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As citocinas anti-inflamatórias são moléculas imunorreguladoras, que controlam a resposta pró-inflamatória de outras citocinas. Elas agem em harmonia e conjuntamente com inibidores e receptores solúveis para regular as respostas imune e inflamatória. Seu papel na inflamação e nas enfermidades, de um modo geral, é cada vez mais reconhecido (OPAL; DEPALLO, 2000).

A membrana sinovial e a cartilagem articular também produzem, espontaneamente, citocinas anti-inflamatórias. São exemplos a interleucina-4 (IL-4), a interleucina-10 (IL-10), a interleucina-13 (IL-13) e a proteína antagonista do receptor de IL-1(IL-1ra). Todas se encontram presentes no líquido sinovial de pacientes humanos e equinos afetados pela OA (ALWAN et al., 1991; AREND et al., 1998; FERNANDES; MARTEL-PELLETIER; PELLETIER, 2002; CHOWDHURY; BADER; LEE, 2006; SUTTON et al., 2009; SELLAN; BERENBAUM, 2010). As citocinas anti-inflamatórias são capazes de inibir a degradação da cartilagem articular através de várias ações, mas basicamente elas se contrapõem à ação das citocinas pró-inflamatórias, de sorte que os efeitos resultantes da sinalização destas últimas deixam de ser observados. Assim, elas podem inibir a produção de MMPs, a produção de PGE2 e de EROs, além de aumentar a produção de TIMPs (SUTTON et al., 2009).

IL-4 foi testada in vitro e suprimiu a produção de TNF-α e IL-1β, à semelhança do que faz a IL-10 (FERNANDES; MARTEL-PELLETIER; PELLETIER, 2002). Ainda, a IL-4 inibiu a liberação de nitrito e a produção de PGE2 induzidas pela IL-1β em condrócitos de

bovinos (CHOWDHURY; BADER; LEE, 2006).

A IL-10 é a citocina anti-inflamatória mais importante na resposta imune inata humana; é mensurável no sangue de pacientes portadores de afecções sistêmicas e de uma variedade de estados inflamatórios. Por esta razão, tem sido empregada terapeuticamente em estudos clínicos, que visam determinar com exatidão suas reais indicações e propriedades. A IL-10 foi detectada em culturas e biópsias de membranas sinoviais e no líquido sinovial de

pacientes acometidos por OA, e tanto o RNA mensageiro como a proteína IL-10 estão presentes na membrana sinovial (KATSIKIS et al., 1994; ZHANG; MAO; YU, 2004). As propriedades anti-inflamatórias da IL-10 incluem redução da produção de IL-1β, TNF-α, IL- 6, IL-8, PGE2 e MMPs e estímulo da produção de IL-1ra e TIMPs (ALAAEDDINE et al.,

1999; LECHMAN et al., 1999). Ainda, a IL-10 exerce suas propriedades anti-inflamatórias inibindo a produção de espécies reativas do oxigênio (EROs) pelos neutrófilos polimorfonucleares. Esta inibição ocorre por meio do bloqueio da ativação da enzima NADPH oxidase, que inicia as reações de produção das EROS pelas células. O mecanismo envolve, especificamente, a inibição da fosforilação de um dos componentes da enzima, o que impossibilita sua ativação. Este parece ser o mecanismo de natureza antioxidante através do qual a IL-10 contribui para a regulação precisa da atividade da NADPH oxidase diminuindo, assim, o dano tecidual em locais de inflamação (HADDAD; FAHLMAN, 2002; DANG et al., 2006).

A IL-1ra é o terceiro ligante da família IL-1. É uma variante estrutural que se liga aos dois receptores para a IL-1, com avidez semelhante à da IL-1α e da IL-1β, sem no entanto resultar em ativação das células. A IL-1ra é produzida em quatro diferentes isoformas, derivadas do mesmo gene. Vários mediadores naturais da inflamação, tais como a IL-1 β e a IL-6, assim como compostos sintéticos, ativam a transcrição da IL-1ra em condrócitos e macrófagos. Altas concentrações de IL-1ra foram encontradas no líquido sinovial de pacientes portadores de OA em comparação com os de indivíduos normais. A IL-1ra bloqueia os efeitos da IL-1, in vitro, inibindo a produção de PGE2 e colagenase e revertendo a

inibição da síntese de proteoglicanos na cartilagem articular (SECKINGER; KAUFMANN; DAYER, 1990; SECKINGER et al., 1990) Ainda, a utilização conjunta de vetores retrovirais carreadores de genes para expressão de IL-10 e IL-1ra no meio intra-articular apresentou efeitos condroprotetores (ZHANG; MAO; YU, 2004). Em equinos acometidos por OA, a utilização de IL-1ra mostrou efeitos benéficos sobre a evolução clínica e sobre aspectos histológicos da membrana sinovial (FRISBIE et al., 2007).

