja de 10% ao ano e que cerca de 70% das lesões já estejam involuídas aos sete anos de idade. Uma vez estabilizada esta fase, considera-se o hemangioma involuído (BOYE; JINNIN; OLSEN, 2009). A fase involuída do hemangioma não implica obrigatoriamente em retorno à normalidade, uma vez que no local da lesão podem permanecer sequelas, como tumor residual, atrofia cutânea, áreas cicatriciais, telangectasia (pequenos vasos dilatados próximo à superfície de pele ou mucosa), hipo ou hipercromia cutânea, alopécia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) e irregularidades de contorno (BRUCKNER; FRIEDEN, 2003).

Embora classicamente diagnosticados por seu histórico, exame físico e curso clínico previsível, HIs biopsiados são as únicas lesões vasculares que apresentam marcação positiva para a isoforma 1 da proteína transportadora de glicose (GLUT-1) e demonstram maior volume de células endoteliais (MULLIKEN; ENJOLRAS, 2004).

Estima-se que apenas de 10 a 20% dos HI precisam realmente ser tratados (BRUCKNER; FRIEDEN, 2003).Para a maioria dos casos não é necessária qualquer intervenção e as lesões regridem espontaneamente. A pele ou mucosa que recobre a lesão pode apresentar atrofia leve, palidez e finalmente resolução da telangiectasia vascular (TUCCI et al., 2009).

Eventualmente, a histórial natural dos HIs demonstra complicações, e, por vezes, apenas a conduta proservativa, se torna impossível. Durante a fase proliferativa, a ulceração é a complicação mais comum. A localização anatômica é muito importante, além disso, muitas complicações estão relacionadas a este parâmetro, como por exemplo, a compressão pelo crescimento tumoral de estruturas importantes como na região parotídea, comprometimento da via respiratória, e tumores localizados em área orbital e de pálpebra (TUCCI et al., 2009). O tratamento deve considerar a idade do paciente, tamanho, número e localização das

lesões, estágio evolutivo e presença de outros sintomas associados (FRIEDEN, 1997).

Doses elevadas de corticosteróides podem ser a base do tratamento para HIs que comprometem funções normais do paciente. A utilização de Prednisolona e Propanolol de forma separada ou combinada pode controlar a proliferação. A dose pode ser diminuída gradualmente durante as semanas subsequentes (MALIK et al., 2013). Outra opção de tratamento é a injeção de corticóide intralesional, que tem sido aplicada com sucesso: até 40mg de Triancinolona pode ser injetado, a depender do peso corporal do paciente, podendo ser utilizadas várias injeções com 4 a 6 semanas de intervalo (TUCCI et al., 2009).

Dentre as opções de tratamento, a escleroterapia vem sendo utilizada com grande sucesso em lesões pequenas, sem a necessidade de intervenção cirúrgica, alcançando resultados satisfatórios clinica e esteticamente, sendo uma opção viável e de baixo custo para os casos de HIs orais (PALACIOS; HERRERA; LUGO, 2000).

Os hemangiomas também podem se apresentar na forma congênita, diferindo do HI por se apresentarem completamente formados ao nascimento. Os hemangiomas congênitos são classificados em hemangiomas congênitos rapidamente involutivos (HCRI) ou hemangiomas congênitos não involutivos (HCNI) (BALLAH et al., 2011).

Por muito tempo estas entidades foram consideradas variantes dos HIs, no entanto, alguns estudos têm demonstrado diferenças histopatológicas e do imunofenótipo entre esses dois grupos, fazendo com que pouco provavelmente eles façam parte do mesmo espectro de lesões (NORTH et al., 2000; BALLAH et al., 2011). North et al. (2001b) demonstraram em seu estudo que há expressão positiva de GLUT-1 nos HI, porém esta positividade não é demonstrada nos casos de formas congênitas, categorizando-as então como lesões distintas.

HCRI parecem ser lesões incomuns, porém não raras, pois com sua rápida involução, podem facilmente passar despercebidas. Apresentam-se geralmente como lesões únicas de cinza a violáceas, podendo ser planas ou elevadas e estão associadas à telangiectasia. Geralmente se apresentam associados a alguma condição sistêmica e regridem antes de o indivíduo completar um ano de vida (KROL; MACARTHUR, 2005).

O HCNI é um tumor raro, que se apresenta completamente formado ao nascimento, com crescimento proporcional ao crescimento geral da criança, sem

regressão e, menos comumente, ulceração central, cicatriz ou nodularidade. (KROL; MACARTHUR, 2005; SHAM; SULTANA, 2012). Seu padrão de crescimento o distingue dos HI verdadeiros. As características histopatológicas incluem organização vascular lobular, com células endoteliais apresentando núcleo achatado, presença de veias dilatadas e, por vezes, artérias permeando os lóbulos. Fístula arteriovenosa dérmica, um grande vaso no centro dos lóbulos e áreas de calcificação também são comumente encontrados. Os HCNI devem ser diferenciados dos HI devido às diferenças na sua evolução e necessidade de diferentes condutas pelo clínico. Devem ser observados por 18 meses e em caso de não involução da lesão, deve ser considerada a realização de análise imunoistoquímica, uma vez que o HCNI é GLUT-1 negativo (SHAM; SULTANA, 2012).