Canlı vektör aşıları

Canlı vektör aşıları, heterolog bir antijeni eksprese eden canlı virüslerdir (vektör).

Bunlar, canlı attenüe aşıların güçlü immünojenisitesinin ve altünite aşıların güvenliğinin birleşimine sahiptir ve in vivo olarak hücresel bağışıklığı indüklemek için yaygın olarak kullanılmaktadırlar (8, 11). Çoğunlukla kızamık veya adenovirüs gibi bir virüs kullanılır.

Genetik mühendislikle bu virüslerin koronavirüs proteinlerini üretebilmesi sağlanır. Bu virüsler zayıflatılmış oldukları için kendileri hastalığa neden olmazlar. Bu iş için kullanılabilen iki tür virüs vardır: hücrelerin içinde hala çoğalabilenler (replike olabilen viral vektör; zayıflatılmış kızamık virüsü gibi) ve anahtar genleri devre dışı bırakıldığı için çoğalamayanlar (replike olmayan viral vektör; adenovirus gibi) (5). Avantajları: Hiçbir enfeksiyöz virüsün manipüle edilmesi gerekmez, daha önce MERS-CoV de dahil olmak üzere birçok yeni virüs için çalışılmıştır. Viral vektörlere dayanan aşılar, yüksek düzeyde protein ekspresyonu ve uzun süreli stabilite sunar ve bağışıklık cevabını güçlü bir şekilde indüklerler (1, 6). Dezavantajları:

Vektöre karşı immünite, aşı etkinliğini olumsuz yönde etkileyebilir (seçilen vektöre bağlı olarak) (1,8).

Adjuvant

Adjuvanlar kendi immünojenik özellikleri olmadığı halde yanında bulundukları moleküllerin immünojenik özelliklerini arttıran ajanlardır. Canlı attenüe aşılara ve vektör aşılarının yanısıra, diğer aşı türlerininde de bağışıklık cevabını arttırmak için adjuvanlar kullanılabilir (11).

Bazı aşı geliştirme teknolojileri için, adjuvanlar immünojenisiteyi artırabilir ve daha düşük dozlarda uygulama sağlanır. Böylece korumadan ödün vermeden daha fazla insanın aşılanmasını sağlayabilir. Şu ana kadar, en az 10 geliştirici COVID-19'a karşı adjuvanlı aşılar geliştirmeyi planladığını ve GlaxoSmithKline, Seqirus ve Dynavax de dahil olmak üzere diğer aşı geliştiricileri tarafından da kullanılabilecek lisanslı adjuvanlar (sırasıyla AS03, MF59 ve CpG 1018) sunmayı taahhüt etmiştir (6).

Özgül Olmayan Aşılar

Bazı aşılar, özgül olmayan etkiler olarak da adlandırılan heterolog etkilere sahiptir. Yani bu, önledikleri hastalıkların ötesinde de faydaları olabileceği anlamına gelir. Örneğin, BCG aşısı, rutin olarak aşılama yapılan ülkelerde COVID ‑ 19 mortalitesinin daha düşük olduğu iddiasına dayanılarak bu açıdan araştırma konusu olmuştur. Çeşitli ülkeler aktif çalışan gönüllü sağlık çalışanları üzerinde bu konuda randomize çalışmalar planlamaktadır. MMR (measles-mumps-rubella) aşısı ile de benzeri çalışmalar planlanmıştır (2).

Geliştirilme Aşamasında Olan SARS-CoV-2 Aşısı Adayları

a) Şu anda preklinik çalışma aşamasında olan bazı SARS-CoV-2 aşısı adayları (7,8,12):

1. Fransız ilaç şirketi Sanofi, Translate Bio ile ortaklaşa bir mRNA aşısı geliştirmektedir.

Sonbaharda faz I denemeleri planladıklarını duyurmuşlardır.

2. Preklinik geliştirme aşamasında olan diğer nükleik asit aşıları: Applied DNA Sciences, EvviVax ve Takis Biotech; Chula Aşı Araştırma Merkezi; DIOSynVax; Elixirgen Therapeutics; Entos İlaç; ETheRNA; Mediphage Bioceuticals; OPENCORONA Konsorsiyumu; Scancell; İspanya Ulusal Biyoteknoloji Merkezi ve İspanya Ulusal Araştırma Konseyi aşıları.

