COVID-19 virüsünün küresel kısmının çapı 60-140 nm arasında iken etrafındaki uzantıların boyutu da 9-12 nm arasındadır [16]. Yine koronovirüs ailesinden olan SARS ve MERS de küresel şekildedirler, bununla beraber COVID-19 a göre daha büyük boyuttadırlar. SARS virüsünün ortalama çapı 81±11 nm’dir ve çevresinde en az 15 uzantısı bulunmaktadır [17].
MERS’in ise küresel kısmı 118-136 nm çap aralığında görülmektedir, uzantıları da 16-21 nm’dir. Kış aylarında sıklıkla karşılaştığımız Influenza virüsünün ise boyutu 120 nm civarındadır [18]. Tüm bu virüsler enfekte olmuş kişiden aerosolize olarak damlacıklar halinde yayılabilmektedir. Virüsün bağlı olduğu aeresol ne kadar küçük olursa, virüsün havada kalma süresi ve aldığı mesafe de o kadar uzun olur. COVID-19 çok küçük bir damlacığa tutunursa boyutu 60 nm olarak kalabilir. N95 ve N99 maskeler 300 nm’lik parçacıkları yakalamada sırasıyla %95 ve %99 verimliliktedirler fakat 300 nm’den küçük parçacıklar için test standartları yoktur.
Dokusuz (Nonwoven) malzemeler, hava filtrelerinde kullanılmak üzere farklı çap ve morfolojilerde sentetik lifler oluşturulması için çok uygundur. Elektrolif çekim yöntemi ile üretilmiş 200-600 nm çap aralığındaki lifler, küçük boyutlu özellikle de nano boyutlu aerosolleri filtrelemek için çok uygun bir filtre malzemesi oluşturmaktadır [19].
Leung ve ark. COVID-19’a karşı oluşturdukları filtre malzemesi için elektrolif çekim yöntemi ile elde edilmiş yüklenmiş poliviniliden florür (PVDF) nanolifler üretmişlerdir [20]. Yüklenmiş nanolifler, boyutu 55 nm ve üzeri ortam aerosolünü tutmayı amaçlamaktadır. Burada 55 nm, en küçük çapı 60 nm olan COVID’i simüle etmektedir. Elde edilen liflerin ortalama çapı 525±191 nm’dir. 150-350 nm çap aralığında da bazı nanolifler bulunmaktadır. Bu ince lifler filtrasyonu iyileştirirken, kalın lifler de mukavemeti arttırma özelliğine sahiptir. Çalışmanın sonuçları göstermiştir ki 10-400 nm aralığındaki ortam aerosolü, yüklenmiş ve yüklenmemiş PVDF nanolifli filtre tarafından yakalanabilmektedir. Yüksüz nanolifli filtre için mekanizma difüzyon ve durdurma şeklinde işlemektedir. 150 nm altında difüzyon, 150 nm üzerinde durdurma gözlenmektedir. Nanolifler yüklendiğinde ise, dielektroforez de özellikle 80 nm’den büyük aerosolleri yakalamaya yardımcı olur. PVDF filtre malzemesi olarak kullanmak için termal, mekanik, kimyasal ve elektriksel özellikleriyle çok uygun bir polimerdir [21]. PVDF nin aynı zamanda elektret özellik göstermesi de filtrasyon açısından büyük bir avantajdır [22].
Zang ve ark. önce serbest radikal kopolimerizasyon yöntemi ile N-vinilformamid (NVF) ve 3- allil-5,5-[16]dimetilidantoin (ADMH) polimerize edilip sonra orta katman olarak polivinil alkol (PVA) ile kombinleyerek yeni bir N-halamin biyopolimer, (PVA/P(ADMH-NVF), sentezlemişlerdir [23]. Çok katmanlı bir membran oluşturmak için (PVA/P(ADMH-NVF)’in her iki tarafı, PVA/kitosan elektrolif çekim yöntemi ile elde edilmiş nanolifler ile kaplanmıştır.
Filtrasyon testlerinde üretilen çok katmanlı nanolifli membranın NaCl için %99.3 ve diizooktil sebasat (DEHS) aerosolleri için %99.4 oranlarında yüksek filtrasyon verimliliği olduğu görülmüştür. Ayrıca membranın basınç düşüşü NaCl için 183 Pa, DEHS için 238 Pa olmuştur.
