Mayoz bölünmede kritik olay, homologlar arasında CO oluşumu ve CO’lar genetik çeşitliliğin teşvik edilmesidir. Bununla birlikte, uygun kromozom ayrımı için de önemli bir mekanik rol oynarlar. Homologlar arasında CO’lar bulunmadığında veya en uygun şekilde konumlandırıl- madığında, sentromer/kinetokor kompleksleri üzerinde gerginlik gelişimi-ni bozacak ve böylece kromozomun yanlış ayrılmasını teşvik edecektir.
Karşılaştırmalar, insan dişi anöploidisinde, yanlış ayrılan kromozomların, düzenli olarak ayrılan kromozomlara kıyasla benzersiz CO modelleri ser-gilediğini göstermektedir [53].
Germ hücrelerindeki kromozomal segregasyon hataları ve erken emb-riyonik gelişim, fetal emilim, gelişimsel anormallikler ve karsinogeneze neden olan sayısal kromozomal anormallikler olan anöploidilerin oluşu- munda rol oynamaktadır. Anöploidi, insanlarda infertilite, kürtaj, ölü do- ğum ve doğuştan doğum kusurlarının önde gelen nedenidir. Her kromo- zom yüzlerce gen içerdiğinden, tek bir kromozomun eklenmesi veya kay-bedilmesi hücrelerdeki mevcut dengeyi bozar ve çoğu durumda yaşamla uyumlu değildir. Bu anormalliğin% 90’ı kadın mayozundaki hatalardan kaynaklanmaktadır [53, 54].
Homolog kromatitler arasındaki geçişler, profaz I’de geç görülen kiaz-mata olarak bilinen yapılarda görselleştirilebilir. Kiazma, doğru mayozlar
oluşumu için gereklidir. Kiazma oluşturamayan hücreler, anafaz sırasında kromozomlarını düzgün bir şekilde ayıramayabilir, ve böylece anormal sa-yıda kromozomlu anöploid gametler üretebilir [55].
Anöploidilerin çoğu mayoz bölünme, özellikle, maternal mayoz bö-lünme 1 kaynaklıdır. Son çalışmalar, anöploidilerin kültürlenmiş hücre- lerde genetik mühendisliğin kullanılarak normal bir diploid duruma geti- rebileceği gösterilmiştir [54]. Bir süredir, araştırmacıların çoğu anöploi-dinin mayoz sırasında kromozomların ayrışmamasından kaynaklandığını biliyorlar. Son yıllarda, tek tek kromozomları takip etmek için polimorfik DNA markerleri kullanarak anöploidinin nedenlerini daha kesin bir şekil- de tespit edebildiler. Büyük polimorfik marker koleksiyonları artık tüm in-san kromozomları için mevcuttur ve araştırmacılar bu markerleri maternal olarak türetilen kromozomlar ve babadan türetilmiş kromozomlar arasında ayrım yapmak için kullanabilirler. Kromozomların mayozda nasıl ayrıl-dığını bildiğimiz için, polimorfik DNA markerleri, bir anöploid gametin mayoz I veya mayoz II’deki bir hatadan kaynaklanıp kaynaklanmadığını belirlemek için de kullanılabilir [54]. Trizomik fetüslerin ve canlı doğum-ların bu tür belirteçlerle analizi, hem ekstra kromozomun ebeveyn orijini hem de hatanın meydana geldiği mayotik bölünme açısından önemli fark-lılıklar ortaya koymuştur. Sonuçlar, trizomların her iki ebeveynden ve her iki mayotik bölünmedeki segregasyon hatalarından kaynaklanabileceğini, ancak trizomi sayısının, maternal mayoz 1 sırasındaki hatalardan kaynak-landığını gösterilmiştir [55].
