Üçüncü Haçlı Seferi, Selçuklu Ülkesi ve Melikler

Foram analisadas possíveis correlações entre os escores de imunopostividade para BMP-2, BMP-4, BMPR-IA e BMPR-II empregando-se o coeficiente de correlação de Spearman (r). No componente epitelial de ameloblastomas sólidos e de ameloblastomas unicísticos, não foram observadas correlações estatisticamente significativas entre as imunoexpressões das proteínas analisadas (Tabela 09). Por sua vez, no grupo dos tumores odontogênicos adenomatóides, foram constatadas correlações positivas, estatisticamente significativas, entre os escores de expressão de todas as proteínas avaliadas (Tabela 09).

Tabela 09. Tamanho da amostra, valor estatístico para o coeficiente de correlação de Spearman (r) e significância estatística (p) para os escores de positividade para BMP-2, BMP-4, BMPRIA e BMPRII no componente epitelial, de acordo com as lesões odontogênicas estudadas. Natal, RN – 2014.

Grupos n r p AS BMP-2 x BMP-4 20 - 0,056 0,815 BMP-2 x BMPRIA 20 0,184 0,440 BMP-2 x BMPRII 20 - 0,413 0,070 BMP-4 x BMPRIA 20 - 0,139 0,558 BMP-4 x BMPRII 20 - 0,240 0,308 BMPRIA x BMPRII 20 0,290 0,215 AU BMP-2 x BMP-4 10 - 0,321 0,366 TOA BMP-2 x BMP-4 16 0,646 0,007 BMP-2 x BMPRIA 16 0,646 0,007 BMP-2 x BMPRII 16 0,546 0,029 BMP-4 x BMPRIA 16 1,000 < 0,001 BMP-4 x BMPRII 16 0,806 < 0,001 BMPRIA x BMPRII 16 0,517 0,040

Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/ UFRN.

No componente estromal, foram constatadas correlações positivas, estatisticamente significativas, apenas nos grupos dos ameloblastomas sólidos e dos ameloblastomas unicísticos (Tabela 10). Nos ameloblastomas sólidos, foi observada fraca correlação positiva entre as imunoexpressões de BMP-4 e BMPRII (r = 0,476; p = 0,034). No grupo dos ameloblastomas unicísticos, foi identificada moderada correlação positiva entre as imunoexpressões de BMP-4 e BMPRIA (r = 0,709; p = 0,022).

Tabela 10. Tamanho da amostra, valor estatístico para o coeficiente de correlação de Spearman (r) e significância estatística (p) para os escores de positividade para BMP-2, BMP-4, BMPR-IA e BMPR-II no componente conjuntivo, de acordo com lesões odontogênicas estudadas. Natal, RN – 2014.

Grupos n r p AS BMP-2 x BMP-4 20 0,005 0,983 BMP-2 x BMPRIA 20 0,191 0,419 BMP-2 x BMPRII 20 - 0,035 0,885 BMP-4 x BMPRIA 20 - 0,236 0,317 BMP-4 x BMPRII 20 0,476 0,034 BMPRIA x BMPRII 20 0,069 0,774 AU BMP-2 x BMP-4 10 - 0,032 0,931 BMP-2 x BMPRIA 10 - 0,081 0,825 BMP-2 x BMPRII 10 0,065 0,859 BMP-4 x BMPRIA 10 0,709 0,022 BMP-4 x BMPRII 10 0,068 0,852 BMPRIA x BMPRII 10 0,126 0,728 TOA BMP-2 x BMP-4 16 0,362 0,168 BMP-2 x BMPRIA 16 - 0,080 0,769 BMP-2 x BMPRII 16 0,193 0,475 BMP-4 x BMPRIA 16 - 0,085 0,753 BMP-4 x BMPRII 16 0,242 0,367 BMPRIA x BMPRII 16 0,365 0,164

FIGURA 03. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-2 EM AMELOBLASTOMA SÓLIDO (ADVANCE-

PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 04. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-4 EM AMELOBLASTOMA SÓLIDO (ADVANCE-

FIGURA 05. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRIA EM AMELOBLASTOMA SÓLIDO (ADVANCE-

PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 06. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRII EM AMELOBLASTOMA SÓLIDO (ADVANCE-

FIGURA 07. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-2 EM AMELOBLASTOMA UNICÍSTICO (ADVANCE-

PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 08. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-4 EM AMELOBLASTOMA UNICÍSTICO (ADVANCE-

FIGURA 09. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRIA EM AMELOBLASTOMA UNICÍSTICO (ADVANCE-

PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 10. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRII EM AMELOBLASTOMA UNICÍSTICO (ADVANCE-

FIGURA 11. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-2 EM TUMOR ODONTOGÊNICO ADENOMATÓIDE

(ADVANCE- PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 12. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMP-4 EM TUMOR ODONTOGÊNICO ADENOMATÓIDE

FIGURA 13. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRIA EM TUMOR ODONTOGÊNICO ADENOMATÓIDE

(ADVANCE- PANORAMIC VIWER 20X).

