A exposição da glândula mamária à radiação ionizante é um fator de risco bem reconhecido para o CM. São importantes preditores dessa avaliação, a idade e o tempo de exposição (PRESTON et al., 2002). Estudos com populações sobreviventes das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki têm demonstrado uma relação inversa entre o risco e a idade de exposição à radiação. Além disso, o risco é dose-dependente e tende a diminuir progressivamente com o tempo (LAND et al., 2003).
O tabagismo não tem sido previamente relatado como fator de risco propriamente dito para o CM, mas estudos recentes indicam que ele pode aumentar o risco (VOGEL et al., 2006).
40 Os indivíduos fumantes têm produção de IL-8 em células sanguíneas estimuladas indicando que o hábito de fumar pode ter efeitos sistêmicos na resposta inflamatória (VAN DER VAART et al., 2005). Estudos têm demonstrado que os indivíduos que começam a fumar mais precocemente (antes dos 16 ou 17 anos) aumentam o risco para CM independente do tempo de exposição (BARON et al., 1996; MARCUS et al., 2000; EGAN et al., 2002). Um extenso estudo do tipo caso-controle, com 17.000 casos de CM concluiu que há um aumento pequeno no risco para mulheres na pós-menopausa que começaram a fumar antes dos 16 anos de idade (BARON et al., 1996).
Entre os agentes quimiopreventivos, o tamoxifeno é o único que a Food and Drug Administration (FDA) aprova na terapia de mulheres com alto risco de CM. O raloxifeno, outro modulador do receptor de estrógeno (SERM) está sendo estudado e comparado ao tamoxifeno na clínica pelo Study of Tamoxifen and Raloxifene. O Anastrozole, que é um inibidor de uma enzima chave envolvida na conversão de andrógenos para estrógenos em tecidos periféricos é também avaliado como possível agente quimioprotetor pelo Internacional Breast Intervention Study II (DUMITRESCU e COTARLA, 2005).
O uso de aspirina ou outras drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINE) como os inibidores da enzima COX-2, que são enzimas relacionadas à síntese de prostraglandinas e tromboxanos derivados do ácido araquidônico (AA), têm sido inversamente relacionado a incidência de CM (COTTERCHIO et al., 2001; ARUN e GOSS, 2004),indicando que a alta resposta inflamatória pode elevar esse risco (GONZALEZ-PEREZ et al., 2003; RAHME et al., 2005; HARRIS et al., 2006).
Tanto em modelos animais quanto in vitro, os estudos indicam que os inibidores da COX-2 e outros AINEs têm efeitos quimiopreventivos no CM (MAZHAR et al., 2006), mas outras evidências epidemiológicas são ainda conflitantes (GONZALEZ-PEREZ et al., 2003; MAZHAR et al., 2006).
A maioria dos estudos caso-controle associa o uso de AINEs com baixo risco de CM (GONZALEZ SANCHEZ et al., 2002; RAHME et al., 2005; HARRIS et al., 2006), enquanto que quatro estudos coortes recentes não têm detectado esse resultado (COTTERCHIO et al., 2001; JACOBS et al., 2005; MARSHALL et al., 2005; VOGEL et al., 2006).
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2.2.4 EPIDEMIOLIA MOLECULAR DO CM
O gene P53 foi o primeiro supressor de tumor relacionado ao CM, sendo o gene mais comumente encontrado mutado em todos os cânceres humanos (MALKIN, 1994). Os genes BRCA1 e BRCA2 (Breast Cancer 1 e 2), quando mutados, são os mais implicados nos casos de CM hereditário e são responsáveis por 80 a 90% de todos os cânceres hereditários na mama, não sendo freqüentemente encontrados mutados nos casos de câncer esporádico (AMENDOLA e VIEIRA, 2005).
O BRCA1 é um gene supressor de tumor cuja função primária é a manutenção da integridade genômica, chamado por essa razão de caretaker gene. Encontra-se mutado em 42% dos cânceres de mama familiar. O BRCA2 é outro caretaker gene envolvido no sistema de reparo celular é encontrado por 76% dos cânceres de mama familiar (AMENDOLA e VIEIRA, 2005).
As prevalências estimadas para portadores de mutações em BRAC1/2 são respectivamente, 0,11% e 0,12% na população geral e entre 12,8% e 16% em família de alto risco com três ou mais casos de CM ou ovário. (AMENDOLA e VIEIRA, 2005). Mutações no BRCA1 e 2 são responsáveis por aproximadamente 20% do total de risco familiar observado (VERONESI, 2002). Os restantes 80% se devem a uma combinação dos efeitos produzidos por mutações em outros genes (cerca de 1%) e alterações em genes ainda não descritos (AMENDOLA e VIEIRA, 2005).
Proto-oncogenes, entre eles o c-ERB-2 (HER2) são genes que regulam positivamente a proliferação celular em resposta a estímulos fisiológicos sendo também relacionado ao CM (AMENDOLA e VIEIRA, 2005). Outros genes com mutações mais raras podem aumentar as chances de desenvolvimento do CM como o PTEN presente em 80% dos pacientes com síndrome de Cowden, uma rara predisposição ao câncer de tireóide e mama (DE JONG et al., 2002). Ataxia telangiectasia é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações no gene ATM. Os heterozigotos parecem ter um risco aumentado de CM (MALKIN, 1994) estimado em 11% por volta dos 50 anos e 30% por volta dos 70 anos (EASTON, 1994).
