Metabolik Hastalıkların Araştırılması
Defektli 1-alfa 25- hidroksilasyon Hipoparatiroidi
2. Bozulmuş renal geri emilim Primer defektler
X-bağlı hipofosfatemik rikets (vitamin D dirençli rikets, VDRR)
Hiperkalsiürili herediter hipofosfatemik rikets
Sporadik edinilmiş hipofosfatemik rikets
Fankoni sendromu-Wilson hastalığı, sistinozis, multipl miyelom
Sekonder defektler
Sekonder hiperparatiroidi (renal tubuler asidoz tip 1 ve vitamin D metabolizması bozuklukları
Onkojenik osteomalazi
Parathormon düzeyinde artış, hipofosfatemi ve vitamin D düzeyinde azalma miyo-pati gelişimine katkıda bulunur. Benzer bulgular primer hiperparatiroidizmde de görülebilir. Kas güçsüzlüğünün 25 - hidroksi vitamin D3 [25(OH) vitamin D3] düzeyi
<20 ng/ml altında geliştiği bildirilmiştir. Kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğü yürümeyi tamamen engelleyecek kadar ilerleyebilir. Erişkinde iskelet deformiteleri seyrektir.
Ağır ve uzun süreli osteomalazide kifoz, skolyoz, bacaklarda eğilme ve asetabulum protrüzyonu gibi deformiteler görülebilir. Parestezi, tetani, konvülzyonlar ve men-tal bozukluklar gibi hipokalsemi bulguları nadiren görülür. 1,2,4
14.4 Laboratuvar Bulguları
Laboratuar bulguları alta yatan nedene ve osteomalazinin derecesine göre değişe-bilir (Tablo 2). Osteomalazi şüphesi olan her hastanın başlangıç laboratuar değer-lendirilmesi serum kalsiyum (Ca+2), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP), kreatinin, Na+, K+ ve 25(OH) vitamin D3 düzeyi ölçümü ile başlamalıdır.
Tablo 2. Osteomalazi nedenlerinin ve osteoporozun laboratuvar bulguları
Hastalık Serum
fosfat Serum
kalsiyum Serum
ALP PTH 25OH Vit D 1,25(OH)2 Vit D
Vitamin D eksikliği ↓ veya N ↓ veya N ↑ ↑ ↓↓ N veya ↑ veya ↓
Üriner fosfat kaybı ile
ilişkili durumlar ↓↓ N N veya ↑ N N N
Proksimal renal tubuler
asidoz ↓ N N N N N
Hipofosfatazya N N ↓ N N N
Osteogenezis imperfekta
ve aksiyel osteomalazi N N N veya ↑ N N N
Osteoporoz N N Normal (kırık
sonrası yüksek) N N veya
↓ N
Hipokalsemi, hipofosfatemi ve artmış ALP düzeyi osteomalazinin klasik triadıdır.
ALP yüksekliği en erken ortaya çıkan ve en sık görülen laboratuar bulgudur.1 Düşük 25(OH) vitamin D3 düzeyi ve artmış paratiroid hormonu (PTH) varlığında, azalmış kalsiyum x fosfor (Ca+2 x P) oranı ve artmış ALP düzeyi yüksek bir olasılıkla osteoma-laziyi destekler. En sık görülen osteomalazi nedeni olan vitamin D eksikliği durumu-nu doğrulamak açısından 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyi ölçülmelidir.
Biyopsi ile kanıtlanmış nutrisyonel osteomalazili hastaların retrospektif derlemele-rinde aşağıdaki laboratuar bulgular gözlenmiştir.7,8
ALP yüksekliği (%94-100),
Düşük serum kalsiyum ve fosfor düzeyi (%27-38),
İdrar kalsiyum düzeyinde azalma (%87),
25(OH) vitamin D düzeyi <15 ng/ml ( %100),
Artmış PTH düzeyi (%100).
Osteomalazi tanısı konduktan sonra altta yatan neden araştırılmalı (Tablo 1) ve eti-yolojik tanı konulmalıdır.2
Osteomalazi indeksi
Osteomalazi tanısı için osteomalazi indeksi geliştirilmiştir.5,9,10 Osteomalazi indeksi:
1) Yaygın kemik ağrısı varlığı 2) Psödofraktür
3) Kas güçsüzlüğü 4) Düşük serum kalsiyum 5) Düşük serum fosfor
6) Artmış ALP düzeyinden oluşan klinik ve laboratuar bulgularını içermektedir.
