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O Líquen Plano Oral (LPO) é uma doença inflamatória crônica, relativamente comum e com prevalências relatadas que variam de 0,5 a 4% (SUGERMAN et al., 2002; EISEN et al., 2005; AL-HASHIMI et al., 2007). Pacientes de todas as idades podem ser afetados, porém a lesão é mais comum em pessoas de meia idade e idosos, com pico de prevalência na quinta e sexta décadas de vida (CARBONE et al., 2009; CARROZZO; THORPE, 2009; FERNÁNDEZ-GONZÁLEZ et al., 2010; EBRAHIMI; NYLANDER; VAN DER WAAL, 2011). Além disso, observa-se uma forte predileção pelo sexo feminino (GORSKY et al., 2004; FERNÁNDEZ-GONZÁLEZ et al., 2010).

O Líquen Plano (LP) pode acometer a pele, os anexos cutâneos e as membranas mucosas (SCULLY; CARROZZO, 2008). Na maioria dos casos, o LP cutâneo causa prurido, é auto-limitado e as lesões são descritas como pápulas pruriginosas, arroxeadas e poligonais que normalmente são encontradas nas superfícies flexoras das extremidades (EISEN et al., 2005; AL-HASHIMI et al., 2007; ANURADHA et al., 2008; CARBONE et al., 2009). No couro cabeludo pode causar áreas de alopecia e nas unhas podem produzir adelgaçamento e separação das mesmas (SCULLY; CAROZZO, 2008). É comum o envolvimento da mucosa oral no LP bem como em outras desordens mucocutâneas, esta área pode ser tanto a região da apresentação inicial de tais desordens bem como o único local de acometimento (JAAFARI- ASHKAVANDI et al., 2011; ANURADHA et al., 2011).

Seis formas clínicas de LPO foram descritas: reticular, em placa, papular, atrófico, erosivo e bolhoso. Enquanto a forma reticular é geralmente assintomática e os portadores podem nem perceber a presença da lesão, as lesões atrófico/erosivas podem causar profundo desconforto. O número e o grau de ulceração variam, bem como o tamanho e a localização das lesões (KARATSAIDIS et al., 2003; CARROZZO; THORPE, 2009; CARBONE et al., 2009). No entanto, não é incomum que o mesmo paciente apresente mais de uma forma do LPO (EDWARDS; KELSCH, 2002).

O LPO reticular representa o padrão clínico mais comum dessa doença. Tais lesões podem se apresentar como pápulas, placas e como um rendilhado entrelaçado de linhas ceratóticas denominadas estrias de Wickham, que justificam o termo reticular e são típicas do

LPO (EISEN et al., 2005; KALMAR, 2007). Já a forma erosiva é bem menos comum e as lesões são áreas atróficas e de eritema com zonas centrais variáveis de erosão ou ulceração. De forma geral, são lesões difusas, avermelhadas e que podem exibir estrias ceratóticas esbranquiçadas circundando a lesão. Essas estrias irradiam perifericamente e são usualmente evidentes nas margens das zonas atróficas da lesão. A gengiva inserida é comumente envolvida e, nestes casos, é referida como “gengivite crônica descamativa” (KALMAR, 2007; ANURADHA et al., 2008).

O LPO também pode ocorrer sob a forma de placas esbranquiçadas que se assemelham a leucoplasia oral, cujo aspecto pode variar de ligeiramente elevadas e suaves a levemente irregulares e multifocais. O LPO sob a forma de placas abrange apenas 7% dos casos e é mais comum em fumantes. Além disso, semelhante à forma reticular, geralmente é assintomática. Já a forma bolhosa surge como bolhas e vesículas pequenas que se rompem facilmente, e quando há a ruptura, a superfície torna-se ulcerada e dolorosa. É a forma mais rara do LPO (ANURADHA et al., 2008).

De forma geral, as lesões de LPO podem surgir em qualquer local da cavidade oral, mas a mucosa jugal posterior é o local mais comum de envolvimento, seguido pelas bordas laterais da língua, gengiva, mucosa labial e vermelhão do lábio inferior. Lesões no palato, assoalho bucal e lábio superior são incomuns (CARROZZO; THORPE, 2009; EBRAHIMI; NYLANDER; VAN DER WAAL, 2011).