42 O rápido progresso na codificação e anotação do genoma humano tem acelerado as pesquisas na função dos polimorfismos genéticos na patogênese das doenças multifatoriais (LOKTIONOV, 2003). Polimorfismos associados aos cânceres envolvem genes que codificam enzimas do metabolismo de xenobióticos, enzimas de reparo do DNA, fatores envolvidos no controle do ciclo celular e proteínas relacionadas à regulação hormonal. Polimorfismos de baixa penetrância relacionados a susceptibilidade ao CM podem ser sugeridos por mecanismos fisiológicos e bioquímicos envolvidos na carcinogênese da mama. Candidatos a genes polimórficos incluem aqueles que codificam enzimas implicadas no metabolismo de estrogênio ou de vários carcinógenos, de detoxificação ou espécies oxi- reativas que emergem dessas reações, de enzimas relacionadas a metilação do DNA, ao metabolismo do folatos e de fatores relacionados a angiogênese.
O gene CYP1A1, codifica uma hidroxilase, que ativa hidrocarbonos aromáticos constituintes do cigarro, levando a formação de moléculas carcinogênicas (BARTSCH et al., 2000). Em conseqüência, essa enzima também catalisa a hidroxilação do estradiol em vários tecidos extra-hepáticos, incluindo as mamas (HELLMOLD et al., 1998). Entre os polimorfismos identificados nesse gene, o polimorfismo m1 (MspI) é associado com um modesto aumento do risco CM em mulheres brancas e o m2 é associado a um aumento moderado do risco somente em mulheres na pós-menopausa (DE JONG et al., 2002).
Por outro lado, o gene CYP2D6 é membro da família do citocromo P450 que codifica uma hidroxilase que também tem sido associado ao aumento do risco de susceptibilidade ao CM (DE JONG et al., 2002).
Polimorfismos nos genes que estão envolvidos no metabolismo dos hormônios esteróides podem alterar os níveis e ou ações de hormônios endógenos e então influenciar no risco de CM. Outro gene da família do citocromo p450 é o CYP19, implicado na biossíntese de estrogênio, que apresenta um polimorfismo de microssatélite, que em alguns estudos tem apresentado relação com o risco de CM (DE JONG et al., 2002). Por outro lado, alguns estudos demonstraram que homozigotos do PROGINS, uma subfamília de inserção de Alu de 306pb, do gene do receptor de progesterona, diminuiu o risco do CM (DE JONG et al., 2002). Membros da família glutationa-S-transferase (GST), uma superfamília de enzimas que conjugam a glutationa em uma série de eletrófilos, aumentando sua solubilidade em água e sua excreção, afeta a tolerância do organismo a modificações químicas que influenciam na susceptibilidade ao câncer.
43 O gene GSTP1 é expresso tanto em tecidos normais quanto no CM. Uma meta-análise que estudou o polimorfismo desse gene, que se deve a uma substituição de uma isoleucina por uma valina no códon 105, leva a redução da atividade da enzima e tem sido associado a um aumento do risco de CM em homozigotos (DE JONG et al., 2002).
Como a ingestão de álcool é um fator de risco investigado, a análise de polimorfismos envolvidos na oxidação do álcool tem sido realizada e indicam que a dehidrogenase alcoólica (ADH) pode modular o risco de CM. Mulheres na pré-menopausa com o genótipo ADH1C*1,1 têm 1,8 vez mais risco de CM que mulheres com os outros 2 genótipos (ERGUL et al., 2003).
Outro grupo de genes que estão envolvidos na metilação do DNA ilustra uma importante interação ambiental com os fatores genéticos. Os polimorfismos C677T e A1298C do gene da 5,10 metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), relacionado à manutenção dos padrões de metilação do DNA, são associadas ao aumento do risco de desenvolvimento do CM de maneira dependente da ingestão de folato (CAMPBELL et al., 2002; ERGUL et al., 2003).
Os genes de reparo constituem outro grupo de genes de susceptibilidade, de baixa penetrância. Polimorfismos nesses genes diminuem a capacidade do sistema de reparo do DNA, especialmente depois de expostos a agentes genotóxicos exógenos e endógenos, contribuindo para o risco de desenvolvimento do CM (CAMPBELL et al., 2002; ERGUL et al., 2003). Um gene envolvido no reparo por excisão de base, o XRCC1399Q parece conferir um aumento no risco de desenvolvimento do CM em afro-americanas (DUELL et al., 2001; CAMPBELL et al., 2002).
Outros polimorfismos em genes como o do receptor de estrógeno (ER), heat shock protein 70 (HSP70) ou no fator de necrose tumoral (TNF) podem também influenciar o risco do desenvolvimento do CM (DE JONG et al., 2002).
Polimorfismos em genes que codificam fatores de transcrição cujas atividades têm sido relacionadas ao crescimento tumoral, têm sido recentemente estudados, entre eles os receptores ativados por proliferação de peroxissomos (PPARs) e as proteínas ligantes de elementos reguladores de esteróis hepáticos (COSTA e ROSA, 2006).
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