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A análise da imunoexpressão do Ki-67 revelou (Figura 4), para o grupo dos HIs, índices de positividade que variaram de 4,00% a 68,70%, com mediana de 13,85%. No grupo dos GPs, os índices de positividade variaram de 6,60% a 90,80%, com mediana de 33,7%. Por sua vez, para as MVs, foram observados índices de positividade que variaram de 1,40% a 23,80%, com mediana de 4,55%. O teste não- paramétrico de Kruskal-Wallis revelou diferença estatisticamente significativa entre

as medianas de imunopositividade para o Ki-67 entre os grupos, com as MVs exibindo menor mediana em comparação com os GPs E HIs, respectivamente. Por sua vez, os GPs revelaram maior mediana de imunopositividade para o Ki-67 em relação aos HIs orais (p< 0,001) (TABELA 4) (GRÁFICO 1).

Tabela 4- Tamanho da amostra, mediana, quartis 25 e 75, média dos postos, soma dos postos, estatística KW e significância estatística (p) para os índices de positividade para o Ki-67 em relação ao grupos. Natal – RN, 2014.

Grupos N Mediana Q25-Q75 Média dos postos KW P

HI 20 13,85 6,55 – 19,97 29,60 28,807 <0,001

GP 20 33,70 25,20 – 50,65 45,75

MV 20 4,55 2,62 – 11,02 16,15

Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/ UFRN.

Legenda: HI – Hemangioma da infância; GP – Granuloma piogênico; MV – Malformação vascular. Gráfico 1- Box-plot relativo aos índices de positividade para o Ki-67 de acordo com os grupos. Natal – RN, 2014.

5.3 ANÁLISE DA IMUNOEXPRESSÃO DA Bcl-2

A análise da imunoexpressão daBcl-2 revelou (Figura 5), para o grupo dos HIs, distribuição relativamente similar dos casos nos escores 0 (n = 7; 35,0%), 1 (n = 6; 30,0%) e 2 (n = 7; 35,0%). No grupo dos GPs, a maioria dos casos foi classificada como escore 2 (n = 10; 50,0%), com frequências menores para os escores 1 (n = 7; 35,0%) e 0 (n = 3; 15,0%). No grupo das MVs, constatou-se maior frequência do escore 0 (n = 16; 80,0%), seguido dos escores 1 (n = 3; 15,0%) e 2 (n = 1; 5,0%). O teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis revelou diferença estatisticamente

significativa nos escores de imunopositividade para o Bcl-2 entre os grupos analisados, com as MVs exibindo mediana inferior em comparação com os GPs e HIs orais (p< 0,001) (Tabela 5) (Gráfico 2).

Tabela 5- Tamanho da amostra, mediana, quartis 25 e 75, média dos postos, soma dos postos, estatística KW e significância estatística (p) para os escores de imunopositividade para o Bcl-2 em relação aos grupos. Natal – RN, 2014.

Grupos N Mediana Q25-Q75 Média dos postos KW P HI 20 1,00 0,00 – 2,00 33,10 17,803 <0,001 GP 20 1,50 1,00 – 2,00 39,85 MV 20 0,00 0,00 – 0,00 18,55

Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/ UFRN.

Legenda: HI – Hemangioma da infância; GP – Granuloma piogênico; MV – Malformação vascular. Gráfico 2- Box-plot relativo aos escores de imunopositividade para o Bcl-2 de acordo com os grupos. Natal – RN, 2014.

5.4 CORRELAÇÃO DAS IMUNOEXPRESSÕES DE Ki-67 E Bcl-2

Foram analisadas possíveis correlações entre os índices de positividade para o Ki-67 e os escores de imunoexpressão de Bcl-2. Para todos os grupos, o teste de correlação de Spearman revelou não existir correlação estatisticamente significativa entre os índices de positividade e os escores de imunoexpressão das proteínas avaliadas (Tabela 6).

Tabela 6- Tamanho da amostra, valor estatístico para o coeficiente de correlação de Spearman (r) e significância estatística (p) para os índices de positividade para o Ki-67 e os escores de imunoexpressão de Bcl-2, de acordo com os grupos. Natal, RN – 2014.