Os critérios para o diagnóstico clínico do LPO incluem a presença de lesões brancas reticulares bilaterais e simétricas, enquanto as demais lesões podem ser atróficas, erosivas, bolhosas ou se manifestar sob a forma de placas, e normalmente, aparecer junto às lesões reticulares em determinadas áreas de cavidade oral. Se ambos os critérios forem encontrados, pode-se considerar um LPO típico (FERNÁNDEZ-GONZÁLEZ et al., 2010). Para Scully e Carozzo (2008), o LPO que se apresentar como lesões brancas clássicas pode ser diagnosticado clinicamente de forma segura se existirem outras lesões clássicas na pele ou em outros sítios extraorais. No entanto, a biópsia oral com exame histopatológico é recomendada para confirmar o diagnóstico clínico e, principalmente, para excluir displasia e malignidade.

Além da variabilidade das formas clínicas da lesão, existem outras desordens que podem se assemelhar tanto clínica quanto histologicamente ao LPO, dentre estas se destacam as reações liquenóides, porém estas reações possuem uma etiologia identificável: podem resultar da exposição sistêmica a drogas ou podem representar hipersensibilidade alérgica de contato a materiais dentários, por exemplo. Dentre as drogas comumente associadas com o surgimento de tais reações citam-se os anti-hipertensivos, anti-inflamatórios não-esteroidais e

antirretrovirais utilizados na terapia do HIV. Restaurações de amálgama também podem causar estas lesões, que nestes casos, são mais comumente encontradas na região da mucosa oral que esteja em contato direto com o material. Adicionalmente, alimentos como a canela podem provocar estomatites semelhantes a reações liquenóides, porém com aspectos histopatológicos que podem ajudar a diferenciar do LPO, como a presença de um infiltrado inflamatório mais profundo e perivascular. Ao contrário do LPO, a maioria das reações liquenóides apresenta resolução após a descontinuação do agente causador (AL-HASHIMI et al., 2007; SCULLY; CAROZZO, 2008; SCHLOSSER, 2010; MÜLLER, 2011).

No que concerne à etiopatogenia do LPO, muitos aspectos ainda permanecem pouco esclarecidos. Vários fatores têm sido implicados na etiologia e várias hipóteses têm sido propostas para a patogênese da lesão. No passado, as especulações sobre a etiopatogenia envolviam uma gama de possibilidades, incluindo trauma, sífilis e outras infecções bacterianas, parasitas, vírus, alergias, toxicidade, além de distúrbios neurogênicos, psicossomáticos e hereditários (ANURADHA et al., 2008; ROOPASHREE et al., 2011). Ainda não foi determinado se as alterações psicológicas observadas nos pacientes com LPO podem constituir um fator etiológico direto ou representam apenas uma consequência do desconforto crônico que pode estar associado aos portadores de LPO. Por si só, este desconforto pode ser um fator de estresse e, parcialmente explicar essa associação (CAROZZO; THORPE, 2009).

Atualmente, sabe-se que o desencadeamento da resposta imune inflamatória nas lesões de LPO provavelmente está associado com um antígeno, ainda não identificado, que pode ser um auto-antígeno ou um antígeno exógeno (LODI et al., 2005; FARHI; DUPIN, 2010). De acordo com Lodi et al. (2005) muitas evidências sugerem a existência de uma desregulação imunológica na patogênese desta desordem, especificamente envolvendo a parte celular do sistema imune. Além disso, sabe-se que ambos os mecanismos antígeno-específicos e não específicos estão envolvidos no LPO (SUGERMAN et al., 2002). A resposta imune específica para o antígeno desconhecido que desencadeia a resposta imune do LPO envolve três passos: (1) a migração dos linfócitos citotóxicos TCD8+ para o epitélio; (2) apresentação do antígeno pelos ceratinócitos basais e ainda; (3) ativação destes linfócitos que, uma vez ativados, destróem os ceratinócitos basais (SUGERMAN et al., 2002; ROOPASHREE et al., 2011).

O alvo principal de destruição nas lesões de LPO são as células basais e o mecanismo de lesão a esses ceratinócitos está relacionado a um processo imune mediado por células, que envolve as células de Langerhans, linfócitos T e macrófagos (ANURADHA et al., 2008). Claramente, há um infiltrado epitelial de células TCD8+ citotóxicas próximo aos ceratinóticos

basais apoptóticos e um infiltrado de células TCD4+ na lâmina própria. No entanto, o fator desencadeante da apoptose e o mecanismo destas respostas imunes ainda são desconhecidos. Tem sido sugerido que, os linfócitos TCD8+ presentes nas lesões de LPO podem ser ativados por um antígeno presente nos ceratinócitos basais associados ao MHC de Classe I, consequentemente promovendo a apoptose dos ceratinócitos (FAHRI; DUPIN, 2010).

