Malnütrisyon-Romatolojik Hastalıklar İlişkis

Çocukluk ve ergenlik çağı boyunca kemiklerin longitudinal büyümesi vücuttaki en önemli değişikliklerdendir (128). Kemik büyümesi pek çok düzenleyici hormonun yer aldığı kompleks mekanizmalarla farklı seviye ve sonuçlarda olmaktadır (128,129). Beslenme durumu bu mekanizmaları en çok etkileyen faktörlerden biri olmakla birlikte kronik hastalıklard da büyüme önemli ölçüde etkilenmektedir. Çocukluk çağı ya da ergenlik başlangıçlı kronik hastalıklar direkt ya da dolaylı yoldan kemik modülasyonu ve hormonal aksı değiştirerek büyümeyi ve final boyu etkilemektedir.

28

Büyüme geriliği; juvenil idiopatik artrit, inflamatuar barsak hastalığı ve kistik fibrozis gibi kronik inflamasyonla giden hastalıklarda sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Gecikmiş puberte ve yetersiz puberte atağı bu hastalarda sıklıkla görülmektedir. Proinflamatuar sitokinlerle oluşmuş olan altta yatan inflamatuar durum, uzamış glukokortikoid kullanımı ve suboptimal beslenme büyüme geriliğine ve pubertal anomalilere yol açar. Söz konusu nedenler Büyüme Hormonu (GH)-İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü (IGF) aksı üzerine etkileri yanında büyüme plağına kondrogenezis ve lokal büyüme faktörü sinyallerindeki değişiklikler üzerinden direkt etki ile büyümeyi etkiler. Sitokinlerin ve glukokortikoidlerin büyüme plağı üzerine etkilerini inceleyen son çalışmalar kronik hastalıklardaki büyüme geriliğini anlamamıza ve büyümeyi tetiklemede biyolojik çözümler üretilmesine olanak sağladı. Sitokinleri hedef alan biyolojik terapi söz konusu hastalığı olan çocuklarda büyüme geriliğini iyileştirmeye yol açabilmektedir ancak yaklaşık 3’ te 1’i yavaş büyümeye devam etmektedir. Kronik inflamasyonla seyreden durumlarda görece yüksek doz rekombinant insan büyüme hormonu kullanmanın kısmen yakalama büyümesine (catch- up growth) yol açtığına dair artan sayıda bilimsel kanıtlar olmasına rağmen uzun süreli izlem ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (130).

Kronik inflamasyon; göreceli büyüme hormon yetmezliği, IGF bağlayıcı proteinlerde değişikliğe bağlı GH/IGF-1 rezistansı, GH/IGF reseptörlerinde azalma ve/ veya lokal GH/IGF-1 yolaklarında bozulmaya bağlı olarak GH/IGF-1 aksında sürekli bozukluğa neden olmaktadır (130). Kronik inflamasyon etkisi ile yetersiz büyüme; rekombinant büyüme faktörü gibi modern tedavilere rağmen boy kısalığına ve erişkin boyunda azalmaya neden olarak hastaların yaşam kalitesini de etki etmektedir (131,132,133).

Romatolojik hastalıklar, kanser, inflamatuar barsak hastalığı gibi hastalıklardaki kronik inflamasyon iştahı baskılayarak ve vücuttaki protein düzeyinde azalmaya yol açarak büyüme üzerine olan etkilerinden bağımsız mortalitede artışa da yol açar (134). Kronik inflamasyondaki büyüme geriliğinin mekanizması Şekil 1’de özetlenmiştir.