Grupos N R P

Granuloma piogênico 20 0,245 0,298

Hemangioma 20 - 0,021 0,931

Malformação vascular 20 0,292 0,212

Figura 2- Fotomicrografia demonstrando a imunoexpressão da GLUT-1 em GP (A), HI (B) e MV (C) - Panoramic Viewer 1.15.2 (3DHISTECH® Kft. 29-33, Konkoly-Thege M. str. Budapest, Hungary, H- 1121).

Figura 3- Fotomicrografia demonstrando as características histopatológicas (H/E) do GP (A), HI (B) e MV (C) - Panoramic Viewer 1.15.2 (3DHISTECH® Kft. 29-33, Konkoly-Thege M. str. Budapest, Hungary, H-1121).

Figura 4- Fotomicrografia demonstrando a imunoexpressão deKi-67 em GP (A), HI (B) e MV (C) - Panoramic Viewer 1.15.2 (3DHISTECH® Kft. 29-33, Konkoly-Thege M. str. Budapest, Hungary, H- 1121).

Figura 5- Fotomicrografia demonstrando a imunoexpressão deBcl-2 em GP (A), HI (B) e MV (C) - Panoramic Viewer 1.15.2 (3DHISTECH® Kft. 29-33, Konkoly-Thege M. str. Budapest, Hungary, H- 1121).

6 DISCUSSÃO

As anomalias vasculares são distúrbios da vasculogênese, angiogênese ou linfangiogênese e estão entre as anormalidades pediátricas mais comuns, ocorrendo em cerca de 1% das crianças (TASNADI, 1993). Iatrou et al. (2013) em seu estudo realizaram um levantamento epidemiológico com lesões de crianças e adolescentes gregos e verificaram que as anomalias vasculares eram as leões benignas de maior prevalência, representando 22,1% dos casos. Apesar de sua elevada frequência, uma falta de padronização permanece entre os clínicos e patologistas em relação à sua terminologia. Uma mesma nomenclatura pode ser aplicada a diferentes entidades e, por outro lado, a mesma lesão pode ser atribuída a diferentes categorias por diferentes profissionais da saúde. Tal confusão terminológica pode contribuir tanto para incoerências na gestão clínica dos pacientes portadores, quanto para o surgimento de vieses em estudos nesta área (AL-ADNANI et al., 2006; HASSANEIN et al., 2011;).

O entendimento e padronização das anomalias vasculares foi facilitado com a classificação proposta por Enjolras, Wassef e Chapot, e aprovada em Roma, no XI Workshop em Anomalias Vasculares, em 1996(ENJOLRAS; MULLIKEN, 1997; ENJOLRAS; WASSEF; CHAPOT, 2013). Essa nova classificação é baseada no comportamento biológico das anomalias, através de estudos sobre achados clínicos, história natural e características celulares das lesões, dividindo-as em dois grupos: tumores (lesões que crescem a partir da hiperplasia endotelial, como por exemplo, HIs e GPs) e malformações vasculares (lesões que surgem a partir de falhas na morfogênese vascular e exibem contagem normal de células endoteliais). Esta divisão simples é clinicamente útil para o diagnóstico e prognóstico e auxilia na decisão terapêutica (MULLIKEN; FISHMAN; BURROWS; 2000; HASSANEIN et al., 2011).

Apesar de as anomalias vasculares estarem entre o grupo de lesões mais comuns em infantes e neonatos (TUCCI et al., 2009), com maior frequência relativa representada pelos hemangiomas (MULLIKEN; GLOWACKI,1982; BALLAH, et al., 2011), dos 12300 casos diagnosticados e arquivados no Serviço, apenas 109 foram diagnosticados como “hemangiomas orais”, representando 0,88% de todos os casos. Alguns fatos podem justificar esse número diminuto de casos, tais como: a real involução dos HIs, dispensando a necessidade de realização de biópsias

(TUCCI et al., 2009); a resolução total ou parcial dos casos com terapia esclerosante (TUCCI et al., 2009); a crença de que se trata de uma marca de nascença comum que não necessita de tratamento, mesmo quando da não involução total da lesão (MULLIKEN; FISHMAN; BURROWS, 2000; FEVURLY; FISHMAN, 2012) e o tratamento inadequado para HCNI e MVs que são erroneamente diagnosticados como HIs orais (TUCCI et al., 2009). Além disso, um grande número de Cirurgiões- Dentistas continua negligenciando algumas lesões, realizando o tratamento cirúrgico sem o posterior encaminhamento do espécime para análise laboratorial.

