Nörodejeneratif Hastalıklar ve Hücre iskeleti

Nörodejeneratif hastalıklarda genellikle hücre iskeleti bileşenleri ve  mitokondri gibi aksonlar boyunca taşınan bazı kargolar, aksonda birikebi- lir. Aksonal transportun işlevinin bozulması, birçok nörodejeneratif hasta-lığın ortaya çıkmasında önemli role sahiptir(12).

5.3.1.Alzheimer Hastalığı

Alzheimer  hastalığı,  esas  olarak  iki  nöropatolojik  değişiklikle,  nörofibriler düğümlerin oluşumu ve beyindeki amiloid plakların birikmesi  ile karakterizedir (13).

Alzheimer hastalarında nörofibriler düğümlerle nöronlarda tübülinin  asetillenmesinde ve mikrotübül stabilizasyonunda güçlü bir azalma mey-dana gelmektedir. Bu sebeple, Alzheimer hastalığında hiperfosforile hale  gelmiş  tau,  aksonal  mikrotübülleri  destabilize  edebilir  ve  hücre  iskeleti  geri dönüşsüzbir hasara uğrayabilir, sonuç olarak da bu durum nöronal de-jenerasyona neden olmaktadır (14).

Bu hastalıktaki rolü henüz tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen,  reaktif astrogliyoz Alzheimer hastalığında iyi tanımlanmıştır. Alzheimer  hastalığındaki reaktif astrogliyoz genellikle belli bir bölgededir ve reak-tif astrositler amiloid plaklar ile yaygın amiloid birikintileri ile yakından  ilişkilidirler. Onlarıçevreler ve çevresinde minyatür yara izleri oluştururlar  (15). GFAP düzeyleri ile belirlendiği üzere reaktif astrogliyoz yoğunluğu-nun, artan hastalık morfolojik yüküne paralel olarak arttığı bildirilmiştir  ve bazı çalışmalarda bilişsel bozukluk ile ilişkili olabileceği belirtilmiştir  (16,17).

Şekil 5.1: Alzheimer Hastalığı’nda Aβ formasyonu ve Tau patolojisi (18).

5.3.2.Alexander Hastalığı

Nadir görülen bir hastalık olan Alexander hastalığında vakaların%95’i  GFAP mutasyonlarından ve bunun sonucunda sitoplazmada birikmesinden  kaynaklanır ve küçük ısı şok proteinler, ubikitin ve β cristallin gibi protein-lerle ilişkilidir (19).Alexander hastalığındaki insan GFAP geninde birkaç  farklı mutasyon bildirilmiştir, bu mutasyonlar çoğunlukla tam uzunluklu  mutant ve wild tip proteinlerin üretimini öngören heterozigot missense de-ğişiklikleri ve ekstrem C-terminal ucundaki küçük çerçeve içi eklemeler ve  delesyonlar  gibi değişikliklerdir(20).

5.3.3.Huntington Hastalığı

Huntington Hastalığı istemsiz hareketler, kişilik değişiklikleri, bilişsel  bozukluk ve depresyon ile karakterize edilen dejeneratif nöropsikiyatrik  bir hastalıktır. Başlangıç genellikle orta yaşta (35 ila 45 yaşları arasında)  ortaya çıkar, ancak çok daha erken yaşlarda da bildirlmiştir (21).

Huntington hastalığı tanısı konmuş bireylerin beyin dokusunda tübülin  asetillenmesinin  azaldığı  görülmüştür.Tübülin  asetilasyonu,  α-tubulin’in  N-terminalinde  Lys40’da  meydana  gelen  tersine  çevrilebilir  post-trans-lasyonel birmodifikasyondur. Bu modifikasyon, kinezinin mikrotübüllere  kenetlenmesini kolaylaştırır ve histon deasetilaz-6 da bu kenetlenme göre-vinde yardımcı rol üstlenir.

Huntington hastalığı tedavi yöntemlerinde kullanılan HDAC6 inhibi- törleri ile farmakolojik tedavi, α -tubulin asetilasyonunu, dinein ve kine- zin-1’in mikrotübüllere alınmasını ve BDNF içeren vesiküllerin taşınma-sını arttırır(22).