Membran çekme testi sonucunda 6.1 MPa değerinde yüksek çekme mukavemeti vermiştir.
Membran, Gram-negatif E. coli ve Gram-pozitif S. aureus’a karşı da yüksek antibakterial aktivite göstermiştir. Başka bir çalışmada yine elektrolif çekim yöntemiyle elde edilen poliakrilonitril (PAN) nanolifler, AgNO3 katkılanarak antibakteriyel hale getirilmiştir [24].
Ag/PAN nanoliflerin filtrasyon verimliliği hava geçirgenliği (basınç düşme) testi ve 9-300 nm çap aralığında NaCl aerosol parçacıklarını yakalama verimine bakılarak incelenmiştir. Sonuçlar
filtrasyon verimliliği ve yaklaşık 0.05 Pa-1 değerinde yüksek kalite faktörü ile filtre malzemesi olarak kullanılmak için son derece uygundur. Aynı zamanda bu nanolifler E. Coli’ye karşı yüksek antibakteriyel özelliktedirler. Elektrolif çekim yöntemiyle üretilmiş sonrasında in situ fotokroslinkleme yapılmış PVA/polietilenimin (PEI) nanolifli membranlar da virüs yakalama testlerinde kullanılmışlardır [25]. PVA ve PEI glisidil metakrilat ile modifiye edilip elektrolif çekim işlemi sırasında UV ışığa maruz bırakılarak, akrile edilmiş çapraz bağlı a-PVA/a-PEI elde edilmiştir. Elektrolif çekim yöntemiyle elde edilen a-PVA/a-PEI nanolifler, elektropozitif ve hidrofilik bir membran oluşturmak için 0.48 μm polyester yüzey üzerinde toplanmıştır.
Elde edilen mikrofiltre ∼6.9x104 L/(m2·h·bar) spesifik permeat akışına sahiptir. Filtre virüs temizleme testlerinde MS2 bakteriofajı %99 oranında içerisinde hapsetmiştir.
4. Sonuç
Sonuç olarak, literatürde nanoliflerin, aerosol filtresi olarak kullanımı ile ilgili henüz sınırlı sayıda çalışma mevcut olsa da elektrolif çekim yöntemi ile elde edilen lifler virüslere karşı koruma sağlamak için son derece uygun malzemelerdir. Bu malzemeler elektrolif çekim çözeltisine eklenecek antibakteriyel ajanlarla kolaylıkla antibakteriyel özellik de elde etmektedirler.
Referanslar
1. Anton, F., Process and apparatus for preparing artificial threads. 1934, Google Patents.
2. Thenmozhi, S., et al., Electrospun nanofibers: New generation materials for advanced applications. Materials Science and Engineering: B, 2017. 217: p. 36-48.
3. Formo, E., et al., Functionalization of electrospun TiO2 nanofibers with Pt nanoparticles and nanowires for catalytic applications. Nano Letters, 2008. 8(2): p.
668-672.
4. Ince Yardimci, A., et al. CNT incorporated polyacrilonitrile/polypyrrole nanofibers as keratinocytes scaffold. in Journal of Biomimetics, Biomaterials and Biomedical Engineering. 2019. Trans Tech Publ.
5. Ince Yardimci, A., et al., Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells on random and aligned PAN/PPy nanofibrous scaffolds. Journal of biomaterials applications, 2019. 34(5): p. 640-650.
6. Faccini, M., C. Vaquero, and D. Amantia, Development of protective clothing against nanoparticle based on electrospun nanofibers. Journal of Nanomaterials, 2012. 2012.
7. Sundarrajan, S., et al., Electrospun nanofibers for air filtration applications. Procedia Eng, 2014. 75: p. 159-163.
8. Ramakrishna, S., et al., Science and engineering of electrospun nanofibers for advances in clean energy, water filtration, and regenerative medicine. Journal of materials science, 2010. 45(23): p. 6283-6312.
9. Venugopal, J., Y. Zhang, and S. Ramakrishna, Electrospun nanofibres: biomedical applications. Proceedings of the institution of mechanical engineers, Part N: Journal of nanoengineering and nanosystems, 2004. 218(1): p. 35-45.
10. Camposeo, A., L. Persano, and D. Pisignano, Light‐Emitting Electrospun Nanofibers for Nanophotonics and Optoelectronics. Macromolecular Materials and Engineering, 2013. 298(5): p. 487-503.