Embora as células TCD8+ citotóxicas sejam mais prevalentes e tenham um papel bem definido na patogenia do LPO, as células TCD4+ auxiliares também parecem possuir importante função na patogênese da lesão. No estudo de Khan et al. (2003), 20 a 40% das células mononucleares presentes no infiltrado inflamatório das lesões de LPO eram TCD4+. Além disso, os autores encontraram ocasionais células TCD4+ próximas aos ceratinócitos basais das lesões estudadas.

Para Lodi et al. (2005), as células de Langerhans e os ceratinócitos basais podem apresentar um antígeno associado ao MHC classe II para as células TCD4+ auxiliares, que secretam IL-2 e INF-γ e a produção local de INF-γ pode manter a expressão do MHC classe II pelos ceratinócitos, contribuindo assim para a cronicidade do LPO. Ainda, a alta expressão antigênica, a coexpressão de CD40 e CD80 e a secreção de IL-12 pelas células que apresentam o antígeno (células apresentadoras de antígeno - APCs) via MHC de Classe II aos linfócitos TCD4+, podem promover uma resposta TCD4+ do tipo Th1 com a produção de IL-2 e INF-γ.

Existem controvérsias quanto ao número de antígenos que desencadeiam a resposta imune no LPO, pois tanto as células TCD4+ auxiliares quanto as TCD8+ citotóxicas são ativadas na lesão quando antígenos são apresentados pelo MHC de classe II e MHC de classe I, respectivamente. Os antígenos apresentados pelo MHC de classe II são processados através de uma via endossomal celular. Em contraste, os antígenos apresentados pelo MHC de Classe I são processados através de uma via citosólica celular. Portanto, o suposto antígeno apresentado pelo MHC de Classe II para as células TCD4+ pode ser diferente do que é apresentado pelo MHC de Classe I para as células TCD8+ citotóxicas. Alternativamente, um antígeno único pode obter acesso tanto à via endossomal quanto citosólica celular da apresentação de antígeno (SUGERMAN et al., 2002; LODI et al., 2005).

Com relação à apoptose dos ceratinócitos basais que é observada na lesão, alguns autores têm sugerido que os linfóticos TCD8+ citotóxicos induzem a apoptose destas células epiteliais através de várias rotas: (1) secreção de TNF-α pelas células T que se ligam ao receptor 1 de TNF-α na superfície dos ceratinócitos; (2) a expressão de CD95L (ligante do Fas) na superfície das células T que se liga ao CD95 (Fas) na superfície dos ceratinócitos e

ainda; (3) a infusão de granzima B pelas células T nos ceratinócitos através dos poros membranares induzidos pela perforina (KHAN et al., 2003; LODI et al., 2005; FAHRI; DUPIN, 2010). Todos esses mecanismos ativam a cascata da caspase e resultam na apoptose dos ceratinócitos (SUGERMAN et al, 2002).

O estudo de Santoro et al. (2004) encontrou um pronunciado recrutamento de linfócitos TCD8+ citotóxicos no LPO. O número de linfócitos que expressavam moléculas citotóxicas como a granzima-B e a perforina foi significativamente maior quando comparado com espécimes de mucosa normal, indicando que há um recrutamento ativo das células citotóxicas nessa condição. Tais células foram particularmente abundantes na interface entre o epitélio e o tecido conjuntivo e mostravam proximidade com os ceratinócitos basais, estes exibiam evidências morfológicas de dano celular sob a forma de vacuolização citoplasmática e apoptose.

A participação de mecanismos não específicos na patogenia do LPO inclui: quimiocinas, a degranulação de mastócitos, a ativação de metaloproteinases da matriz (MMPs), a perda da integridade da membrana basal epitelial (SUGERMAN et al., 2002; ROOPASHREE et al., 2010). As quimiocinas são citocinas pró-inflamatórias produzidas por várias células, incluindo linfócitos T ativados, ceratinócitos orais e mastócitos. Os receptores CCR1, CCR3, CCR4, CCR5 e CCR10, que são receptores de superfície para quimiocinas da família RANTES (CC), foram identificados em mastócitos presentes nas lesões de LP. Acredita-se que as quimiocinas secretadas pelas células epiteliais lesionais do LPO possam atrair mastócitos e, subsequentemente, estimular sua degranulação. Os mastócitos degranulados liberam TNF-α e quimase, que regulam positivamente a secreção de quimiocinas pelas células T lesionais do LPO. Esse mecanismo cíclico seria uma explicação adicional para justificar a cronicidade do LPO. Além disso, a quimase, que é uma protease dos mastócitos, é uma conhecida ativadora de MMPs (SUGERMAN et al., 2002; ZHAO et al., 2002; ROOPASHREE et al., 2010).