FIGURA 14. EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DE BMPRII EM TUMOR ODONTOGÊNICO ADENOMATÓIDE

6. DISCUSSÃO

Os tumores odontogênicos são considerados lesões neoplásicas raras, que se desenvolvem nos maxilares, derivados dos tecidos epiteliais, ectomesenquimais ou mesenquimais, que dão origem aos elementos dentários. Apresentam amplo espectro de apresentações que vão desde hamartomas, proliferações neoplásicas benignas indolentes ou agressivas até neoplasmas malignos com capacidade de metástase (PHILIPSEN, REICHART, 2002; LADEINDE et al. 2005; BUCHNER, MERREL, CARPENTER, 2006). Por isto, são de difícil diagnóstico e terapêutica desafiadora por exibirem comportamentos biológicos distintos e por vezes agressivos (AVELAR et al., 2008; IGLESIAS, 2008; HENRIQUES et al., 2009). Alguns estudos apontam o ameloblastoma como a lesão mais comum (BARNES et al., 2005; AVELAR et al., 2008; KRUSCHEWSKY et al., 2010; RAMOS et al., 2014) sendo o tipo sólido mais prevalente em relação ao ameloblastoma unicístico (BLACK; ADDANTE; MOHILA, 2010; PEREIRA et al., 2010; COSTA et al., 2012; SIAR; LAU; NG, 2012), embora outros estudos tenham apontado o ceratocisto odontogênico ou tumor odontogênico ceratocístico como mais frequente (EL-GEHANI et al., 2009; LUO, LI, 2009). Contrariamente, o tumor odontogênico adenomatóide apresenta baixa frequência em relação ao ameloblastoma, com percentual que varia de 2% a 7% (BARNES et al., 2005).

No presente estudo, foram incluídos casos de ameloblastoma sólido, ameloblastoma unicístico e tumor odontogênico adenomatóide, que exibiram seus aspectos clinico- radiográficos e histopatológicos característicos. Por serem tumores de mesma origem com comportamento biológico tão diferentes.

Quando analisamos as características clinicopatológicas dos casos que constituíram nosso estudo, verificamos que não houve predileção por raça. Houve uma leve predileção pelo gênero feminino (60%) nos casos de Ameloblastoma sólido corroborando com a literatura (FULCO et al., 2010; PEREIRA et al., 2010). Contrariamente, houve predileção pelo gênero masculino (70%) nos casos de Ameloblastoma unicístico. Com relação aos casos de TOA, de acordo com estudo de Marx et al. (2003) 2/3 dos casos de TOA ocorrem em pacientes do gênero feminino, no entanto, em nossa amostra, não houve predileção por gênero nos casos de TOA.

Considerando os casos constantes em nossa amostra verificamos que 95% dos casos de Ameloblastoma Sólido acometiam pacientes acima de 20 anos de idade e apenas um paciente tinha 17 anos de idade, confirmando assim dados na literatura onde, este tumor ocorre mais em

indivíduos entre a terceira e sexta décadas de vida e raramente em indivíduos jovens (FULCO et al., 2010; BLACK; ADDANTE; MOHILA, 2010; SIAR; LAU; NG, 2012). Ao contrário disto o Ameloblastoma unicístico tem sua ocorrência em pacientes jovens, entre a 2ª e 3ª décadas de vida (PEREIRA et al., 2010; COSTA et al., 2012; SIAR; LAU; NG, 2012), e os casos do presente estudo confirmam esta afirmativa, com sete casos (70%) apresentando-se nesta faixa etária. Quanto aos casos de TOA da presente pesquisa, observou-se uma predominância de pacientes entre a 2ª e 3ª décadas de vida, concordante com estudos atuais que apontam que este tumor acomete predominantemente paciente jovens (MATOS et al., 2012; LEE; KIM, 2013).