3. Merck, potansiyel olarak oral yoldan alınabilecek ikinci bir viral vektör aşısı için IAVI şirketi ile ortaklık yapmaktadır. Merck'in Ebola için ilk onaylanmış aşıyı üretmek için de başarıyla kullandığı veziküler stomatit virüslerini kullanılmaktadır. 2020 sonlarında faz I çalışmaları planlanmaktadır.

4. İsviçreli Novartis şirketi, Massachusetts Göz ve Kulak Hastanesi, Massachusetts Genel Hastanesi ve Pennsylvania Üniversitesi'ndeki Gen Terapisi Programı tarafından geliştirilen gen terapisi tedavisine dayalı bir aşı üretecek. Adeno ilişkili virüs adı verilen bir virüs kullanılarak koronavirüs gen parçalarını hücrelere taşınması amaçlanmaktadır.

Faz I denemelerinin 2020'nin sonlarında başlaması planlanmıştır.

5. Vaxart'ın geliştirmekte olduğu aşı, koronavirüs genlerini içeren bir adenovirüsün bulunduğu oral tablet tarzında bir aşıdır. Eylül ayında, farelerde nötralizan antikorlar ürettimini sağladığını ve ayın sonunda Faz 1 denemesi için gönüllü toplamaya başlayacaklarını bildirmişlerdir.

6. Preklinik geliştirme aşamasında olan diğer canlı vektör aşıları: Altimmune; Alman Enfeksiyon Araştırma Merkezi; Mount Sinai'deki Icahn Tıp Okulu; Intravacc; İsrail Biyolojik Araştırma Enstitüsü; KU Leuven; Meissa Aşıları; NantKwest; İspanya Ulusal Biyoteknoloji Merkezi ve İspanya Ulusal Araştırma Konseyi; Thomas Jefferson Üniversitesi ve Bharat Biyoteknoloji; Tonix İlaçları; Pittsburgh Üniversitesi; Vivaldi Biosciences; Washington Üniversitesi aşılarıdır.

7. 2002'deki SARS salgınından sonra, Baylor Tıp Fakültesi araştırmacıları yeni bir salgını önleyebilecek bir aşı geliştirmeye başlamıştı. Ancak umut verici erken sonuçlara rağmen, araştırmaya verilen destek ortadan kalkınca aşı çalışmaları durdurulmuş oldu.

SARS ve Covid-19'a neden olan koronavirüsler çok benzer olduğu için, araştırmacılar projeyi Texas Çocuk Hastanesi ile ortaklaşa bir çaba ile tekrar canlandırdılar.

Araştırmacılar, Covid-19 aşısının farelerde antikor ürettiğini saptadılar. Ağustos ayında,

Hintli Biological E şirketi, potansiyel olarak yılda bir milyar doz üretebileceklerini söyleyerek bu aşının lisansını aldı.

8. Pittsburgh Üniversitesi tarafından geliştirilmekte olan, PittCoVacc adı verilen aşı ucunda 400 küçük iğne bulunan bir deri yaması şekerden yapılmış bir aşıdır. İğneler deri üzerine yerleştirildiğinde çözülürler ve böylece virüs proteinlerinin vücuda yayılması sağlanır. 2020'nin sonlarında klinik denemelere başlanması planlanmaktadır.

9. Preklinik geliştirme aşamasında olan diğer protein yapılı aşılar: Adaptive Phage Therapeutics; AdaptVac ve Bavarian Nordic; Applied Biotechnology Institute; Artes Biotech; Axon Neuroscience; BiOMVis ve Trento Üniversitesi; New York Şehir Koleji ve TechnoVax; EpiVax; GeoVax; Heat Biologics; IBio ve CC-Pharming; Icosavax ve Washington Üniversitesi; ImmunoPrecise Antibodies; IMV; Instituto Butantan;

Intravacc; IrsiCaixa; İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi;; Navarrabiomed; NidoVax;

OncoGen; Oragenics; OSE Immunotherapeutics; Osivax; PDS Biotechnology; Şili Papalık Katolik Üniversitesi; Saiba; SK Bioscience; Symvivo; Alberta Üniversitesi;

Georgia Üniversitesi ve EpiVax; Saskatchewan Üniversitesi ve VIDO-InterVac;

Virginia Üniversitesi; UNSAM-CONICET; Vaxform; Vaxil-Bio; VBI Vaccines;

Verndari; VIDO-InterVac; Voltron Therapeutics; Walter Reed Army Institute of Research; Wyss Institute ve Harvard Üniversitesi; Yisheng Biopharma.