Historicamente, uma grande variedade de termos tem sido utilizada para descrever esse grupo de lesões, porém, infelizmente, um mesmo termo (hemangioma) tem sido frequentemente utilizado para uma grande variedade de anomalias vasculares, gerando confusões na confirmação do diagnóstico e proposição de tratamento (MULLIKEN; FISHMAN; BURROWS; 2000; WERNER et al., 2001; HASSANEIN et al., 2011).

O diagnóstico diferencial histológico entre as diferentes anomalias vasculares observadas no estudo (HIs, GPs e MVs) pode ser difícil, uma vez que, o HI em sua fase proliferativa e apresentando inflamação se assemelha muito com os casos de GP orais. Por outro lado, na fase de involução, semelhanças histológicas com os casos de MVs podem ser observadas. Assim sendo, a obtenção de informações clínicas bem descritas e uma anamnese detalhada se faz bastante importante. Além disso, a utilização de biomarcadores com finalidade de contribuir no diagnóstico diferencial, assim como, a reclassificação dessas lesões, quando necessário, devem ser realizadas (NORTH et al., 2000; FREITAS et al., 2005; LEON-VILLAPALOS et al.,2005; JOHANN et al., 2007; SEO et al., 2009; BUCKMILLER, SUEN 2010; VASCONCELOS et al., 2011).

Diante do conhecimento de que a GLUT-1 é específica para a identificação dos HIs, no presente estudo a análise da imunoexpressão para tal marcador foi realizada nos 77 casos obtidos, demonstrando que apenas 26 (33,8%) tratavam-se de HIs verdadeiros e, para os 51 (66,2%) casos que apresentaram imunonegatividade, houve a reclassificação em GPs e MVs, baseada em características clínicas e histopatológicas pré estabelecidas nos estudos de Enjolras e Mulliken (1997), North et al. (2000), North et al. (2001a e b), Berenque et al. (2003), Mulliken e Enjolras (2004) e Enjolras, Wassef e Chapot, (2013).

Os achados do presente estudo não corroboram com os resultados encontrados por North et al. (2001a e b), Li et al. (2003), Mo et al. (2004), Lyons et al. (2004), Drut e Drut (2004), Nguyen et al. (2004), Song et al. (2011), Osaki et al. (2013) e Intiteang et al. (2013), uma vez que nestes estudos, todos os casos de HIs apresentaram imunopositividade para o antígeno GLUT-1, não apresentando necessidade de reclassificação das lesões.

Embora quase 20 anos tenham se passado depois do estabelecimento da classificação proposta pelo ISSVA, erros de nomenclatura ainda são recorrentes (HASSANEIN et al., 2011). A identificação correta do tipo de anomalia vascular é essencial, não apenas devido as suas características clínicas, radiográficas e patológicas e sua morbidade, mas também devido seus tratamentos apresentarem diferenças (HIRAKI; GOLDENBERG, 2010). O tratamento adequado se inicia com o correto diagnóstico, uma vez que, um número significativo de pacientes portadores de lesões vasculares recebe tratamento ineficaz e potencialmente lesivo em função de diagnósticos errôneos (BURROWS et al., 1998).

Em virtude disso, no nosso estudo, fizemos uso da classificação atualmente aceita pelo ISSVA utilizando uma série de casos diagnosticados histologicamente como “hemangiomas orais” e verificou-se, diante da aplicação de análises imunoistoquímica e morfológica a necessidade de reclassificação dos casos analisados.

Dessa maneira, o nossa amostra foi redefinida como sendo composta de 26 (33,8%) casos de HI, 20 (26,0%) casos de GP e 31 (40,2%) casos de MV orais. Essa necessidade de reclassificação das anomalias vasculares também foi observada nos estudos de Dyduch et al. (2004), Johann et al. (2007), Srinivasan et al. (2009), Patiño-Seijas et al. (2012) e Oliveira et al. (2014), devido ao fato de que nem todos os espécimes diagnosticados histopatologicamente como HIs apresentavam imunopositividade para a proteína GLUT-1.