Ao avaliar a localização anatômica de acometimento pelos ameloblastomas, a maioria dos casos ocorre em mandíbula, sendo a região posterior o sítio de localização mais frequente numa proporção que pode chegar a 17,4:1, em relação a maxila, conforme citam alguns estudos (JING et al., 2007; FULCO et al., 2010; KRUSCHEWSKY et al., 2010). O presente estudo confirma essa assertiva, com 60% dos casos de Ameloblastoma sólido e 80% dos casos de Ameloblastoma unicístico presentes nesta localização.

Do ponto de vista radiográfico, o Ameloblastoma sólido exibe aspecto multilocular, com loculações de formas e tamanhos variáveis. Observa-se esclerose óssea e cortical irregular, com margens festonadas, geralmente bem definidas. Perda da lâmina dura, reabsorção radicular e deslocamento dentário podem ser observados (SILVA et al., 2004; ROCHA, 2008). Em muitos casos, o Ameloblastoma pode estar associado a dentes impactados, frequentemente o terceiro molar (STATHOPOULOS et al., 2011). No presente estudo, na maioria dos casos (65%) a lesão foi descrita como radiolúcida e sugestiva de ameloblastoma.

Histolopatogicamente, o Ameloblastoma sólido é caracterizado pela formação de ninhos, ilhas e cordões de células epiteliais semelhantes a ameloblastos, com células da camada basal organizadas em paliçada, com hipercromatismo, núcleo com polaridade invertida; as células centrais tendem a organizar-se semelhante ao retículo estrelado do órgão do esmalte, com áreas de degeneração cística. Os ninhos de células epiteliais são separados por um escasso estroma de tecido conjuntivo fibroso. São classificados atualmente em quatro tipos clinico- patológicos: periférico, sólido, unicístico e desmoplásico (ROCHA, 2008; NEVILLE et al., 2009).

O Ameloblastoma sólido apresenta diversos padrões histológicos sendo os mais frequente o folicular e plexiforme, apresentam ainda o padrão acantomatoso, de células basais

e de células granulares. (BARNES et al., 2005; ADEBIYI et al., 2006). Analisando a morfologia dos Ameloblastomas sólidos constantes na presente pesquisa evidenciou-se que os casos eram predominantemente plexiforme (60%) seguido pelo folicular (40%). Estes casos estudados constantes na presente pesquisa apresentaram conformidade quanto aos aspectos histopatológicos descritos na literatura (ROCHA, 2008; NEVILLE et al., 2009; HERTOG et al., 2012).

Estudos indicam que 2/3 dos casos de TOA ocorrem em região anterior de maxila, podendo estar associado a coroa de um elemento dentário não erupcionado (MARX et al. 2003; PHILIPSEN et al., 2007; FRIEDRICH; SCHEUER; ZUSTIN, 2009). Em nosso estudo, observamos que oito casos (61,53%) estavam localizados em maxila, destes, sete casos acometia a região anterior. Das fichas analisadas, em 35% casos, a lesão era descrita como radiolúcida e estavam associada com a coroa de um elemento dentário.

Observando os aspectos histopatológicos apresentados pelos TOAs do presente estudo, os mesmos apresentaram uniformidade quanto as características descritas na literatura (BARNES et al., 2005; SEMPERE et al., 2006; NEVILLE et al., 2009; HARNET et al., 2013), exibindo parênquima altamente celular e escasso estroma, delimitado por uma cápsula de tecido conjuntivo fibroso. As células tumorais estavam arranjadas em ninhos, cordões e lençóis; por vezes as células tumorais eram poliédricas e ovais, formando estruturas espiraladas semelhantes a rosetas, ou ainda estruturas semelhantes a ductos, delimitados por células colunares com núcleos polarizados contrariamente ao espaço central. Em alguns casos observou-se presença de material displásico mineralizado (BARNES et al., 2005).

Ao considerar o aumento na incidência de neoplasias e o impacto dessas lesões na qualidade de vida dos indivíduos, diversas pesquisas chamam atenção para o estudos de moléculas no processo de desenvolvimento tumoral e alterações genéticas, na tentativa de elucidar as causas destas lesões, com o objetivo, se possível, de preveni-las e oferecer o melhor tratamento para este pacientes (CARVALHO et al., 2011; PREMALATHA et al., 2013).