10. Preklinik geliştirme aşamasında olan diğer inaktive veya canlı attenüe virüs aşıları:

Rusya Bilimler Akademisi'ndeki Chumakov Merkezi; Codagenix; Valneva; Vivaldi Biosciences; Washington Üniversitesi; Western Üniversitesi.

11. Yeniden amaca uygun hale getirilen diğer aşılar, aşağıdakiler tarafından yürütülen klinik denemelerdedir: Bandim Sağlık Projesi; Hôpitaux de Paris; Louisiana Eyalet Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi New Orleans; BADAS Çalışması (Texas A&M Üniversitesi, Baylor Tıp Fakültesi, M.D. Anderson Kanser Merkezi ve Cedars-Sinai Tıp Merkezi); Hindistan Ulusal Tüberküloz Araştırma Enstitüsü; BCG-CORONA (UMC Utrecht ve Radboud Üniversitesi); Campinas Üniversitesi; Üniversite Sağlık Ağı, Hindistan Serum Enstitüsü, Max Planck Enfeksiyon Biyolojisi Enstitüsü ve Verity İlaçları; Oklahoma Tıbbi Araştırma Vakfı ve Oklahoma Üniversitesi; Vakzine Projekt Yönetimi.

b) Şu anda klinik çalışma aşamasında olan SARS-CoV-2 aşısı adayları (7,8,12):

Faz 1:

1. Imperial College London araştırmacıları, bağışıklık sistemini uyarmak için viral bir proteinin üretimini artıran "kendi kendini çoğaltan" bir RNA aşısı geliştirdiler. Faz I-II denemelerine 15 Haziran'da başladılar ve Morningside Ventures ile ortaklık kurarak aşıyı üretmek ve dağıtmak için VacEquity Global Health adlı yeni bir şirket kurdular.

Araştırmacılar, aşının yıl sonuna kadar etkili olup olmadığını öğrenmeyi bekliyorlar.

(Faz I-II kombine faz).

2. 30 Haziran'da Japon biyoteknoloji şirketi AnGes, Osaka Üniversitesi ve Takara Bio ile ortaklaşa geliştirilen DNA tabanlı bir aşı üzerinde Faz 1 denemelerine başladıklarını duyurdu. Ağustos sonunda klinik çalışma için denek toplamaya başladılar . (Faz I-II kombine faz).

3. Kaliforniya merkezli Arcturus Therapeutics şirketi ve Singapur'daki Duke-NUS Tıp Fakültesi bir mRNA aşısı geliştirmiştir. Viral proteinlerin çok fazla miktarda üretimine yol açan "kendi kendini kopyalayan" bir tasarıma sahiptir. Hayvanlar üzerinde yapılan denemeler enfeksiyona karşı koruyucu olduğunu gösterdi. Ağustos ayında Singapur Genel Hastanesinde Faz I-II denemelerine başlanmıştır. (Faz I-II kombine faz).

4. Amerikan şirketi Inovio, cilde manuel bir cihaz yardımıyla elektrik yoluyla uygulanan DNA bazlı bir aşı geliştirmiştir. Haziran ayında faz I denemenin ön verilerini açıkladılar. Ciddi bir yan etki görülmediğini ve 36 gönüllünün 34’ünde immün yanıtın oluştuğunu söylediler.

5. Koreli Genexine şirketi, DNA bazlı bir aşı geliştirerek Haziran ayında güvenlik testlerine başlamıştır.

6. Haziran ayında, Askeri Tıp Bilimleri Akademisi, Suzhou Abogen Biosciences ve Walvax Biotechnology'deki Çinli araştırmacılar, ARCoV adlı mRNA tabanlı bir aşı üzerinde ülkelerinin ilk güvenlik denemelerine başlayacaklarını duyurmuşlardır.