Bu indekse ek olarak düşük idrar kalsiyumu ve artmış serum PTH düzeyi (sekonder hiperparatiroidi) osteomalazi tanısını desteklemektedir.5
14.5 Etiyolojik Tanı
14.5.1 Vitamin D Metabolizması Bozuklukları
14.5.1.1 Vitamin D eksikliği
Güneş ışığına yetersiz maruziyet, gıdalar ile yetersiz D vitamini alımı ve D vitamini malabsorbsiyonuna bağlı gelişen vitamin D eksikliği osteomalazinin en yaygın ne-denidir. Vitamin D metabolizmasının her hangi bir basamağındaki bozukluk da D vitamini eksikliğine neden olabilir. D vitamini eksikliği barsakta kalsiyumun ve daha az oranda fosfatın emilimini azaltır ve sekonder hiperparatiroidiye neden olur. Buna bağlı olarak kemik yıkımı, renal fosfat atılımı ve renal tübüler kalsiyum geri emi-limi artar. Bu hastalarda düşük serum fosfor, düşük-normalin alt sınırında serum kalsiyum, düşük 25(OH) vitamin D düzeyi, artmış serum ALP ve PTH düzeyi görülür.
Yine idrar kalsiyum düzeyi azalmış, fosfor düzeyi artmış olabilir. Artmış PTH ve hi-pofosfateminin 1-alfa hidroksilaz enzimini stimüle etmesine bağlı olarak 1,25(OH)2 vitamin D3 (kalsitriol) düzeyi normal veya yüksek olabilir.5
Vitamin D bağımlı rikets tip I de, 1-alfa hidroksilaz enzim defektine bağlı olarak düşük serum kalsitriol ve normal/artmış kalsidiol düzeyi görülür. Yine vitamin D bağımlı rikets tip II de (herediter vitamin D dirençli rikets, HVDRR) böbrekte vi-tamin D reseptörünün genetik defektine bağlı olarak kalsitriol ve kalsidiol düzeyi artmıştır.2,5
Kronik böbrek hastalığında kemik, azalmış 1,25(OH)2 vitamin D (kalsitriol) yapımı, metabolik asidoz ve alüminyum kullanımı gibi birçok faktörden etkilenmektedir.2 Renal osteodistrofide, hiperfosfatemi 1-alfa hidroksilaz enzimini baskılar, kalsitriol düzeyi azalır ve sekonder hiperparotiroidi gelişir. Metabolik asidoz da kalsitriol ya-pımını azaltır.5
14.5.1.2 Fosfat eksikliğine bağlı gelişen osteomalazi (hipofosfatemik osteomalazi)
Fosfat eksikliğine bağlı gelişen osteomalazinin önemli nedenleri alım yetersizliği ve primer renal fosfat kaybıdır.2,5,11
Primer renal fosfat kaybı, PTH yüksekliği yokluğunda artmış renal fosfat atılımı olarak tanımlanır. Kalıtsal veya kazanılmış, idiopatik veya mezenşimal tümörler ile ilişkili olabilir. Fosfat kaybı proksimal tübüler defektlere bağlıdır. Süzülen fosfatın
%85-90’ı proksimal tübülde geri emilir. PTH geri emilimi azaltırken, D vitamini ar-tırır. Osteoblast ve osteositlerden salgılanan fibroblast growth factor (FGF) 23 bir fosfatürik hormondur. Na-P ko-transportır ekspresyonunu azaltarak böbrekte fos-for geri emilimini engeller. Yine 1-alfa hidroksilaz enzim sentezini baskılıyarak 1,25 (OH)2 Vitamin D düzeyini düşürür ve intestinal Ca ve P emilimi azalır. FGF23’ün fazla veya az üretimi D vitamini ve fosfat metabolizmasında bozukluklara neden olmaktadır.2,5,11,12
X'e bağlı hipofosfatemik rikets – Sorumlu gen PHEX (Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome) Xp22.1 kromozomda lokalizedir. PHEX ekspresyonu kemik ve dişlerde belirgindir. Mutasyonu X-bağlı hi-pofosfatemik riketse neden olur. Bu durumda FGF23 düzeyi yüksektir, fosfat ve 1,25 (OH)2 Vitamin D düzeyi düşüktür.5,11