Insan genetik anöploidi bozukluklarına baktığımızda ökaryotik hüc- relerde, hücre bölünmesi sırasında doğru kromozomal segregasyonu sağ- lamak için bir izleme mekanizması geliştirilmiştir. Mayoz veya mitoz sı- rasındaki hatalar, anormal sayıda kromozomu olan “anöploidi” adı veri-len bir fenomen oluşturabilir [54]. Anöploid hücreler, tam bir kromozom kazancı veya kaybı sergiler, bu da embriyonik gelişimde anormalliklere ve kansere yatkınlığa neden olur. Düşük veya konjenital bozukluklara yol açan embriyonik anöploidiler riski genellikle anne yaşıyla birlikte artar [56]. Monozomiler (Bir çiftin sadece bir kromozomuna sahip olan), gen ekspresyon seviyesinin hücre sağkalımı için yetersiz olması nedeniyle te- mel olarak zararlıdır; X monozomisi hariç bu tür vakaların çoğu embriyo-nik olarak öldürücüdür. Aksine, diğer otozomal kromozomlara kıyasla bu kromozomlar üzerinde bulunan proteinleri kodlayan daha az sayıda gen sayesinde, 13, 18, 21, X ve Y kromozomlarının trizomileri için canlı do-ğumlar meydana gelir. Bununla birlikte, trizomi 13 ve trizomi 18, uzun süreli sağkalım ile nadiren uyumlu olan ciddi fenotipik sonuçlara sahiptir [54,57].
F-1) Otozomal Kromozomlardaki Anöploidiler Trisomy 21 (Down Sendromu)
Down sendromu (DS), anöploidi olan canlı doğan bebeklerde en sık görülen trizomi bozukluğudur. DS hastaları karakteristik bir yüz görünü-mü, intrauterin büyüme kısıtlaması intrauterin büyüme geriliği (IUGR), zeka geriliği ve artmış lösemi riski gösterir [58]. Genel olarak, kromozom kopya sayısındaki artıştan etkilenen trizomi sendromlarında klinik feno-tiplere neden olan spesifik gen grubu büyük ölçüde bilinmemektedir. Tıp camiası, özellikle üreme yaşamlarının sonuna yaklaşan kadınlar gibi trizo-mi riskinin anne yaşıyla birlikte keskin bir şekilde arttığının farkındadır.
Sonuç olarak, 35 yaşın üzerindeki hamile kadınlara rutin olarak fetal kro-mozom anormallikleri için test önerilmektedir [54, 55].
Trisomy 18 (Edwards Sendromu)
Trizomi 18, anöploidi olan canlı doğan bebekler arasında ikinci en yaygın trizomidir. Özellikleri IUGR, hipertoni, belirgin oksipital kemik, küçük ağız, mikrognati, kısa sternal kemik, at nalı şeklinde böbrek, küçük pelvis ve ikinci ve beşinci parmakların üst üste bindiği sıkışık yumruk şek-lindedir [54].
Trisomy 13 (Patau Sendromu)
Trizomi 13 hastaları, preoperatif mezoderm gelişiminde erken kusur nedeniyle, holoprosensefali, koku alma sinir ve ampulünün olmaması, şid-detli göz kusurları, sağırlık ve orta hat yarık dudak ve damak gibi klinik özellikler gösterir. Ek olarak, bu hastalarda sıklıkla IUGR, omfalosel, ge-nitoüriner anomaliler, hemanjiyomlar ve polidaktili görülür [54].
F-2) Cinsiyet kromozomlarındaki anöploidiler Turner Sendromu (45,X)
Otozomal monozomlar öldürücü olmasına rağmen, Turner sendromu- nun altında yatan X kromozomunun monozomisi, yüksek fetal kayıp ora-nına karşın canlı doğum ve yaşayabilirlik ile ilişkili olabilir. Bu sendrom, bir kadın fenotipi, gonadal disgenezi ve cinsel olgunluk ile karakterize bir tür hipergonadotropik hipogonadizm gösterir. Klinik özellikler arasında büyüme geriliği, kısa boy, geniş göğüs, yetişkinlikte ikincil cinsel özel- lik gelişimi yoktur, epikantik kıvrımların yüz görünümü, oküler hiperte-lorizm, kalın kaşlar, düşük implante kulaklar, mikrognati, düşük arka saç çizgisi ve böbrek malformasyonları [59].