29

Son yıllarda JİA (Juvenil İdiopatik Artrit) ile ilişkili pek çok sitokinin etkileri konusunda bilgiler arttıkça kronik inflamatuar hastalıklar alanında büyüme anomalilerini düzeltme ile ilgili JİA yeni bir perspektif getirmiştir (130). Yeni edinilen bilgiler İnterlökin 6 (IL-6)’ nın sistemik etkileri ya da uzun kemiklerin büyüme plağında TNF-! ve IL-1" nin lokal etkileri üzerinden sitokinler JİA tanılı çocuklarda ve adolesanlarda büyümeyi modifiye edebileceğini önermektedir (135, 136, 137). Hayvanlarda ve in vivo çalışmalardaki kronik inflamatuar hastalık modelleri IL-6 konsantrasyonu ve büyüme geriliği arasında çoğunlukla büyüme hızında bozulma ile karakterize önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir (138, 139). Genetiği değiştirilmiş farelerle yapılan ve insan çalışmalarında da desteklenen (140, 141), bu etkilerin IL-6’ nın IGFBP-3 (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Bağlayıcı Protein-3) üzerine kandaki artmış proteoliz etkisi ve IGF-1 in yarı ömründe azalıp serum klirensini arttırma ile olduğunu göstermektedir.

JİA’ nın farklı formlarında büyüme yetersizliği farklı düzeylerde görülmekte olup, yapılan çalışmalarda sistemik JİA ve özellikle Romatoid Faktör pozitif poliartiküler JİA tanısı olanlarda büyüme yetersizliği daha sık görülürken (98,127) oligoartiküler JİA tanılı çocukların %12 sinde erişkin boy SDS’ sinde tanı anındaki boy SDS’ ine göre >1 SDS sapma olduğu görülmüştür. (142). Oligoartiküler JİA tanılı çocuk hastaların klinik olarak etkilenmemiş olarak bilinen diz bölgeleri Manyetik Rezonans (MR) ile incelendiğinde %40’ında etkilenme olduğu görülmüş (143). Bu durum klinik incelemenin oligoartiküler JİA tanılı çocuklarda daha çok eklem tutulumu olduğunu saptamada yeterince sensitif olmadığını göstermiştir (144). Erken başlangıçlı (<18 ay ve altı) sistemik JİA tanılı çocuklarda beklendiği üzere daha ciddi hastalık fenotipini ve daha sık büyüme yetersizliği görülmektedir (145).

Bazı çalışmalar glukokortikoid ve JİA’ daki büyüme geriliği arasında ilişki olduğunu gösterirken (146,162) bazıları ilişkisiz (111,144,161) olduklarını göstermiştir. JİA tanılı 79

30

çocuk hastada inflamatuar sitokinler ve lineer büyüme arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışmada uzama hızı z skoru; eritrosit sedimantasyon hızı, C-Reaktif Protein (CRP) ve IL-6 ile ilişkilendirildi. IL-6 diğer hastalık markerları ve glukokortikoid dozundan bağımsız olarak çalışmanın regresyon analizinde büyüme hızını etkileyen tek önemli faktör olarak tespit edildi ve bu sonuç büyüme geriliğinde hastalığın bizzat kendisinin rolü olduğuna dikkat çekti (115). Ayrıca glukokortikoid ve inflamasyonun büyüme geriliği üzerine olan etkisini ayırt etmek güçtür, akılcı oral glukokortikoid kullanımı kontrolsüz inflamasyon tablosuna göre büyüme geriliğine daha az sebep olabilir. Ancak yine de şüphesiz uzun süreli yüksek doz sistemik glukokortikoid kullanımının büyüme üzerine negatif etkisi olacaktır (130).