Otozomal dominant hipofosfatemik rikets, FGF23 mutasyonuna bağlıdır. Mutant FGF23 proteolize dirençlidir. Bu durumda FGF23 düzeyi artmıştır. Fosfat ve 1,25 (OH)2 Vitamin D düzeyi düşüktür.5,11
Tümöre bağlı osteomalazi veya onkojenik hipofosfatemik osteomalazi veya onko-jenik osteomalazi genellikle mezenşimal kökenli, küçük tümörlerden bir veya daha fazla fosfatonin salgılanması sonucu gelişir. En fazla üretilen fosfatonin FGF23 oldu-ğu bildirilmektedir. Renal fosfat kaybı, hipofosfatemi, normal serum Ca ve 25(OH) vitamin D düzeyi ve düşük 1,25 (OH)2 Vitamin D düzeyi görülür.5,11
Hipofosfatemik osteomalazili hastalarda serum kalsiyum, ALP ve PTH düzeyi nor-maldir. Fraksiyonel ve 24 saatlik idrarda fosfat düzeyi ölçülmelidir. Günlük idrar fosfat atılımı <100 mg/gün, fraksiyonel fosfat atılımı <%5 (normal değeri %5-20) olması renal fosfat kaybı olmadığını gösterir.3 Fosfatüri, Fankoni sendromunun bir komponenti olabilir. Bu durumda aminoasidüri, glükozüri, bikarbonatüri, hiperkal-siüri de görülebilir. Fankoni sendromunun en yaygın nedeni multipl myelomdur. An-tiretroviral ilaçlar (tenofovir, adefovir), aminoglikozidler, sodyum valproat, fumarik asit esterleri gibi bazı ilaçlara ve kadmiyum gibi ağır metallere maruz kalmaya bağlı olarak da Fankoni sendromu olguları bildirilmiştir.2,3
Tip 2 (proksimal) renal tübüler asidoz da osteomalaziye neden olabilir. Bu durum-da proksimal fosfat kaybı, metabolik asidoza bağlı artmış kalsiyum kaybı ve sekon-der hiperparatiroidi kemik mineralizasyonu azalmasına katkıda bulunur.2
14.5.1.3 Mineralizasyon bozuklukları
Hipofosfatazya, doku non-spesifik alkalen fosfataz enzimini kodlayan gendeki fonk-siyon kaybı mutasyonlarına bağlı gelişen, düşük serum ve doku (kemik, karaciğer ve böbrek) ALP düzeyi ile karakterize nadir, otozomal resesif ya da dominant şekilde aktarılan bir hastalıktır. Doku non-spesifik alkalen fosfataz enziminin azalmış akti-vitesi hücre dışı inorganik pirofosfat, piridoksal 5'-fosfat ve fosfoetanolamin biriki-mine neden olur ve kemik biriki-mineralizasyonu bozulur. Serum kalsiyum, fosfor, PTH, kalsidiol ve kalsitriol düzeyleri normaldir. Kan ve idrar fosfoetanolamin ve pirofosfat düzeyi yüksektir ve tanısaldır.2,3
Defektli kemik mineralizasyonu ile karakterize olan fibrogenezis imperfekta ve ak-siyel osteomalazide ALP, kalsiyum ve fosfor düzeyleri normaldir.3
Alüminyum, yüksek dozda sodyum fluoridin, birinci jenerasyon bisfosfonat olan etidronat (>5-10 mg/kg/gün) gibi ilaçlar mineralizasyonu baskılayarak osteomala-ziye neden olabilir.2
14.6 Radyolojik Bulgular
Kemik mineral yoğunluğunda azalma (jeneralize osteopeni veya osteoporoz), tra-beküllerin kaybı ve kortekste incelme en yaygın, fakat nonspesifik radyolojik bulgu-lardır. Kemik mineral yoğunluğunun osteomalazi tanısında yeri olmamakla birlikte, tedaviye başlamadan önce ölçülmesi onerilir. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü osteoporozu osteomalaziden ayıramamaktadır.