Klinefelter Sendromu
Klinefelter sendromu erkeklerde en sık görülen hipergonadotropik hi-pogonadizm formlarından biridir. Bir ekstra X kromozomunun (47, XXY) veya daha nadiren iki veya üç ekstra X kromozomunun (48, XXXY veya
49, XXXXY) varlığından kaynaklanır [59]. Ikincil cinsel özellikler zayıf gelişmiştir ve hastalar, düşük testosteron ve hipogonadizm seviyeleri ne-deniyle azospermi/oligospermi, jinekomasti ve infertilite ile ilişkili küçük testisler göstermektedir. Hastalar ayrıca uzun uzuvlar ve azaltılmış kas kütlesi ile uzun ve ince bir boy gösterirler [54, 59].
Anöploidi bozukluklarının ana klinik özellikleri arasında bilişsel ge-lişim ve büyüme bozuklukları yer alır. Sayısal kromozomal anormallikleri olan bireylerin% 30’undan fazlasında kardiyak malformasyonlar vardır.
Mosaic Variegated Aneuploidy (MVA), kromozomal segregasyonun gö-zetimi için önemli olan genlerdeki germ hattı mutasyonlarına bağlı olarak farklı anöploid somatik hücre setleri gösteren nadir bir otozomal resesif bozukluktur. Bugüne kadar, MVA nedensel genlere göre üç kategoriye ayrılmıştır. MVA1,MVA2,MVA3. Tüm MVA sendromu tipleri otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her bir hücredeki BUB1B (MVA1), CEP57 (MVA2) ve TRIP13 (MVA3) geninin her iki kopyasında mutas-yonlar vardır.
Sonuç olarak; mayoz bölünmede ortaya çıkan CO mekanizma-sı kompleks bir mekanizmadır ve sıkı kontrol altında tutulmaktadır. CO oluşumu ve kontrolü cinsiyetler arasında farklılık göstermektedir. CO me-kanizmalarında bozukluk bazı hastalıkların temelini oluşturmaktadır. CO mekanizmaları önemli bir çalışma alanıdır ve bu mekanizmaların çözül-mesi hem sağlık hem de genetik farklılık hakkındaki bilgilerimizin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacaktır.
Kaynaklar
1. Alberts, B., Molecular Biology of the Cell. Chapter 17. Sixth edition ed.
2017: CRC Press.
2. Lam, I. and S. Keeney, Mechanism and regulation of meiotic recombination initiation. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2014. 7(1): p. a016634.
3. de Massy, B., Initiation of meiotic recombination: how and where?
Conservation and specificities among eukaryotes. Annu Rev Genet, 2013.
47: p. 563-99.
4. Ergoren, M.C., The Control of Meiotic Recombination in the Human Genome. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2018. 28(3): p. 187-204.
5. Cole, F., S. Keeney, and M. Jasin, Evolutionary conservation of meiotic DSB proteins: more than just Spo11. Genes Dev, 2010. 24(12): p. 1201-7.
6. Smagulova, F., Meiotic Recombination in the Human Germ Line, in Epigenetics in Human Reproduction and Development. p. 59-85.
7. Saito, T.T. and M.P. Colaiácovo, Regulation of Crossover Frequency and Distribution during Meiotic Recombination. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2017. 82: p. 223-234.
8. Zickler, D. and N. Kleckner, A few of our favorite things: Pairing, the bouquet, crossover interference and evolution of meiosis. Semin Cell Dev Biol, 2016. 54: p. 135-48.
9. Youds, J.L. and S.J. Boulton, The choice in meiosis - defining the factors that influence crossover or non-crossover formation. J Cell Sci, 2011.
124(Pt 4): p. 501-13.
10. Smith, G.R. and M. Nambiar, New Solutions to Old Problems: Molecular Mechanisms of Meiotic Crossover Control. Trends Genet, 2020. 36(5): p.
337-346.
11. Halldorsson, B.V., et al., Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map. Science, 2019. 363(6425).
12. Nambiar, M., Y.C. Chuang, and G.R. Smith, Distributing meiotic crossovers for optimal fertility and evolution. DNA Repair (Amst), 2019.