Maymunlar üzerinde yapılan ön çalışmalarda koruyucu etkilerin saptandığını bildirmişlerdir.

7. İtalyan biyoteknoloji şirketi ReiThera, gorilleri enfekte eden bir adenovirüsü kullanarak GRAd-COV2 adlı bir Covid-19 aşısı geliştirmiştir. Roma'daki Lazzaro Spallanzani Ulusal Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü ile işbirliği yaparak, Temmuz ayının sonunda bir Faz I denemesi başlatmışlardır.

8. Amerikan Merck şirketi, Haziran ayında Avusturyalı Themis Bioscience firmasını satın almıştır ve esas olarak Institut Pasteur'de geliştirilen bir aşı üzerinde çalışmaya başlamıştır. Aşıda koronavirüs spike proteini genini taşıyan zayıflatılmış bir kızamık virüsü kullanılmaktadır. Araştırmacılar Ağustos ayında bir Faz I denemesini başlatmıştır.

9. 2019'da, Hong Kong Üniversitesi ve Xiamen Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, influenza virüsünün genetik olarak zayıflatılmış bir formununun kullanıldığı burun spreyi tarzında bir aşı üretmişlerdir. Bu yılın başlarında, aynı aşıyı koronavirüs spike proteininin bir kısmını üretecek şekilde tasarlamışlardır. 9 Eylül'de, Beijing Wantai Biyolojik Eczane ile ortaklaşa klinik deneylere başlamak için onay aldılar.

10. NVX-CoV2373 aşısı: Maryland merkezli Novavax, proteinleri mikroskobik parçacıklara yapıştırarak aşılar hazırlamaktadır. Şirket Mayıs ayında bir Covid-19 aşısı için denemeler başlatmıştır. 4 Ağustos'ta Novavax, maymunlar ve insanlarda yapılan iki ön araştırmanın umut verici sonuçlar verdiğini açıklamıştır. 7 Ağustos'ta Güney Afrika'da Faz 2 denemelerini başlattılar. 2.900 kişi üzerinde yapılan kör, plasebo kontrollü çalışmanın, yalnızca aşının güvenliğini değil, aynı zamanda etkinliğini de ölçmesi beklenmektedir. Eylül ayında Novavax, büyük bir aşı üreticisi olan Hindistan Serum Enstitüsü ile, yılda 2 milyar doz üretimini hedefleyen bir anlaşma yaptı. (Faz I-II kombine faz).

11. 18 Ağustos'ta Küba halk sağlığı bakanlığının epidemiyoloji başkanı, Havana'daki Finlay Aşı Enstitüsünün Covid-19 aşısı üzerinde klinik bir deneme başlatacağını duyurmuştur.

Soberana 1 adı verilen aşı, spike proteinin bir parçası olan RBD ile birlikte immün yanıtı arttırıcı bir adjuvan içermektedir. (Faz I-II kombine faz).

12. 26 Ağustos'ta Vector Institute olarak bilinen bir Rus biyolojik araştırma merkezi, EpiVacCorona adını verdikleri bir koronavirüs aşısı için Faz I-II denemesi kaydetti. Aşı, viral peptidleri içermektedir. (Faz I-II kombine faz).

13. Sanofi, mRNA aşısına ek olarak viral proteine dayalı bir Covid-19 aşısı daha geliştirmiştir. Proteinleri böcek hücrelerinin içinde üreyen virüslere ürettirmişlerdir.

GSK firması bu proteinleri immün sistemi stimüle eden adjuvanlarla desteklemiştir.

Aralık ayında Faz III denemelerine başlanması planlanan bu aşının bir Faz I-II klinik denemeleri Eylül ayında başlatılmıştır. (Faz I-II kombine faz).

14. Clover Biopharmaceuticals, firması koronavirüs proteinlerini içeren bir aşı geliştirmiştir. İmmün sistemini daha da uyarımını sağlamak için aşı, İngiliz ilaç üreticisi GSK ve Amerikan şirketi Dynavax tarafından üretilen adjuvanlarla birlikte

15. Avustralyalı Vaxine şirketi, viral proteinleri immün sistemini uyaran bir adjuvanla birleştiren bir aşı geliştirmiştir. Faz I denemelerini Temmuz ayında başarıyla tamamlamışlardır ve Eylül ayında Faz 2 denemelerine başlamamışlardır.