JİA’ ya göre daha az sıklıkta görülen Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), Dermatomyozit, Sistemik Skleroz gibi diğer inflamatuar romatolojik hastalıklarda büyüme ve puberte gelişimi üzerine yeterince çalışma bulunmamaktadır (130). Çocuklar ve adolesanlar tüm SLE hastalarının %15-20 kadarını oluşturmaktadır (147). Juvenil başlangıçlı SLE de başlangıç kliniği, klinik semptomlar ve laboratuvar test sonuçları erişkinde görülen formlara benzese de, organ tutulumunun daha yüksek yüzdede olması ve daha agresif seyretmesi nedeni ile erişkinlerde görülen SLE’ dan daha ağır seyretmektedir (148). Bu yüzden hastalığı kontrol altına alabilmek için çocuk hastaların erişkinlere göre daha sık yüksek doz steroid ve İmmünsupresif ajan aldığı bildirilmiştir (149). Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI); klinisyenin puanladığı bir index olup SLE hastalarında 12 sistem / organda 41 soru ile hasar sorgulaması yapmak için kullanılmaktadır. Hasarlar klinisyen tarafından değerlendirilmektedir ve hastalığın başlangıcından beri görülüp en az 6 aydır devam eden ve aktif inflamasyona bağlı olmayan kalıcı değişiklikler indekste hasar olarak değerlendirilir. Hasaralanmalar hastalığın kendisine bağlı olabildiği gibi tedavisine, araya giren ya da komorbid giden hastalıkara da bağlı olarak gelişmiş olabilir. SDI juvenil başlangıçlı SLE hastalarını

31

değerlendirmede değerli ve güvenilir bir tetkik olduğunu gösterse de, çocuk hastalardaki kullanımında birtakım problemler yaşanmaktadır (150,151). Öncelikle büyüme geriliği ve puberte gecikmesi gibi pediatrik SLE hastalarının sorunlarını ele almamaktadır. İkinci olarak miyokard enfarktüsü, kladikasyon, gastrointestinal striktür, tendon rüptürü, malignite gibi SDI’da sorgulanan komplikasyonlar juvenil başlangıçlı SLE de oldukça az görülmektedir (151). Pediatrik romatolojik hastalıkları değerlendirirken dikkate alınması gereken bir diğer özel nokta çocukların erişkinlere göre iyileşme ve rejenerasyon kabiliyetinin daha iyi olduğudur (152). SDI’ da ise hastalığa bağlı sadece irreversible değişiklikler sorgulanmaktadır. SLE konusunda yapılmış en kapsamlı çalışmalardan biri olan Raul Gutiérrez-Suárez ve ark’’nın çalışmasında çocukluk çağı başlangıçlı SLE tanılı hastalar, çocuk ve adolesan SLE hastalarına özgü modifiye bir SDI skorlaması oluşturulması için değerlendirilmiştir (153). 18 yaşından önce hastalık aktivasyonu başlamış ve en az 6 aydır hastalığı olduğu bilinen yaş ortalaması 15.7 yıl olan (2.4-34.8) SLE tanılı 169 erkek ve 846 kadın ile yaptığı 1997-2005 yılları arası kayıtları içeren çok merkezli (Avrupa, Kuzey ve Güney Amerika, Asya ve Okyanusya ülkeleri) çalışmada juvenil başlangıçlı SLE de organ sistem hasarının dağılımı ve sıklığı incelenmiştir ve pediatri grubu için daha uygun olan hasarlanmaları skorlamaya dahil etmeye çalışmıştır. Büyüme geriliği ve pubertede gecikme gibi pediatrik hastalar için özel, önemli ve sık görülen ve SDI da yer almayan hasarları sorgulamak adına hastaların boy ölçümleri ve puberte değerlendirmeleri yapıldı. Yaşa göre boyu 2 SDS’ den daha fazla sapma gösterenler büyüme geriliği (WHO ve NCHS büyüme eğrilerine göre) olarak değerlendirildi (154–156). Sekonder seks karakterleri Tanner evrelemesine göre 2 SDS’ den daha düşük olanlar ise gecikmiş puberte olarak değerlendirildi (157, 158). Büyüme geriliği oranı Raul Gutiérrez-Suárez ve ark’’ nın çalışmasında % 15.1 olarak, puberte gecikmesi ise 11.3 olarak saptandı. Pediatrik SLE hastalarında SDI yoluyla kümülatif organ hasarının prevalansını ve bu hasar ile demogrofik özellikler, hastalık aktivitesi ve klinik değişkenler arasındaki ilişkiyi sorgulayan bir başka çalışma olan Salah ve ark’’nın Mısır merkezli çalışmasında ise büyüme geriliği sıklığı % 28.3, puberte gecikmesi ise % 15.1 olarak