81: p. 102648.
13. King, J.S. and R.K. Mortimer, A polymerization model of chiasma interference and corresponding computer simulation. Genetics, 1990.
126(4): p. 1127-38.
14. Hultén, M.A., On the origin of crossover interference: A chromosome oscillatory movement (COM) model. Mol Cytogenet, 2011. 4: p. 10.
15. Fujitani, Y., S. Mori, and I. Kobayashi, A reaction-diffusion model for interference in meiotic crossing over. Genetics, 2002. 161(1): p. 365-72.
16. Kleckner, N., et al., A mechanical basis for chromosome function. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(34): p. 12592-7.
17. Rog, O., S. Köhler, and A.F. Dernburg, The synaptonemal complex has liquid crystalline properties and spatially regulates meiotic recombination factors. Elife, 2017. 6.
18. Zhang, L., et al., A compartmentalized signaling network mediates crossover control in meiosis. Elife, 2018. 7.
19. Zhang, L., et al., Topoisomerase II mediates meiotic crossover interference.
Nature, 2014. 511(7511): p. 551-6.
20. Fowler, K.R., et al., Protein determinants of meiotic DNA break hot spots.
Mol Cell, 2013. 49(5): p. 983-96.
21. Fowler, K.R., et al., Physical basis for long-distance communication along meiotic chromosomes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115(40): p.
E9333-e9342.
22. Martini, E., et al., Crossover homeostasis in yeast meiosis. Cell, 2006.
126(2): p. 285-95.
23. Hartmann, M.A. and J. Sekelsky, The absence of crossovers on chromosome 4 in Drosophila melanogaster: Imperfection or interesting exception? Fly (Austin), 2017. 11(4): p. 253-259.
24. Westphal, T. and G. Reuter, Recombinogenic effects of suppressors of position-effect variegation in Drosophila. Genetics, 2002. 160(2): p. 609-21.
25. Ellermeier, C., et al., RNAi and heterochromatin repress centromeric meiotic recombination. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(19): p. 8701-5.
26. Peng, J.C. and G.H. Karpen, Heterochromatic genome stability requires regulators of histone H3 K9 methylation. PLoS Genet, 2009. 5(3): p.
e1000435.
27. Gray, S. and P.E. Cohen, Control of Meiotic Crossovers: From Double-Strand Break Formation to Designation. Annu Rev Genet, 2016. 50: p.
175-210.
28. Powers, N.R., et al., The Meiotic Recombination Activator PRDM9 Trimethylates Both H3K36 and H3K4 at Recombination Hotspots In Vivo.
PLoS Genet, 2016. 12(6): p. e1006146.
29. Szulwach, K.E., et al., Integrating 5-hydroxymethylcytosine into the epigenomic landscape of human embryonic stem cells. PLoS Genet, 2011.
7(6): p. e1002154.
30. Myers, S., et al., A common sequence motif associated with recombination hot spots and genome instability in humans. Nat Genet, 2008. 40(9): p.
1124-9.
31. Broman, K.W., et al., Comprehensive human genetic maps: individual and sex-specific variation in recombination. Am J Hum Genet, 1998. 63(3): p.
861-9.
32. Sardell, J.M. and M. Kirkpatrick, Sex Differences in the Recombination Landscape. Am Nat, 2020. 195(2): p. 361-379.
33. Ottolini, C.S., et al., Genome-wide maps of recombination and chromosome segregation in human oocytes and embryos show selection for maternal recombination rates. Nat Genet, 2015. 47(7): p. 727-735.
34. Brick, K., et al., Extensive sex differences at the initiation of genetic recombination. Nature, 2018. 561(7723): p. 338-342.
35. Kong, A., et al., Fine-scale recombination rate differences between sexes, populations and individuals. Nature, 2010. 467(7319): p. 1099-103.
36. Bhérer, C., C.L. Campbell, and A. Auton, Refined genetic maps reveal sexual dimorphism in human meiotic recombination at multiple scales.