11. Haider, A., S. Haider, and I.-K. Kang, A comprehensive review summarizing the effect of electrospinning parameters and potential applications of nanofibers in biomedical and biotechnology. Arabian Journal of Chemistry, 2018. 11(8): p. 1165-1188.
12. Thavasi, V., G. Singh, and S. Ramakrishna, Electrospun nanofibers in energy and environmental applications. Energy & Environmental Science, 2008. 1(2): p. 205-221.
13. Fang, J., et al., Applications of electrospun nanofibers. Chinese science bulletin, 2008.
53(15): p. 2265.
14. Sill, T.J. and H.A. von Recum, Electrospinning: applications in drug delivery and tissue engineering. Biomaterials, 2008. 29(13): p. 1989-2006.
15. Casper, C.L., et al., Controlling surface morphology of electrospun polystyrene fibers:
effect of humidity and molecular weight in the electrospinning process.
Macromolecules, 2004. 37(2): p. 573-578.
16. Zhu, N., et al., A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 2020.
17. Lin, S., et al., Surface ultrastructure of SARS coronavirus revealed by atomic force microscopy. Cellular Microbiology, 2005. 7(12): p. 1763-1770.
18. Harris, A., et al., Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006. 103(50): p.
19123-19127.
19. Hung, C.-H. and W.W.-F. Leung, Filtration of nano-aerosol using nanofiber filter under low Peclet number and transitional flow regime. Separation and purification technology, 2011. 79(1): p. 34-42.
20. Leung, W.W.-F. and Q. Sun, Charged PVDF multilayer nanofiber filter in filtering simulated airborne novel coronavirus (COVID-19) using ambient nano-aerosols.
Separation and Purification Technology, 2020. 245: p. 116887.
21. Lolla, D., et al., Fabrication, polarization of electrospun polyvinylidene fluoride electret fibers and effect on capturing nanoscale solid aerosols. Materials, 2016. 9(8): p. 671.
22. Al Rai, A., et al., Structure and performance of electroblown PVDF‐based nanofibrous electret filters. Polymer Engineering & Science, 2020.
23. Zhang, L., et al., Multilayer electrospun nanofibrous membranes with antibacterial property for air filtration. Applied Surface Science, 2020: p. 145962.
24. Bortolassi, A.C.C., et al., Efficient nanoparticles removal and bactericidal action of electrospun nanofibers membranes for air filtration. Materials Science and Engineering: C, 2019. 102: p. 718-729.
25. Zeytuncu, B., et al., Photo-crosslinked PVA/PEI electrospun nanofiber membranes:
Preparation and preliminary evaluation in virus clearance tests. Separation and Purification Technology, 2018. 197: p. 432-438.
Covıd-19’un Neden Olduğu Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Mezenkimal Kök Hücrelerin İmmünomodülatör Etkisi
Aynur KARADAĞ GÜREL
Uşak üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD. Uşak/Türkiye aynur.karadag@usak.edu.tr
Özet
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-Cov-2), 2019 koronavirüs hastalığına (COVID-19) neden olan patojendir. COVID-19 salgını dünya çapında 942 735 ölüme neden oldu ve pandemi hızla büyümüştür. Dünya çapındaki insanları etkili bir şekilde tedavi etmek için çeşitli tedavi seçeneklerini değerlendirmek önemli hale gelmiştir. Mevcut veriler, ağır hastaların orta derecede hasta olanlara kıyasla yüksek konsantrasyonda proinflamatuar sitokinlere sahip olma eğiliminde olduğunu yani hastalarda sitokin fırtınasının neden olduğu sistemik inflamatuar yanıt oluşmuştur. Bağışıklık sistemi, enfeksiyonun merkezinde olduğundan, daha sonra çoklu organ hasarı ile sonuçlanan aşırı büyümüş bağışıklık tepkilerini önlemek için dinamik dengeyi düzenlemek çok önemlidir. Kök hücrelerin tedavi seçenekleri olarak kullanımı, son on yılda muazzam bir ivme kazandı. Özellikle MKH’ler inflamatuar sitokinleri azaltabilir, düzenleyici sitokinleri artırabilir ve inflamasyonu baskılayabilmektedirler. MSC'ler immünomodülatör işlevleri vardır ve COVID-19 hastalarının bağışıklık hücrelerinde bir denge kurmak için tedavide kullanılabilirler.