A designação do termo “hemangioma” para uma variada gama de anomalias vasculares não é o único problema na hora de designar um nome para essas lesões. Uma variedade de subclassificações e neologismos não parametrizados são observados ainda na atualidade, dificultando a padronização da terminologia e, em consequência o diagnóstico e tratamento.

De acordo com o estudo de Hiraki e Goldenberg (2010), a aplicação da classificação proposta pelo ISSVA fez com que se tornasse possível um melhor

diálogo entre os profissionais e uniformização da nomenclatura das anomalias vasculares entre clínicos, cirurgiões e patologias. A partir de então, o termo HI passou a significar apenas um tumor vascular benigno, com as características peculiares descritas anteriormente. Além disso, as antigas denominações de “hemangiomas” cavernoso, tuberoso e capilar são agora classificadas e denominadas como MVs artério-venosas, venosas e capilares, respectivamente.

Almaraz et al. (2010) destaca em seu estudo que fica claro que depois da padronização proposta pela classificação do ISSVA, termos como “angioma em morango” se tratam, na verdade de HI, um “hemangioma plano” é realmente uma malformação vascular capilar e “hemangioma cavernoso” é uma malformação venosa. Da mesma forma, foram categorizadas novas entidades diferentes dos HIs, como os HCNI, os HCRI e os hemangioendoteliomas kaposiformes.

No estudo realizado por Lowe et al. (2012), os autores observaram que variadas nomenclaturas eram utilizadas de forma errônea no passado, tais como: “hemangioma capilar” (de quaisquer órgãos), “hemangioendotelioma infantil do fígado”, “hemangiomas cavernosos” (de quaisquer órgãos), “hemangioma hepático do adulto”, “hemangioma vertebral do adulto” e “hemangioma cavernoso orbital do adulto”. Quando da comparação dessas lesões assim nomeadas com o que foi proposto pelo ISSVA em 1996, os autores observaram que: os “hemangiomas capilares” e os “hemangioendoteliomas infantis do fígado” tratam-se, na verdade de HIs e que as outras entidades anteriormente citadas tratam-se, na verdade, de malformações vasculares.

No nosso estudo, também observamos uma variedade de nomenclaturas e subclassificações para os hemangiomas orais. Do total de 77 casos analisados, 40 (51,94%) receberam o nome de “hemangioma”, 16 (20,77%) de “hamangioma capilar”, 3 (3,89%) de “hemangioma celular” e 18 (23,37%) de “hemangioma cavernoso”. Tal fato pode ser justificado pelo fato de que parte das amostras coletadas foram biopsiadas e analisadas entre 1970 e 1996, antes do surgimento da classificação do ISSVA e reforça a necessidade dos centros de estudo anatomopatológicos reavaliarem os casos de anomalias vasculares e realizar a reclassificação.

Dentre os casos diagnosticados inicialmente por meio da análise histopatológica como “hemangiomas”, apenas 47,5% tratavam-se de HIs verdadeiros. A maioria (56,2%) dos casos diagnosticados como “hemangioma

capilar” tratavam-se, na verdade de GPs, refletindo o conceito de estudos realizado antes (ITAWA et al., 1996) e depois (MULLIKEN, FISHMAN, BURROWS, 2000) da classificação do ISSVA de que o termo “hemangioma capilar lobular” pode ser utilizado, para os GPs, como sinônimo. Dos 3 casos designados como “hemangioma celular”, 2 deles tratavam-se de GPs e um de HI, isso pode ser justificado pela intensa celularidade e proliferação endotelial dos GPs e dos HIs em sua fase evolutiva. Ademais, a grande maioria (88,8%) dos casos designados como “hemangiomas cavernosos” tratavam-se, na verdade, de MVs corroborando com as informações encontradas nos estudos de Hiraki e Goldenberg (2010), Almaraz et al. (2010), Lowe et al. (2012) e Osaki et al.(2013).

Tendo em mãos dados clínicos referentes às lesões analisadas não foi verificada a necessidade da reclassificação de nenhum dos casos em HCNI ou HCRI. Assim sendo, o presente estudo sugere que os achados histopatológicos sozinhos não são suficientes para definir o correto diagnóstico de HIs e que uma apurada investigação clínica e uso de biomarcadores, como a GLUT-1, são essenciais no auxílio da investigação diagnóstica.