Çalışmalarda vitamin D eksikliğine bağlı osteomalazi gelişen hastalarda omurga, kalça ve ön kol kemik mineral yoğunluğunda belirgin azalma olduğu gösterilmiştir.7,8 Çok sık olmamakla beraber sekonder hiperparatiroidinin radyolojik bulguları (fa-lankslarda subperiostal rezorbsiyon, kemik kistleri, klavikula ve humerus gibi uzun
kemiklerin distal ucunda rezorbsiyon) görülebilir. Osteomalazi için daha spesifik bulgular vertebra cisimciklerindeki değişiklikler ve Looser zonlarıdır. İnterver-tebral diskin kompresyonuna bağlı bikonkav cod-fish olarak adlandırılan görüntü gelişir. Looser zonları veya Milkman kırıkları olarak da bilinen psödofraktürler oste-omalazinin patognomik radyolojik bulgusudur. Radyografide, 2 ile 5 mm genişliğin-de sklerotik kenarlı, radyolusen çizgiler veya bantlar olarak görülür. Kırıklar kemi-ğin kortikal marjinine diktir. Neden olarak stres kırıkları ve arterlerin pulsasyonuna bağlı mekanik basının etkili olduğu düşünülmektedir. Sıklıkla femur boynu, femur şaftının medialinde, küçük trokanterin hemen altında, pubik ramuslar, pelvis, kla-vikula, skapula, radius, ulna ve fibulada görülür. Osteomalazili hastalarda çok sa-yıda, bilateral ve simetrik psödofraktürlerin varlığı Milkman sendromu olarak ad-landırılır. Kemik sintigrafisi fraktür ve psödofraktürlerin saptanması için yardımcı olabilir.3,5,13
14.7 Histolojik İnceleme
Osteomalazinin kesin tanısı kemik biyopsisi ile konur ve yanlızca karakteristik biyo-kimyasal ve radyolojik bulguları olmayan ve tedaviye cevap vermeyen atipik seyirli hastalarda yapılması önerilir.3,4,5 Transkortikal kemik biyopsisi iliak kanattan veya kaburgadan yapılır. Bu işlem için özel ekipman gerekir. Aşağıdaki her iki histolojik bulgu osteomalazi tanısı için gereklidir:
1. Artmış mineralize olmamış matriks (osteoid),
• Genişlemiş osteoid tabaka >15 mikron,
• Artmış osteoid volüm >%10
2. Uzamış mineralizasyon zamanı (yeni depolanan matriksin mineralize olması için gerekli zaman)
Mineralizasyon zamanı çift tetrasiklin işaretleme yöntemi kullanılarak hesaplanır.
Dimethyl-chlortetracyclin 1 g/gün iki bölünmüş dozda iki gün verilir. On ila 14 gün sonra ikinci tetrasiklin dozu verilir. İkinci kürün son tetrasiklin dozundan 5-7 gün sonra kemik biyopsisi yapılır. Biyopsi materyali dekalsifiye edilmeden işleme alınır.
Örnekte kalitatif ve kantitatif histomorfometrik değerlendirme yapılır. Tetrasiklin mineralizasyon yüzüne bant şeklinde birikir ve floresan özelliği nedeniyle floresan mikroskop ile görüntülenir. İki ilaç küründen sonra oluşan iki bant arası mesafe ölçülür ve iskeletin büyüme oranı hesaplanır. Normal erişkinde bu 1 mikrometre/
gündür.4,5
Biyopsi bulgularına göre osteomalazi üç evreye ayrılır:5
1. Pre-osteomalazi – sekonder hiperparatiroidiye ait değişiklikler hakim 2. Hafif osteomalazi – parsiyel osteoid mineralizasyonu
3. İlerlemiş osteomalazi – osteoidin tamamı mineralize olmamıştır.
14.8 Tedavi
Osteomalazinin tedavisi altta yatan nedene (Tablo 1) yönelik olmalı ve imkanı var-sa düzeltilmelidir.1,3 Tedavinin amacı klinik, laboratuar ve radyolojik bulguların iyi-leşmesini sağlamak olmalıdır. D vitamini eksikliği, hipofosfatemi ve hipokalsemi düzeltilmelidir.