Anahtar Kelimeler: COVID-19, Sitokin fırtınası, İmmünomodülasyon, Mezenkimal kök hücreler (MKH'ler)
Giriş
Koronavirüsler (CoV'ler), memelileri ve diğer birçok hayvanı enfekte edebilen, Coronaviridae ailesi içinde bulunan zarflı, tek zincirli RNA virüsleridir. Corona virüsü hayvanlar arasında yaygın olan büyük bir virüs grubudur. Bilim insanlarının zoonotik olarak adlandırdığı virüslerdir, yani hayvanlardan insanlara bulaşabilirler. Soğuk algınlığından Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS-CoV) ve Ağır Akut Solunum Sendromu (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS-CoV gibi daha ciddi hastalıklara neden olan bir virüs ailesidir [1]. İnsanlarda Coronavirus’un neden olduğu hastalık spektrumu basit soğuk algınlığından ağır akut solunum sendromuna (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) kadar değişkenlik gösterebilmektedir. İnsan ve hayvanlarda çeşitli derecelerde respiratuar, enterik, hepatik, nefrotik ve nörolojik tutumlarda seyreden klinik tablolara neden olabilmektedir [2, 3]. Son 18 yılda salgınlara ve ölümcül insan hastalıklarına neden olabilen üç yüksek derecede patojenik CoV ortaya çıktı. Kasım 2020’ de keşefedilen SARS neden olan, SARS‐CoV‐1 olarak adlandırıldı [1] ve Haziran 2012'de Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü ise yerel salgınlara neden oldu, bir pandemiye neden olmadan kontrol altına alındı ve MERS-CoV olarak adlandırıldı. SARS‐CoV‐2, Çin'in Wuhan kentinde pnömoni hastalarından oluşan bir gruptan alınan klinik örnekler sıralandıktan sonra Aralık 2019'da tanımlandı. SARS‐CoV‐2'nin neden olduğu hastalık, coronavirüs hastalığı 2019 (COVID‐19) olarak adlandırıldı. Çin'in Wuhan kentinde Aralık 2019'daki ilk raporundan bu yana COVID-19, 11 Mart 2020'de Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından bir salgın olarak ilan edildi ve 3 milyondan fazla doğrulanmış vakayı enfekte ederek tüm dünyaya agresif bir şekilde yayılmaya devam etmektedir [4, 5].
COVID-19’un SARS-CoV ve MERS-CoV hastalıkları ile bezer olmasına rağmen, yapılan bir araştırma, bu hastalıklara yakalanan insanlarda gelişen uzun dönemli bağışıklığın COVID-19’da çok kısa dönemli bir bağışıklık geliştirilebildiğini göstermiştir. COVID-19 bağışıklık
sistemi hücrelerinin dağılımını bozarken, özellikle de kalıcı bağışıklık için gerekli olan T hücrelerini baskılamaktadır. Diğer coronavirüste olduğu gibi, şekillenen mutasyonlara bağlı olarak COVID-19’a karşı kalıcı bir bağışıklık geliştirilemeyeceğini, geliştirilen bağışıklığın da virüsün yeni mutantlarına karşı etkisiz olabileceğini düşündürüyor [6]. Birçok çalışma, akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açan şeyin COVID-19'daki "sitokin fırtınası" veya
"sitokin salınım sendromu" olduğunu öne sürmektedir. Şiddetli COVID-19 hastalarından elde edilen klinik veriler, sitokinlerin serum seviyelerindeki kapsamlı değişikliklerin COVID'nin patogenezinde çok önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Sitokin fırtınası ve buna bağlı ARDS, İnterferonlar, interlökinler, kemokinler, koloni uyarıcı faktörler ve TNF-α gibi birçok immün-aktif molekülün kombinasyonu ile ortaya çıkmaktadır [6, 7]. Bir sitokin fırtınası, bağışıklık hücrelerinin yüksek düzeyde aktivasyonu ve aşırı fazla inflamatuar sitokinler ve kimyasal aracıların üretimi ile karakterize, potansiyel olarak ölümcül bir bağışıklık hastalığıdır ve hastalık şiddeti ve ölümün ana nedeni olarak düşünülmektedir [8].