É sabido que o comportamento biológico de qualquer lesão é altamente dependente do equilíbrio entre os níveis de proliferação e morte celular, e, que alguns marcadores imunoistoquímicos podem auxiliar na identificação da dimensão desses aspectos. Diante disso, o presente estudo se propôs a verificar e correlacionar, através do teste de correlação de Spearman, a expressão imunoistoquímica dos antígenos Ki-67 e Bcl-2 em uma parcela dos casos reclassificados como HIs, GPs e MVs orais, na tentativa de verificar se a atividade proliferativa e expressão de marcadores de apoptose estão relacionadas com as diferenças no comportamento biológico destas três lesões.

O antígeno Ki-67 é utilizado em estudos imunoistoquímicos como um marcador indicador de atividade mitótica e potencial crescimento (OSAKI et al., 2013). No presente estudo, através de uma análise quantitativa, foi observado que, em ordem decrescente, o grupo que apresentou maiores índices de positividade foi o dos GPs (mediana 33,70), seguidos dos HIs (mediana 13,85) e MVs (mediana 4,55), respectivamente, demonstrando diferença estatisticamente significante (p< 0,001).

Itawa et al. (1996), em seu estudo, compararam as taxas de proliferação em casos de “hemangioma capilar infantil” (HI) e “hemangioma capilar lobular” (GP). Os

autores observaram que as taxas proliferativas de ambos os tumores eram bastante elevadas, refletindo seu rápido crescimento, contudo, de forma adversa ao presente estudo, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes.

Outro estudo (NORTH et al., 2000) verificou que não havia uma correlação entre a positividade para o antígeno GLUT-1 e os níveis de imunopositividade para Ki-67. Eles sugeriram, através da dupla marcação para GLUT-1/Ki-67 em casos de HIs, GPs e tecidos de granulação, que a expressão da GLUT-1 é independente da sua atividade mitótica, conceito posteriormente ratificado nos estudos de Dyduch et al (2004) e Enjoras, Wassef e Chapot (2013). Esses resultados corroboram com o presente estudo, uma vez que as amostras de GP, que não apresentam imunopositividade para GLUT-1 exibiram níveis maiores de proliferação.

Nakamura (2000) verificaram os níveis de imunoexpressão de Ki-67 em GP, “hemagiomas capilares”e de tecido de granulação. A expressão de KI-67 se apresentou variável entre os casos de cada grupo e não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significante quando comparados os grupos, lançando-se mão do teste tde Student e do teste t de Welch. Além disso, os autores sugeriram que apesar de a atividade proliferativa vascular ser um importante fator no desenvolvimento dessas lesões (GP e HI), ela pode ser diferente de acordo com o estágio de desenvolvimento de cada lesão no momento da ressecção.

Dyduch et al. (2004) ao comparar a expressão de GLUT-1 e Ki-67 em casos de HIs e GPs, verificaram que os níveis do segundo antígeno eram muito maiores nos casos de GP do que de HIs, encontrando uma relação inversa da expressão desses marcadores, mesmo esses resultados não sendo estaticamente significantes. Esses dados corroboram com o achado do presente estudo, quando comparados apenas HIs e GPs, e esse aumento do potencial proliferativo dos GPs pode ser justificado pela presença de um maior infiltrado inflamatório, contendo células e liberando citocinas que induzem a proliferação celular.

O estudo de Osaki et al. (2013) sugere que há uma relação diretamente proporcional entre a imunopositividade para GLUT-1 e os níveis de Ki-67, o que não foi observado no presente estudo. Isso pode ser explicado pelo fato de que no estudo desses autores foram utilizados apenas casos de HIs e MVs, onde realmente podem ser observadas diferenças nos níveis de expressão de Ki-67 de acordo com a imunopositivade para GLUT-1. No presente estudo também foi observado que os níveis de Ki-67 nos HIs eram maiores do que nas MVs, entretanto, foram incluídos

na amostra casos de GPs, que também são imunonegativos para GLUT-1, porém apresentaram níveis de marcação para o antígeno Ki-67 superiores, impossibilitando o pensamento de que as anomalias vasculares GLUT-1 positivas são mais proliferativas que as GLUT-1 negativas.