Ao analisar estes aspectos, dentre os tumores odontogênicos, o Ameloblastoma sólido é frequentemente o mais pesquisado pois embora seja um tumor benigno apresenta características biológicas agressivas, com crescimento lento mas, com extensa invasão da porção medular dos maxilares (HENRIQUES et al., 2009; KRUSCHEWSKY et al., 2010; DEVILLIERS et al., 2011; LEE; KIM, 2013).

Ao estudar os tumores odontogênicos é importante que se entenda o processo da odontogênese, uma vez que estes tumores geralmente advém de alterações durante esse processo biológico. A odontogênese se caracteriza como um processo complexo com interações de diferentes moléculas e seus receptores presentes no mesênquima e no ectomesênquima. Dentre as moléculas envolvidas no processo de odontogênese, as BMPs são necessariamente requeridas durante este processo em momentos específicos e, após realizadas suas funções, são reguladas de diferentes formas. Diversas pesquisas observaram a presença destas proteínas em tumores de origem odontogênica e o papel destas no desenvolvimento tumoral e na formação de tecido mineralizado nestas lesões (THESLEFF, 2003; STOLF; KARIM; BANERJEE, 2007; KOUSSOULAKOU; MARGARITIS; KOUSSOULAKOS, 2009; HUANG; CHAI, 2012).

BMPs são componentes da superfamília de ligantes do fator transformador de crescimento-β (TGF-β), secretados no meio extracelular, com mecanismos de comunicação intercelular por meio de ligantes e receptores específicos em diversas células alvo (SOARES, 2008; CALVO et al., 2009).

A ligação das BMPs aos seus receptores na superfície das células inicia a ativação de uma cascata de sinalização intracelular (GRANJEIRO et al., 2005). Estes sinais são enviados por meio de proteínas específicas para o núcleo da célula e resulta na expressão de genes que conduzem a síntese de macromoléculas envolvidas no processo de diferenciação, proliferação, inibição de crescimento e controle de maturação de uma variedade de células, dependendo do microambiente celular e das interações com outros fatores regulatórios. Atualmente, algumas BMPs são seguramente utilizadas no tratamento de defeitos ósseos, mas também podem estar presentes em diversos neoplasmas benignos e malignos (JAIN; PUNDIR; SHARMA, 2013; MCLEAN; BUCKANOVICH, 2013).

No presente estudo foi avaliada a expressão imuno-histoquímica de BMP-2, BMP-4 e seus receptores BMPRIA e BMPRII em espécimes de Ameloblastoma sólido, Ameloblastoma unicístico e Tumor odontogênico adenomatóide, objetivando avaliar o papel destas moléculas e seus receptores no desenvolvimento destas lesões, bem como avaliar possíveis relações quanto ao comportamento biológico que difere dentre os tumores ora estudados.

Quanto a avaliação da intensidade de imunorreatividade, verificamos que a expressão da BMP-2, BMP-4 e seus receptores apresentaram variações de intensidade tanto no parênquima quanto no estroma tumoral nas diversas lesões estudadas. De acordo com a literatura, variações na imunoexpressão dessas proteínas podem ocorrer, exibindo fraca ou

reação não consistente em tecidos normais ou em crescimentos benignos. Contrariamente, exibe forte marcação em crescimentos malignos, sugerindo que estas proteínas participam não somente da formação dos diversos tecidos, mas também na carcinogênese de tumores epiteliais (JIN et al., 2001; HSU et al., 2005; STOLF; KARIM; BANERJEE, 2007).

No presente estudo, todos os casos estudados exibiram imunomarcação para BMP-2, com maior frequência de escore 5 no parênquima e de escore 3 no estroma, não havendo diferenças estatísticas consideráveis no parênquima (p = 0,925) e estroma (p = 0,345) entre os grupos estudados. Este achado confirma os estudos que afirmam a participação de BMP-2 no desenvolvimento de tumores epiteliais (JIN et al., 2001; CARVALHO et al., 2011), assim como promove alterações no estroma que permitem a progressão tumoral, como a indução da angiogênese através da liberação de citocinas pró-angiogênicas pelas células epiteliais (LANGENFELD e LANGENFELD, 2004).

Além da participação da BMP-2 no processo de angiogênese tumoral, estudos apontam sua participação na indução de tecidos mineralizados (THESLEFF, 2003; HUANG; CHAI, 2012; RIVERA et al. 2013). Ao observar a imunomarcação de BMP-2 no parênquima das lesões pesquisadas, o TOA obteve maior quantidade de casos que apresentavam escore 5. Quando avaliado o estroma tumoral, os casos de TOA obtiveram escore entre 3 e 4, enquanto as outras lesões estudas mantiveram-se entre escores 2 e 3. Considerando que é comum a formação de material mineralizado em TOAs, este achado pode inferir também a participação desta proteína na formação de estruturas mineralizadas neste tumor (KUMAMOTO e OOYA, 2006; YANG et al., 2009).