As MMPs atuam produzindo a degradação proteolítica dos componentes da matriz extracelular do tecido conjuntivo e induzindo a perda da integridade da membrana basal que é encontrada nas lesões de LPO. A perda desta integridade favorece a morte dos ceratinócitos que, em situação de normalidade, secretam colágeno IV e laminina V, que são essenciais para a manutenção da integridade da membrana basal. Em retorno, a membrana basal íntegra envia sinais de sobrevivência para os ceratinócitos. Portanto, a membrana basal íntegra é necessária para a sobrevivência dos ceratinócitos e os ceratinócitos são essenciais para a produção normal de membrana basal íntegra (SUGERMAN et al., 2002; ROOPASHREE et al., 2010).

Assim, os ceratinócitos apoptóticos não são mais capazes de desempenhar a sua função. Portanto, a apoptose dos ceratinócitos que foi desencadeada pelos linfócitos TCD8+ citotóxicos pode resultar em rompimento da membrana basal epitelial no LPO, o que permite que os linfócitos T não específicos presentes na zona subepitelial migrem para o epitélio (ROOPASHREE et al., 2010).

Mazarella et al. (2006) encontraram altos níveis de MMPs em lesões de LPO, e os autores observaram ainda, que a expressão das MMPs -1 e -3 estava aumentada na forma erosiva do LPO quando comparada com as lesões reticulares. O estudo de Gunduz et al. (2006) também encontrou alta expressão de MMP-9 no infiltrado inflamatório de amostras de LP cutâneo.

No estudo de Santoro et al. (2003), a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição envolvido na patogênese de muitas doenças inflamatórias crônicas, foi observada tanto nas células epiteliais quanto nos linfócitos do LPO, comprovando a participação de mecanismo de inflamação na patogênese da lesão.

À parte dos mecanismos antígenos-específicos e não específicos descritos na literatura, outros diversos achados apoiam a intervenção de uma resposta autoimune nas lesões de LPO: a cronicidade da doença, o início na fase adulta, maior prevalência no sexo feminino e a associação com outras doenças autoimunes (FAHRI; DUPIN, 2010; ROOPASHREE et al., 2010).

O estudo de Charazinska-Carewicz et al. (2008) corrobora o conceito da etiopatogenia autoimune do LPO. Tais autores demonstraram que a porcentagem de células imunocompetentes no sangue periférico de pessoas com LPO diferiram dos valores normais e essas diferenças também dependeram da forma clínica da lesão. Nos pacientes afetados, a principal alteração foi uma diminuição das células T auxiliares naïves (CD4+CD45RA+), acompanhado de um aumento das células T auxiliares de memória (CD4+CD45R0+). O desequilíbrio entre as subpopulações de linfócitos pode levar a um prejuízo das funções de supressão da resposta imune e tal achado pode refletir uma diferenciação das células TCD4+ auxiliares nos estágios iniciais da etiopatogenia do LPO. Nos pacientes com a forma erosiva da lesão, observou-se uma diminuição das células T citotóxicas no sangue periférico, especialmente da sua subpopulação naïve. Os achados deste estudo podem ser justificados pela excessiva estimulação antigênica, pela alteração das funções supressoras e estes achados também podem ser observados em desordens autoimunes.

Mattila, Ahlfors e Syrjänen (2011) encontraram linfócitos CD27+ em aproximadamente 85% das lesões de LPO erosivo. O CD27 é um membro da superfamília de

receptores do TNF-α (que é uma citocina pró-inflamatória que possui importante papel no início e na progressão das lesões de LPO) e fornece sinais de coestimulação para uma resposta imune secundária. Tais linfócitos estavam localizados profundamente na lâmina própria, o que, segundo os autores, sugeriu um mecanismo semelhante ao de outras doenças autoimunes como a síndrome de Sjögren, onde o homing destes linfócitos CD27+ para os tecidos glandulares é um evento chave na patogênse da doença. Estes linfócitos migrariam da linfa para os tecidos cutâneos e provocariam alterações teciduais semelhantes às encontradas em doenças autoimunes. Este achado, para os autores, implica a participação de mecanismos autoimunes na patogenia da lesão.

Lukač et al. (2006) encontraram altas concentrações de auto-anticorpos anti- desmogleína-1 e anti-desmogleína-3 em paciente com LPO erosivo. Tal achado indicou que anticorpos circulantes anti-ceratinócitos podem, segundo os autores, estar envolvidos na patogênese dessa forma clínica do LPO. A diferença nas concentrações dos autoanticorpos pode indicar tanto uma diferença nos mecanismos imunopatogênicos envolvidos nas formas reticular e erosiva do LPO ou simplesmente refletir diferenças na patofisiologia dessas formas clínicas. Para Roopashree et al. (2010), a presença de auto-anticorpos indicam que a imunidade humoral também desempenha um papel nas lesões de LPO.