Apesar de as MVs serem consideradas um tipo de anomalia vascular sem a presença de proliferação endotelial(KANG; SONG, 2008; FEVURLY; FISHMAN, 2012; CANDAMOURTY et al., 2012),no estudo de Meier-Jorna et al. (2006) foi observada a presença de proliferação microvascular em 30% dos casos de MVs de pele e tecidos moles estudados. Corroborando com tais achados, Meijer-Jorna et al. (2012) demonstraram que áreas de vasos imaturos dentro das malformações vasculares podem apresentar imunoexpressão estatisticamente significativa para o Ki-67, sugerindo que essas áreas podem demonstrar o mesmo padrão de proliferação celular e maturação que é observado em outras lesões vasculares de pele e mucosa, como o GP e o HI, respectivamente. Dados semelhantes foram encontrados no presente estudo, onde observamos, apesar de em menor quantidade (variação de 1,40% a 23,80%, com mediana de 4,55%), células endoteliais positivas para o antígeno Ki-67. Da mesma maneira, Osaki et al. (2013) observaram positividade em células endoteliais de alguns casos de MVs orbitais (≤1%), apesar de que em outras lesões não ter sido observado nenhum grau de imunopositividade.

Tendo em vista o que foi demonstrado, sugerimos que as taxas de proliferação, principalmente dos HIs e GPs, apresentam relevâncias para a compreensão de aspectos importantes acerca do comportamento biológico dessas anomalias. No entanto, não podemos inferir que os níveis proliferativos dessas lesões e a imunopositividade para o antígeno GLUT-1 apresentam algum nível de interdependência.

A proteína Bcl-2 é amplamente conhecida como uma proteína anti apoptótica por agir impedindo a liberação do citocromo C, que é uma estrutura importante na ativação da via proteolítica, regulada pela família das caspases, que culminaria na morte celular (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2010). Ademais, segundo Wu et al.

(1999), a redução dos níveis de apoptose pode favorecer o crescimento tumoral. No

presente estudo, onde foi avaliada a imunoexpressão da Bcl-2 através de uma análise semiquantitativa, foi verificado que os maiores níveis de imunopositividade estavam nos casos pertencentes ao grupo dos GPs, seguidos dos HIs, e os

menores níveis nos casos pertencentes ao grupo das MVs, apresentando diferença estatisticamente significativa (p<<0,001).

Enquanto alguns estudos descrevem uma ausente ou fraca expressão de Bcl- 2 em GPs (ITAWA et al. 1996; FOREMAN et al., 1996), no presente estudo foi observada imunopositividade considerável deste marcador para as células endoteliais destes tumores, quando comparado com HIs e MVs, consequentemente sugerindo que as proteínas da família Bcl-2, pelo menos em parte, tem contribuição na supressão da apoptose nos casos de GP orais.

Itawa et al. (1996) em seu estudo, compararam as taxas de apoptose em casos de “hemangioma capilar infantil” (HI) e “hemangioma capilar lobular” (GP). Os autores fizeram uso do Kit de Detecção de Apoptose in situ (ApopTag) para medir o índice de apoptose (AI) e observaram que o AI era estatisticamente significante maior do nos HIs do que nos GPs (p<0,01). Em relação à proteína Bcl-2, de forma adversa ao presente estudo, ambos os grupos se mostravam imunonegativos ou, em apenas em um pequeno número de casos, fracamente positivos, sem diferenças estatisticamente significantes entre os grupos. Os autores não conseguiram obter nenhuma evidência da relação entre a proteína Bcl-2 e as taxas de apoptose. Ademais, neste mesmo estudo, através da análise da imunoexpressão do Ki-67, os

autores observaram que as taxas proliferativas de ambos os tumores eram bastante elevadas, refletindo seu rápido crescimento, no entanto, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes. O estudo demonstrou que a atividade apoptótica é muito maior nos HIs do que nos GPs, sugerindo que a apoptose seria a causa da involução espontâneadesta neoplasia.

Dyduch et al. (2004) em seu estudo também compararam a expressão imunoistoquímica da proteína Bcl-2 em casos de “hemangioma capilar infantil”, “hemangioma capilar lobular” e “hemangiomas epitelióides” da pele, No entanto, os