A existência de um antagonista natural para o receptor de IL-1 indica que o organismo monta uma resposta própria contra a inflamação. A síntese de IL-1ra é parte desta resposta, que tem como objetivo resolver o processo subjacente (DINARELLO; THOMPSON, 1991). A IL-1ra endógena pode ser muito importante na prevenção ou redução do dano local que resulta da produção excessiva de IL-1 (AREND; GABAY, 2000). Contudo, é o equilíbrio entre as concentrações de IL-1 e IL-1ra nos tecidos e no líquido sinovial que vai determinar os efeitos fisiológicos ou patofisiológicos da IL-1 (AREND, 2002). A produção de pequenas

quantidades de IL-1 e de grandes quantidades de IL-1ra parece ser uma resposta natural em situações clínicas. Isto acontece no líquido sinovial de pacientes portadores de artrite reumatoide, por exemplo, indicando que a IL-1ra contribui para limitar a severidade da doença, mas não em suficiente magnitude para debelar os sinais da infecção ou da inflamação (DINARELLO; THOMPSON, 1991; RICHETTE et al., 2008).

A compreensão de alguns aspectos da biologia da IL-1 e daquela de seu antagonista natural auxiliam na elucidação dos fatores que determinam o resultado de sua interação, e seu papel na osteoartrite. A inibição das ações biológicas da IL-1 requer a presença de quantidades de 100 a 1000 vezes maiores de IL-1ra, em relação às de IL-1 (AREND et al., 1990). Isto pode ser devido à alta sensibilidade das células-alvo a IL-1, que significa que a ligação de apenas algumas moléculas de IL-1 a seus receptores é suficiente para o desencadeamento de suas ações biológicas. Ainda, justificando o excesso de Il-1ra em relação a IL-1 está a presença do receptor do tipo II para a IL-1 na superfície das células, ou em sua forma solúvel no ambiente microcelular. Ele pode aumentar a competição pela IL-1ra disponível, uma vez que é biologicamente inativo e se liga com igual afinidade a ela (RUGGIERO et al., 1997). Em adição a isto, apenas 5% dos receptores precisam estar ligados a IL-1 para induzir a ativação celular, requerendo um excesso de proteína antagonista para bloquear a atividade desta citocina (EISENBERG et al., 1990). Mais ainda, com apenas 10 a 15% de ocupância, a IL-1 reduz a expressão dos receptores de superfície em 60 a 80%, por 24 a 72 horas, minimizando as possibilidades de ligação da IL 1-ra e de antagonismo à suas ações (DINARELLO; THOMPSON, 1991). Também foi demonstrado que em condrócitos da cartilagem de pacientes acometidos por OA, o número de receptores para IL-1 é duas vezes maior do que o encontrado em condrócitos de cartilagem sadia, e que estes receptores em excesso exacerbam a resposta biológica da IL-1 (MARTEL-PELLETIER et al., 1992; RUGGIERO et al., 1997). Desta forma, apesar da concentração de IL-1ra exceder largamente em número a concentração de IL-1 na articulação acometida por OA, o desfecho dos eventos mediados pela interação destas moléculas anti-inflamatórias com os receptores nos tecidos articulares difere do numericamente esperado.

A IL-13 inibe a produção de TNF-α induzida por lipopolissacáride pelas células mononucleares, mas não exibe este efeito sobre células de líquido sinovial humano coletado de articulações inflamadas (FERNANDES; MARTEL-PELLETIER; PELLETIER, 2002).

A participação de todos os componentes articulares – cartilagem hialina, membrana sinovial e ossatura subcondral – na instalação e desenvolvimento da OA se dá através da ação e interação destas moléculas inflamatórias e anti-inflamatórias nos tecidos. Fatores liberados

pelo osso e pela membrana sinovial promovem a degradação da cartilagem articular, enquanto fatores liberados pela cartilagem induzem à sinovite e ao remodelamento ósseo. A existência de uma sequência cronológica, causal ou espacial para estes eventos ainda não foi demonstrada, mas é oportuno considerar todos os componentes articulares como agentes ativos e ao mesmo tempo passivos, no contexto das alterações estruturais e funcionais que definem a OA.

A OA deve, então, ser classificada de acordo com o sítio anatômico onde são observadas as primeiras alterações? Concentrar esforços terapêuticos em um só tecido será suficiente para retardar ou reverter danos ocorridos em tecidos adjacentes? (LOESER et al., 2012). A adoção de uma classificação anatômica para a osteoartrite tornou-se necessária, uma vez que evidências de anormalidades estruturais multifocais ocorrem desde o início da enfermidade. Em geral, pesquisadores e clínicos tendem a focar em uma estrutura específica na patogenia da doença articular, negligenciando outras, que podem ter participação igualmente importante. Apesar de a OA ser uma afecção heterogênea e multifatorial em origem, a ocorrência de sítios anatômicos específicos para sua instalação sugere a propriedade e a conveniência de uma nova classificação, relevante para seu estudo e para o desenvolvimento de estratégias de medicina regenerativa e preventiva (MCGONAGLE et al., 2010).

Examinaremos a seguir as manifestações da OA nestes sítios.