32

saptandı (159). Büyüme geriliği oranındaki bu yüksekliğin uzamış glukokorkikoid kullanımına, hastalık aktivitesine ve bazı çocukların düşük sosyoekonomik düzeyden gelmiş olmasına bağlı olabileceği düşünüldü. Adolesanda büyüme atağını ve seksüel gelişimi olumsuz etkileyerek duygusal ve sosyal zorluklara yol açan gecikmiş puberte ise % 15.1 olarak tespit edildi.

Obezite; kronik hastalıklarda görülen, hastalığın ve tedavisinin getirdiği bir başka sonuç olup kardiyovasküler ve endokrin morbidite riskini arttırmakta ve hastanın hayat kalitesini etkilemektedir (160). Raul Gutiérrez-Suárez ve ark’’nın yaptığı çalışmada çalışma grubundan boy ve kilo değerlerini elde edebildikleri 550 pediatrik hastasa obezite % 5.6 olarak saptanmış olup elde edile veri yayınlanmamıştır. Obezitenin sadece çocuklara özgü olmayıp tüm toplumda görülebildiği ve başta SDI skorlamasında obezite hasarlanma kriterlerinden biri olarak sorgulanmamış olduğundan obezitesi hastalığa bağlı gelişenlerin sayısının ne kadar olduğu bilinemediği için obezite yüzdesinin yayınlanmadığı açıklanmıştır.

33

Şekil 4. Kronik hastalıklarda malnütrisyon sebeplerini gösteren akış şeması134

İlaçlar

-Steroidler (GH/IGF-1 ile

etkileşerek)

Hastalık süresi, ağırlığı

Genetik altyapı

Endokrin anomaliler -Vitamin D yetmezliği, artmış PTH, GH/IGF-1 sinyalinde azalma, GH/IGF- 1 direnci Radyasyon -Nörospinal, kranial ya da tüm vücuda İnflamasyon Proinflamatuar sitokinler )( ( , Protein-enerji kaybı Kaşeksi BÜYÜME GERİLİĞİ

Artmış nütrisyonel ihtiyaç -Ateş

Enfeksiyon/inflamasyon -Yakalama büyümesi -Sempatik sinir sisteminde aktivasyon Metabolik farklılıklar -Anemi -Asidoz -İnsülin direnci Beslenme Yetersizliği -Diyette kısıtlılıklar -Erken doyma -Vitamin/mineral yetmezlği, malabsorbsiyon (Vit A, D, E, K, B12, demir, folat)

-Sitokin ilişkili anoreksi -Protein kaybettiren enteropati

-Malabsorbsiyon -Ödem ve /veya intestinal hipoksi

34

Şekil 5. Kronik inflamasyonda boy kısalığı nedenlerini gösteren akış şeması130

GH/ IGF-1 aksında anormallik

-GH direnci -GH yetersizliği -IGF-1 direnci

-IGF bağlayıcı protein anomalisi

Gonadal disfonksiyon -Sex steroid yetmezliği

-Sex steroid direnci -Gonadotropin yetmezliği -Gonadotropin rezistansı

Glukokortikoid İnflamatur sitokinler Malnütrisyon

-Kondrosit sayı, proliferasyon ve farklılaşması

-Apoptozis -Matriks sentezi -IGF-1 sinyali -Mineralize alan

-Kondrosit sayı, proliferasyon ve farklılaşması -Apoptozis -Matriks sentezinde -IGF-1 sinyalinde -Hipertrofik alanda -GH reseptör -IGF-1 reseptör -GH bağlanma -IGF-1 ekspresyonu -Hipertrofik alan BÜYÜME PLAĞI

35