Analisando a expressão da BMP-4 no epitélio das lesões odontogênicas constantes do presente estudo, foi observada positividade em todos os casos de Ameloblastomas sólido, Ameloblastoma unicístico e TOA, apresentando maior frequência do escore 5 em todos os três tipos tumorais, sem diferenças estatisticamente significativas (p = 0,873). Estudos têm demonstrado que a BMP-4 presente no mesênquima durante a odontogênese é requerida para que haja agregação de algumas células no epitélio, dando origem ao nó de esmalte, que determinarão os sítios onde se inicia o desenvolvimento das cúspides (ZHANG et al. 2000; THESLEFF, 2003; YAMASHIRO, TUMMERS, THESLEFF, 2003). Em nossa pesquisa, a imunopositividade nas células epiteliais neoplásicas e células do estroma sugerem que a presença desta proteína pode promover interações epitélio-mesênquima que contribuem para progressão tumoral, semelhante aos processos que ocorrem durante a odontogênese.

A imunomarcação para as BMPs e seus receptores em todos os casos de Ameloblastoma e TOA da presente pesquisa refutam achados de pesquisa anteriormente citada na literatura (GAO; YANG; YAMAGUCHI, 1997), que afirmam que estas proteínas estão presentes apenas em tumores que apresentam formação de esmalte, dentina, cemento ou osso.

É sabido que o desenvolvimento tumoral é dependente da presença do componente estromal que nutre as células do parênquima. As células neoplásicas podem induzir a formação de moléculas nas células estromais que são importantes para sua manutenção (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005). Avaliando a imunomarcação de BMP-4 no estroma das lesões pesquisadas, observou-se que a maioria dos casos de TOA (93,8%) exibiam escores entre 4 e 5, seguido pelo Ameloblastoma unicístico (70%) e Ameloblastoma sólido (60%), embora sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p = 0,131). Este achado sugere que a BMP-4, da mesma forma que a BMP-2, está envolvida no desenvolvimento de tumores de origem odontogênica, principalmente os que possuem capacidade de formação de matérial mineralizado (THESLEFF, 2003; HUANG; CHAI, 2012). Quando comparado com a BMP-2, com relação a capacidade de promover angiogênese, estudos indicam que a BMP-4 possui maior efeito, por induzir a secreção ou liberação de VEGF pelas células neoplásicas (SUZUKI et al. 2008; DAVID et al. 2009; RIVERA et al. 2013).

Para que as BMPs realizem suas funções, seja em situações fisiológicas ou patológicas, é necessária ligação destas aos receptores transmembranares. Os receptores tipo II estão presentes constitutivamente ativos e facilmente se ligam a proteínas do meio extracelular e possuem baixa afinidade para proteínas intracelulares. Somente estes não são capazes de iniciar a transdução de sinais, sendo necessária formação de um complexo com o receptor tipo I de alta afinidade para moléculas intracelulares, iniciando a via de transcrição (NOHE et al., 2002; SIMIC; VUKICEVIC, 2007; SOARES, 2008; HARTH, 2010). Estes receptores estão presentes durante a odontogênese e/ou na formação de diversos órgãos e tecidos, mas também em situações patológicas podem estar superexpressos (THESLEFF, 2003; CARVALHO et al., 2011).

No presente estudo, foi observada imunorreatividade para os receptores BMPRIA e BMPRII nas células neoplásicas e no estroma tumoral com marcação predominantemente citoplasmática e por vezes membranar. Este achado sugere que as BMPs podem agir de forma parácrina e autócrina por interações epitélio-mesênquima, sendo consoante com os achados de outras pesquisas (YAMASHIRO, TUMMERS, THESLEFF, 2003; KUMAMOTO e OOYA, 2006).