Nat Commun, 2017. 8: p. 14994.
37. Seisenberger, S., et al., The dynamics of genome-wide DNA methylation reprogramming in mouse primordial germ cells. Mol Cell, 2012. 48(6): p.
849-62.
38. Kong, A., et al., Sequence variants in the RNF212 gene associate with genome-wide recombination rate. Science, 2008. 319(5868): p. 1398-401.
39. Halldorsson, B.V., et al., The rate of meiotic gene conversion varies by sex and age. Nat Genet, 2016. 48(11): p. 1377-1384.
40. Bachtrog, D., et al., Sex determination: why so many ways of doing it?
PLoS Biol, 2014. 12(7): p. e1001899.
41. Grelon, M., Meiotic recombination mechanisms. Comptes rendus biologies, 2016. 339(7-8): p. 247-251.
42. Ishiguro, K.i., The cohesin complex in mammalian meiosis. Genes to Cells, 2019. 24(1): p. 6-30.
43. Brooker, A.S. and K.M. Berkowitz, The roles of cohesins in mitosis, meiosis, and human health and disease, in Cell Cycle Control. 2014, Springer. p. 229-266.
44. Kuhl, L.M. and G. Vader, Kinetochores, cohesin, and DNA breaks:
Controlling meiotic recombination within pericentromeres. Yeast, 2019.
36(3): p. 121-127.
45. Biswas, U., M. Stevense, and R. Jessberger, SMC1α substitutes for many meiotic functions of SMC1β but cannot protect telomeres from damage.
Current Biology, 2018. 28(2): p. 249-261. e4.
46. Ishiguro, K.-i., et al., Meiosis-specific cohesin mediates homolog recognition in mouse spermatocytes. Genes & development, 2014. 28(6):
p. 594-607.
47. Llano, E., et al., Meiotic cohesin complexes are essential for the formation of the axial element in mice. Journal of Cell Biology, 2012. 197(7): p. 877-885.
48. Kim, K.P., et al., Sister cohesion and structural axis components mediate homolog bias of meiotic recombination. Cell, 2010. 143(6): p. 924-37.
49. Hong, S., et al., The logic and mechanism of homologous recombination partner choice. Mol Cell, 2013. 51(4): p. 440-53.
50. Yoon, S.W., et al., Meiotic prophase roles of Rec8 in crossover recombination and chromosome structure. Nucleic Acids Res, 2016.
44(19): p. 9296-9314.
51. Brar, G.A., et al., Rec8 phosphorylation and recombination promote the step-wise loss of cohesins in meiosis. Nature, 2006. 441(7092): p. 532-6.
52. Brar, G.A., et al., The multiple roles of cohesin in meiotic chromosome morphogenesis and pairing. Mol Biol Cell, 2009. 20(3): p. 1030-47.
53. Wang, S., N. Kleckner, and L. Zhang, Crossover maturation inefficiency and aneuploidy in human female meiosis. Cell Cycle, 2017. 16(11): p.
1017-1019.
54. Akutsu, S.N., et al., Applications of Genome Editing Technology in Research on Chromosome Aneuploidy Disorders. Cells, 2020. 9(1).
55. Hassold, T. and P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet, 2001. 2(4): p. 280-91.
56. Hassold, T. and P. Hunt, Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew. Curr Opin Pediatr, 2009. 21(6): p. 703-8.
57. Goel, N., et al., Trisomy 13 and 18-Prevalence and mortality-A multi-registry population based analysis. Am J Med Genet A, 2019. 179(12): p.
2382-2392.
58. Li, W., X. Wang, and S. Li, Investigation of copy number variations on chromosome 21 detected by comparative genomic hybridization (CGH) microarray in patients with congenital anomalies. Mol Cytogenet, 2018.
11: p. 42.
59. Heard, E. and J. Turner, Function of the sex chromosomes in mammalian fertility. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2011. 3(10): p. a002675.
Resim-1: Mayoz Bölünme.
Resim-2: Crossing over oluşumu.
Resim-3: Sinaptonemal kompleks.