Sitokin Fırtınası
Sitokin fırtınası, enfeksiyonlar, sepsis, organ nakli, otoimmün hastalıklar veya ilaçlar, bazı maligniteler için kimerik Antijen Reseptör-T (CAR-T) hücresi tedavisi gibi immün ile ilişkili tedaviler gibi geniş hastalık yelpazesi sırasında görülen çok sayıda sitokinin belirgin bir genişlemesi ile abartılı bir sistemik inflamatuar yanıttır [9].
Şiddetli COVID-19 hastalarında, dolaşımdaki CD4+, CD8+ hücrelerinin, B hücrelerinin ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin mutlak sayısında belirgin bir düşüş gözlenirken, monositler, eozinofiller ve bazofillerde bir azalma bildirilmiştir. Ek olarak, şiddetli COVID-19 hastalarının çoğunda, proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 ve TNFα) serum seviyelerinde anlamlı artış görülmüştür. COVID-19 hastaları için yoğun bakım ünitesi (YBÜ) vakalarında beyaz kan hücrelerinin, nötrofillerin yanı sıra prokalsitonin, C-reaktif protein ve diğer enflamatuar indekslerin sayısı YBÜ olmayanlara göre önemli ölçüde daha yüksektir. Yüksek sitokin seviyesi aynı zamanda COVID-19'da kötü prognozu göstermektedir [2, 10]. Birçok çalışmada, ağır vakalarda COVID-19 orta derecede vakalara göre pro-enflamatuar sitokinlerin özellikle IL-6’nın, yüksek konsantrasyonda olduğunu gösterilmiştir [7, 11, 12]. Covid-19 pozitif hastalardan alınan bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) hücrelerinde transkriptom dizileme sonucunda, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun neden olduğu CXCL10 ve CCL2 gibi kemokinlerin aşırı ifadelendiği gösterilmiştir [13].
Ayrıca, COVID-19'dan ölen kişilerde akciğerin postmortem patoloji sonuçları, ARDS ve T-hücre aşırı aktivasyonunun olduğunu ve bununda T-helper (Th)17 T-hücrelerinin sayısındaki artış ve CD8+ T hücrelerinin yüksek sitotoksisitesinden kaynaklandığı vurgulanmıştır [14].
Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tarafından sağlanan dinamik denge, COVID-19'un ilerlemesini engellemek için gereklidir. SARS-CoV-2 ile enfekte hastalarda, 1β, 1Rα, IL-7, IL-8, IL-10, IFN- γ, monosit kemoatraktan peptid (MCP)-1 plazma seviyeleri, makrofaj inflamatuar protein (MIP)-1A, MIP-1B, G-CSF ve TNF-α, sağlıklı kontrollere göre önemli ölçüde yüksek olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde, COVID-19 hastalarında T hücrelerinin ve NK hücrelerinin seviyelerinde düşüşler gözlenmiştir ki, bu hücrelerin kaybı bağışıklık sistemini bozabilmektedir [12, 15].
Wuhan'da COVID-19'lu 452 hastadan oluşan bir çalışmada, şiddetli COVID-19 hastalarında hem yardımcı T hücreleri hem de baskılayıcı T hücreleri olmak üzere toplam T hücre sayısında, önemli ölçüde azalma gözlenmiştir. Özellikle yardımcı T hücreleri arasında, vakaların ciddiyetine göre düzenleyici T hücrelerinde ve hafızalı T hücrelerinde belirgin bir azalma gözlenirken, naif T hücrelerinin yüzdesinin arttığı görülmüştür. Naif ve hafızalı T hücreleri, dengesi oldukça etkili bir savunma sistemi için çok önemli olan temel bağışıklık bileşenleridir.
önce tanınmamış enfeksiyona karşı savunma sağlarken, hafıza T hücreleri antijene özgü bağışıklık tepkisine aracılık eder. Dengelerindeki bir düzensizlik, düzenleyici T hücrelerine kıyasla naif T hücrelerini aktive eder bu da hiper-inflamasyona büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır [12].
SARS-CoV-2 enfeksiyonu tarafından aktive edilen doğuştan gelen ve adaptif immün yanıtlar, kontrolsüz inflamatuar yanıtlara yol açar ve bu da sitokin fırtınasına neden olur. Sitokin fırtınası, epitel hücrelerinin ve endotel hücrelerinin apoptozuna ve vasküler sızıntıya ve son olarak ARDS, diğer şiddetli sendromlar ve hatta ölümle sonuçlanabilir [16, 17]. Aynı zamanda sitokin fırtınası hipoksiyi indükleyerek doğrudan hücresel hasara neden olur. Multiorgan hasarı COVID-19 enfeksiyonlarında sıklıkla oluşur [18]. Dolayısıyla bu sitokin fırtınasını baskılamak tedavide bir seçenek olabilir. Bu aşamaya gelmiş hastalara genellikle bir takım anti-viral ilaçların yanı sıra steroid (glukokortikoid) tedavisi uygulanmaktadır.