No parênquima, a imurreatividade para BMPRIA e BMPRII em Ameloblastomas sólidos e Tumores odontogênicos adenomatóides apresentaram maior frequência do escore 5. Por sua vez, todos os casos de ameloblastoma unicístico foram classificados como escore 5 para os receptores estudados. No componente estromal não foi observada diferenças estatísticas de imunomarcação de BMPRIA (p = 0,768) e BMPRII (p = 0,779) entre os grupos de lesões estudadas. Considerando que o BMPRII encontra-se constitutivamente pronto para ligar-se às BMPs, estes podem estar superexpressos nas lesões a fim de interagir de maneira mais efetiva (MIYAZONO; MAEDA; IMAMURA, 2005; HSU et al., 2005; KUMAMOTO e OOYA, 2006; CALVO et al., 2009).

Na presente pesquisa, ao correlacionar a expressão entre BMP-2, BMP-4, BMPRIA e BMPRII no componente epitelial, não foi observada correlação significativa nos casos de Ameloblastoma sólido e unicístico. Por sua vez, no grupo de TOAs foram constatadas correlações positivas, estatisticamente significativas, entre os escores de expressão de todas as proteínas avaliadas (Tabela 09). Este achado sugere que quando houver maiores expressões de BMP-2 corresponde as maiores expressões de BMP-4, BMPRIA e BMPRII, e que quanto maior a expressão de BMP-4 haverá maior expressão de BMPRIA e BMPRII, achados estes confirmados em estudos anteriores que têm demonstrado a importância da interação das BMPs e seus receptores no ambiente neoplásico de tumores odontogênicos, seu papel na progressão tumoral, na formação de tecido mineralizado e na indução da angiogênese (CARVALHO et al. 2011; JAIN; PUNDIR; SHARMA, 2013; RIVERA et al., 2013).

Pesquisas demonstram que a BMP-4 pode estar envolvida na formação de material mineralizado em tumores odontogênicos. Além disto, esta mesma proteína possui capacidade de promover alterações no estroma tumoral por possuir ação mais efetiva na angiogênese e consequentemente na progressão de neoplasias (SUZUKI et al., 2008; DAVID et al., 2009). Nossos resultados corroboram com a afirmativa anterior ao correlacionar as proteínas estudadas em nossa pesquisa, embora não ter sido avaliado de maneira especifica a angiogênese em nosso estudo. Foram constatadas correlações positivas e estatisticamente significativas apenas no estroma do grupo dos ameloblastomas sólidos onde foi observada correlação positiva entre as imunoexpressões de BMP-4 e BMPRII (r = 0,476; p = 0,034). Assim como no grupo dos ameloblastomas unicísticos, foi identificada correlação positiva entre as imunoexpressões de BMP-4 e BMPRIA (r = 0,709; p = 0,022).

A regulação da via de sinalização das BMPs é realizada em nível extracelular, na membrana plasmática, citoplasma e no interior do núcleo. Qualquer alteração na relação entre

agonistas, antagonistas e seus receptores podem resultar desordens relacionadas às BMPs. Os antagonistas são sintetizados juntamente com as BMPs e sua expressão é controlada também por estas mesmas proteínas, promovendo um circuito de auto-regulação. Quando secretados no meio extracelular, estes antagonistas podem agir sobre diferentes BMPs de forma que impedem a interação destes ligantes ao seu respectivo receptor (SOARES, 2008; CALVO et al., 2009; JAIN; PUNDIR; SHARMA, 2013).

De acordo com os achados em nossa pesquisa faz-se necessário o estudo destes mecanismos de regulação, nos grupos de lesões de origem odontogênica, pois estes podem estar alterados resultando numa superexpressão das BMPs, como evidenciado em nosso estudo, e sua consequente ligação aos seus respectivos receptores. Em situações patológicas onde há superexpressão de BMP, estudos sugerem que estes antagonistas podem constituir uma proposta terapêutica (HARTH, 2010; CARVALHO et al., 2011).

7. CONCLUSÕES

 Com base nos resultados obtidos no presente estudo, pode-se concluir que:

 Observou-se imunorreatividade para as BMPs e seus receptores nas células epiteliais

neoplásicas, fibroblastos e em células endoteliais no estroma tumoral. Este achado confirma a participação destas proteínas na interação epitélio-mesênquima. Por ter sido observada imunomarcação nas células endoteliais, pode-se sugerir sua participação na angiogênese tumoral.

 Não foi evidenciada diferença estatisticamente significativa em Ameloblastoma sólido,

Ameloblastoma unicístico e Tumor odontogênico adenomatóide em relação às medianas dos escores de positividade para BMP-2, BMP-4 e os receptores BMPRIA e BMPRII tanto no componente parenquimatoso como no componente estromal. Entretanto, isto não exclui a possibilidade dessas proteínas participarem do processo de