No que tange ao diagnóstico definitivo das lesões de LP, um exame clínico acurado e avaliação histopatológica são necessários. Além disso, todas as formas clínicas do LPO devem ser monitoradas em períodos regulares para a possível detecção de quaisquer alterações displásicas em estágios iniciais (JAAFARI-ASHKAVANDI et al., 2011). Os critérios histopatológicos para diagnóstico da lesão incluem: a existência de uma banda de infiltrado inflamatório linfocítico no tecido conjuntivo subepitelial, degeneração da camada basal e ausência de displasia epitelial (WAN DER MEIJ; VAN DER WAAL, 2003). As lesões que apresentarem esses três critérios são consideradas como LPO típico na perspectiva histológica. No entanto, outros achados epiteliais comuns são hiperplasia, hiperceratose, acantose e a presença de ceratinócitos apoptóticos (FERNÁNDEZ-GONZÁLEZ et al., 2010). Estes ceratinócitos são chamados de corpos de Civatte e são células epiteliais degeneradas que são observadas como corpos eosinofílicos e ovóides, com sinais de condensação nuclear e por vezes circundados com um halo claro, na interface entre o epitélio e o tecido conjuntivo, nas camadas basal e parabasal (ACAY et al., 2006; BRANT; VASCONCELOS; RODRIGUES, 2008).

Projeções epiteliais podem estar ausentes, mas quando presentes são hiperplásicas ou podem ainda, se apresentarem pontudas com a forma de “dentes de serra” (NEVILLE et al.,

2009). Além disso, fendas subepiteliais (fendas de Max-Joseph) podem ser formadas em consequência da inflamação na interface epitélio-conjuntivo (LEHMAN; TOFFELSON; GIBSON, 2009). Porém, nas biópsias de LPO erosivo muitas das características da lesão podem estar ausentes e chegar a um diagnóstico histopatológico definitivo pode ser difícil (MÜLLER, 2011). Em tal situação, Anuradha et al. (2011) defende o uso da imunofluorescência direta que, segundo os autores, pode prover importantes critérios diagnósticos adicionais para lesões orais crônicas, ulcerativas ou erosivas e podem ser utilizadas como uma ferramenta adicional para o diagnóstico do LPO, desde que a biópsia seja representativa e possua epitélio associado. O achado deste exame para o LPO é deposição linear e, ocasionalmente granular, de fibrinogênio ao longo da camada basal do epitélio. No entanto, os autores admitem que além do alto custo para a realização deste exame, a análise histopatológica permanece como o exame padrão ouro para avaliar a maioria destas doenças.

Além das evidências de autoimunidade, em 1978 a Organização Mundial da Saúde (OMS) classificou o LPO como uma desordem potencialmente maligna. Para Acay et al. (2006) lesões potencialmente malignas são aquelas que ocorrem em um tecido morfologicamente alterado. Para analisar o potencial maligno é importante considerar que a ativação de oncogenes e inativação de genes supressores de tumor ocorre precocemente na carcinogênese. Assim, mesmo que a neoplasia não possa ser detectada clínica e morfologicamente, a lesão pode já estar sofrendo a fase inicial de carcinogênese.

Para Ebrahimi, Nylander e Van Der Waal (2011), a transformação do epitélio em câncer é baseada em uma complexa série de mutações genéticas, resultando em perda dos mecanismos de controle celular como a apoptose, e consequentemente, alterações na diferenciação celular. Alterações na expressão de algumas proteínas envolvidas nesses mecanismos celulares são necessários para que haja o desenvolvimento do câncer e também, podem prover uma possível explicação para a transformação maligna que tem sido relatada no LPO.

De acordo com Bascones et al. (2005), a alta proliferação celular encontrada no LPO visa a preservação da estrutura epitelial. No entanto, altas taxas de proliferação celular em um epitélio sob intensa agressão pode ser a base da capacidade de transformação maligna no LPO. Os autores sugerem ainda que alterações moleculares associadas ao controle do ciclo celular podem produzir um substrato epitelial favorável para a evolução para a malignidade nas lesões de LPO.

No entanto, o mecanismo exato da transformação maligna do LPO ainda não foi esclarecido (EBRAHIMI; NYLANDER; VAN DER WAAL, 2011) e embora tenha sido reconhecido pela OMS, o potencial de pré-malignidade do LPO e as chances reais para tal transformação são questões de grande discussão. Assim, estudos têm demonstrado diferentes