5.3.4.Spinal ve Bulbar Kas Atrofisi /Kennedy Hastalığı

Kennedy hastalığı olarak da bilinen spinal bulbar kas atrofisi, andro-jen reseptörü geninin poliglutamin (polyQ) yolunu kodlayan genişletilmiş  bir trinükleotit tekrar uzunluğundan kaynaklanan ilerleyici bir nöromüs-küler  hastalıktır  (23).  Düşük  motor  nöron  dejenerasyonu  ile  karakterize  edilen hastalığa sahip erkek bireylerde bazen dizartri ve disfaji gibi bulbar  defektleri ile ilişkili ilerleyici kas atrofisi gibi belirtilere sahip olabilmekte-dirler (21). Farelerle yapılan bir çalışmada,genişletilmiş bir polyQ yolu ile  insan andojen reseptörü eksprese eden farelerin, motor nöronlarında, fos- forlanmamış nörofilament ağır zincir (NFH) seviyelerinin azaldığı ve dis-tal motor nöron uçlarında nörofilamentlerin arttığı gözlemlenmiştir (24).

5.3.5.Parkinson Hastalığı

Parkinson hastalığı, hem motor hem de motor olmayan özelliklerle ka-rakterize kronik, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın motor  semptomları striatal dopaminerjik nöronların kaybına bağlanır, ancak mo-tor olmayan semptomların varlığı da nondopaminerjik olmayan alanlarda  nöron  kaybını  destekler.  Dinlenme  titremesi,  bradikinezi  ve  kas  sertliği  gibi belirtilerle karakterize bir hastalıktır(25).  Parkinson tanısı koyulmuş  bireylerde hiperfosforile olmuş α-sinüklein agregatları ayırt edici bir lez- yon olarak belirtilmiştir. α-sinüklein (SNCA) kodlayan gendeki mutasyon-lar, ailesel otozomal dominant Parkinson hastalığına neden olmaktadır ve  a-sinüklein transportunun bozulması, bu proteinin ailesel ve sporadik Par-kinson formlarında birikmesine katkıda bulunmaktadır(26).

Şekil 5.2: Parkinson Patogenezine katkıda bulunan genlerden biri olan SNCA bölgesi (27)

5.3.6.Amniyotik Lateral Skleroz

Amyotrofik  lateral  skleroz  (ALS),  omurga  veya  bulbar  seviyesinde  üst ve alt motor nöronların ilerleyici kaybı ile karakterize ölümcül bir mo- tor nöron bozukluğudur (28). Bu bozukluk, ALS tanısı almış hasta birey-de ilerleyici kas zayıflığı, felç ve sonuçta solunum yetmezliğine yol açan  durumlara neden olmaktadır. ALS’li hastalarda motor aksonların ucunda  veziküller,lizozomlar, mitokondri ve ara filamentler içeren bir şişme mey-dana gelir. Bu durum da aksonal transportta bozukluklara işaret etmektedir  (29). Nörofilament proteinlerin anormal derecede fosforillenmesi de ALS  için bir duyarlılık faktörü olarak belirtilmektedir (30).

Şekil 5.3: ALS’nin hücre dışı otonom mekanizması (31).

5.3.7.Herediter Spastik Parapleji

Herediter Spastik Parapleji (HSP), klinik olarak heterojen özellik gös-teren, alt ekstremitelerde ilerleyici spastisite ve güç kaybı ile karakterize  edilen bir üst motor nöron hastalığıdır.HSP tanısı konmuş hastaların, korti-kospinal yollarında ve dorsal kolonlarında aksonal dejenerasyon meydana  gelmektedir (32).

Nokta  mutasyonları  ve  SPAST(mikrotübül-severing  protein)  geni-nin  büyük  delesyonları,  HSP  hastalığı  ile  ilişkilendirilmiştir,  bu  da  mu-tant spastin proteininin baskın bir negatif etkiye sahip olduğunu veya işlev  kaybınauğradığını göstermektedir. Ilerleyici aksonal şişkinlik ve organel-ler  ile  nöroflamentkaybınauğradığını göstermektedir. Ilerleyici aksonal şişkinlik ve organel-ler  agregatları  aksonal  transportta  bir  bozukluk  oldu-ğunu işaret etmektedir (33). Mikrotübül dinamiklerini düzenleyen spastin 

proteini tübülin-tübülin etkileşimlerini destabilize ederek mikrotübüllere  bağlanır. Mikrotübüllerin aksonal transportu için tübülin ayrışması gerek-lidir ve mikrotübül homeostazisi için bu ayrışma ve demetlemenin hassas  bir şekilde düzenlenmesi oldukça önemli bir role sahiptir.Mutant spastin  azaltılmış mikrotübül-ayırıcı aktiviteye sahiptir ve aksonal mikrotübüller  üzerinde yanlış lokalize edilir, bu da mitokondrinin daha sonra yanlış bir  şekilde ayrılmasına neden olur (34).

Şekil 5.4: Spastin fonksiyonu modeli (35).