SARS-CoV-2 tarafından hücrelerin enfeksiyonu
SARS-CoV-2, glikozile edilmiş (S) proteini dahil olmak üzere çeşitli glikoproteinleri kodlayan genomlu, zarflı, tek zincirli RNA’dan oluşan bir virüsüdür. Bu S-proteini, konakçı hücrede anjiyotensin I dönüştürücü enzim 2 reseptörüne (ACE-2) bağlanır. ACE-2 reseptörü, akciğer alveolar tip II hücrelerinin (AT-2) ve kapiler endotelyumun yüzeyinde yüksek oranda eksprese edilir. AT-2 hücreleri ayrıca, S-proteininin hazırlanmasını ve dolayısıyla konakçı hücre içinde virüsün istilasını kolaylaştıran tip II transmembran serin proteaz (TMPRSS211) eksprese eder.
ACE-2 reseptörleri, böbrek, karaciğer, kalp ve sindirim sistemi organları gibi diğer dokularda da eksprese edilir; böylelikle kritik hastalarda gözlendiği gibi sistemik enflamatuar koşullara doğru hızlı ilerlemeyi açıklar. Timus, kemik iliği, dalak, lenf düğümü ve makrofajların ACE-2 reseptörlerini eksprese etmemesi ise SARS-CoV-2 virüs enfeksiyon yolunu hedeflemek için immüno-terapötik yaklaşımlardan yararlanmanın uygulanabilir olabileceği ve daha iyi tedavi sonuçları sağlayabileceği anlamına gelmektedir [19-21].
SARS-CoV-2 solunum epitel hücrelerine girdikten sonra, zayıf bir interferon (IFN) yanıtının eşlik ettiği enflamatuar sitokin üretimi ile immün yanıtı tetikler. Patojenik Th1 hücrelerinin ve aracı monositlerinin pro-enflamatuar immün yanıtlarına, Fc ve Toll-like reseptörler gibi membrana bağlı immün reseptörleri ve sinyal yolaklarının baskılanması aracılık eder. Bunu, makrofajların ve nötrofillerin akciğer dokusuna sızması izler ve bu da bir sitokin fırtınasına neden olur [22]. Özellikle SARS-CoV-2, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve IL-6 gibi pro-inflamatuar sitokinleri salgılamak için patojenik Th1 hücrelerini hızla aktive eder. GM-CSF ayrıca büyük miktarlarda IL-6, tümör nekroz faktörü-a (TNF-α) ve diğer sitokinler üretmek için CD14＋CD16+ enflamatuar monositleri aktive eder [23]. Membrana bağlı immün reseptörler, dengesiz bir inflamatuar yanıta katkıda bulunabilir ve zayıf IFN-γ indüksiyonu, sitokin üretiminin önemli bir artırıcısı olabilir. Nötrofiller tarafından salınan hücre dışı ağlar olan nötrofil hücre dışı tuzakları, sitokin salınımına katkıda bulunabilir. COVID-19'daki sitokin fırtınası, yüksek IL-6 ve TNF-α ekspresyonu ile karakterize edilir [24].
COVID-19'da sitokin fırtınası için tedaviler
Bugüne kadar Covid-19 için spesifik bir tedavi yoktur, ancak bu hastaların klinik yönetimi şu anda enfeksiyonun önlenmesi veya kontrolünü ve gerektiğinde tamamlayıcı oksijen ve mekanik ventilasyon desteği dahil olmak üzere destekleyici bakımı içerir. Sitokin fırtınasının önlenmesi ve hafifletilmesi, şiddetli COVID-19 hastalarını kurtarmanın temel noktası olabilir. Şu anda, birçok tedavi, yüksek kaliteli kanıt eksikliği nedeniyle klinik araştırmalarda değerlendirilmektedir. Kortikosteroidler (Konakçı inflamatuar cevabı inhibe eder ve immün cevabı ve patojen temizlenmesini baskılar) [25], Hydroxychloroquine (HCQ) ve chloroquine (CQ) (In vitro antiviral etkileri ve antiinflamatuar özellikler göstermektedir) COVID-19 için
potansiyel tedaviler olarak kabul edilir. CQ ve HCQ, T hücrelerinde CD154 ekspresyonunu azaltabilir [26] ve IL-6 ve TNF'nin salınmasını baskılamaktadır) [27], Tocilizumab (TCZ) (Bir IL-6 reseptörü (IL-6R) antagonisti olan TCZ, IL-6 sinyal iletim yolunu bloke ederek sitokin fırtınalarını inhibe edebilir) [28], IL-1 reseptör antagonistleri, Janus kinase (JAK) inhibitörleri ve mezenkimal kök hücreler (MKH) şuanda tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır.