16. Kanada merkezli Medicago, aşı üretimi için bir tütün türü kullanmaktadır. Virüs genlerini tütün yapraklarına aktarmışlardır. Buradan bitki hücreleri virüsü taklit eden protein kabukları üretmektedir. Temmuz ayında ilaç üreticileri GSK ve Dynavax'ın ürettiği adjuvanlarla kombinasyon haline getirerek bitki bazlı bir Covid-19 aşısı üzerinde Faz I denemeleri başlatmışlardır.

17. Avustralya Queensland Üniversitesi'nde geliştirilen bir aşı, daha güçlü bir immün yanıt elde etmek için modifiye edilmiş viral proteinlerden yararlanmaktadır. Hamsterler üzerinde yapılan deneyler, aşının onları koronavirüsten koruduğunu gösterdi. Üniversite Temmuz ayında, proteinleri CSL tarafından yapılan bir adjuvanla birleştirerek aşının Faz I denemelerini başlatmıştır.

18. İkinci bir tütün bazlı aşı, British American Tobacco'nun Amerikan yan kuruluşu Kentucky BioProcessing'de geliştirilmektedir. Viral proteinleri üretmek için Nicotiana benthamiana adlı bir tütün türünü kullanmaktadır. İlkbaharda yapılan preklinik testlerden sonra, Temmuz ayında Faz I denemesine başlamışlardır.

19. Tayvan merkezli aşı üreticisi Medigen, spike proteinleri ve Dynavax’ın ürettiği adjuvan kombinasyonundan oluşan bir aşı üretmiştir. Eylül ayında Faz I denemesine başlamışlardır.

20. Tayvan merkezli aşı üreticisi Adimmune, 20 Ağustos'ta Faz I denemesini başlatma izni almıştır. Aşı, virüsün spike proteininin RBD bölümünü içermektedir.

21. Temmuz ayında, Sichuan Üniversitesi Batı Çin Hastanesi'ndeki araştırmacılar, Nature dergisinde spike proteininin RBD bölgesinden yapılan bir aşının fareleri ve maymunları koronavirüsten koruyabileceğini açıklayan bir çalışma yayınlamıştır. 4 Ağustos'ta, Faz I için onay almışlardır. RBD bölgesini kodlayan geni bir virüse eklemişler, daha sonra böcek hücrelerine bu virüs bulaştırarak, molekülün fazla miktarlarda üretilmesini sağlamışlardır.

22. United Biomedical'in bir yan kuruluşu olan New York merkezli COVAXX, çeşitli viral protein parçalarını içeren bir aşı üretmişlerdir. 11 Eylül'de Tayvan'da faz I denemelerini başlatmışlardır.

23. İlkbaharda, Almanya'daki Tübingen Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, iki viral proteinin sekiz kısımdan ve bir bağışıklık uyarıcı adjuvandan oluşan bir aşı üretmişlerdir. Eylül ayında faz I denemesini başlatmışlardır.

24. 18 Temmuz'da, Kuzey Kore'nin Eyalet Bilim ve Teknoloji Komisyonu, web sitesinde, koronavirüs spike proteininin bir parçasına dayanan bir aşı üzerinde klinik denemeler başlattıklarını duyurmuştur.

25. Hindistan Tıbbi Araştırma Konseyi ve Ulusal Viroloji Enstitüsü ile iş birliği içinde olan Hintli şirket Bharat Biotech, koronavirüsün inaktive edilmiş bir formuna dayanan Covaxin adlı bir aşı tasarlamıştır. Şirket temmuz ayında Faz I-II denemelerinin başlatıldığını bildirmiştir. (Faz I-II kombine faz).

26. Kazakistan yaz boyunca inaktive edilmiş koronavirüslerden yapılan bir aşı üzerinde araştırmalara başladığını bildirmiştir. 28 Ağustos'ta Biyolojik Güvenlik Sorunları Araştırma Enstitüsü, QazCovid adıyla bilinen aşının Faz I çalışmalarına başlamıştır.

Faz II:

1. BNT162b2 aşısı: Alman BioNTech şirketi, New York merkezli Pfizer ve Çinli ilaç