MKH’ler ve MKH-aracılı immünomodülasyon mekanizmaları
MKH'ler kaynak potansiyeli, yüksek proliferasyon oranı ve etik sorunlardan uzak olması nedeniyle dikkat çekmiştir. Diğer hücrelerle karşılaştırıldığında kolay elde edilebilmeleri, kısa bir süre içinde kolayıkla çoğaltılabilmeleri, tekrarlayan terapötik kullanım için saklanabilmeleri gibi MKH’lerin çok fazla üstünlüğü vardır. MKH’ler MHC-I (majör histokompatibilite kompleks) ifade ederken, MHC-II’yi ve kostimülatör molekülleri ifade etmezler ve allojenik transplantasyona ters reaksiyon göstermezler [29]. MKH'ler, adipositler, osteoblastlar, kondrositler, miyositler, β- pankreatik adacık hücreleri ve potansiyel olarak nöronal hücreler dahil olmak üzere çok sayıda hücreye dönüşebilme ve kendini yenileme kapasitesine sahip multipotent kök hücreler olarak tanımlanmaktadır. MKH’ler hipoimmunojenik olup, immünregülasyonda önemli rolü olan hücrelerdir. Bazı hastalıklarda kullanılan bazılarında henüz deneme aşamasında olan bu tedavi yönteminde; bireye özgü olarak başta kemik iliği olmak üzere yağ dokusu, tendonlar, diş, plasenta, kordon kanı gibi pek çok yerden elde edilebilen kök hücreler damar yolu ile hastaya verilmektedir [30-32].
Çok sayıda çalışma, erişkin MKH'lerin bağışıklık T ve B hücre yanıtını etkileyebileceğini göstermiştir: Erişkin MKH'ler (1) T hücresi çoğalmasını, sitokin salgılanmasını ve sitotoksisiteyi baskılar ve Th1/Th2 dengesini düzenler [30, 32-35]; (2) düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) işlevlerini düzenler [36]; (3) B hücresi canlılığını arttırır fakat aynı zamanda çoğalmalarını inhibe edebilir ve hücre döngüsünü durdurabilir; ek olarak, MKH'ler, antikorların salgılanmasını ve B hücrelerinin ortak uyarıcı moleküllerinin üretimini etkiler [37];
(4) dendritik hücrelerin olgunlaşmasını, aktivasyonunu ve antijen sunumunu inhibe eder [38, 39]; (5) interlökin-2 (IL-2) ile indüklenen doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonunu da inhibe ederler [31]. Embriyonik kök hücreler (EKH'ler) veya uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPKH'ler) gibi kök hücreden türetilmiş MKH'ler de lenfosit proliferasyonunu ve NK hücrelerini inhibe ederek immünomodülasyon için güçlü bir potansiyel sergilerler. Ayrıca, ESC'den türeyen MKH'ler CD4 veya CD8 T hücreleri dahil T lenfositlerinin çoğalmasını ve aktive edilmiş NK hücrelerinin sitotoksik etkilerini baskılarken NK-aktive eden reseptörlerin ekspresyonlarını azaltırlar [40, 41].
Hücre temelli tedaviler özellikle kök hücre tedavisi, tedavi edilmesi güç olan çeşitli hastalıklar için yeni tedavi fırsatları sağlayan umut verici terapötik yaklaşımlardan birisi olmuştur.
Hücre temelli tedaviler özellikle kök hücre tedavisi, tedavi edilmesi güç olan çeşitli hastalıklar için yeni tedavi fırsatları sağlayan umut verici terapötik yaklaşımlardan birisi olmuştur.