83
Comparison of Effective Doses of Valproate Monotherapy in Partial and Generalized Epilepsies
S. Naz YEN‹, Ayflegül GÜNDÜZ, Çi¤dem ÖZKARA, Naci KARAA⁄AÇ Epilepsi 2005;11(2-3):83-86
Dergiye gelifl tarihi: 07.07.2005 Düzeltme iste¤i: 20.08.2005 Yay›n için kabul tarihi: 23.08.2005
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›.
‹letiflim adresi: Dr. S. Naz Yeni. ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, 34303 Cerrahpafla, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 414 30 00 / 21078 Faks: 0216 - 349 80 43 e-posta: snaz@atlas.net.tr
Amaç: Valproat (VPA) jeneralize ve parsiyel epilep- silerde etkili olan genifl spektrumlu bir antiepileptik ilaçt›r. Jeneralize epilepsilerde birinci tercih ilac› ola- rak kimi zaman oldukça düflük dozlarda etkili olabil- mesine karfl›n, parsiyel epilepsilerde ayn› yayg›nl›k- ta kullan›lmamaktad›r. Bu çal›flmada, VPA’n›n iki nöbet tipindeki etkin dozlar› karfl›laflt›r›ld›.
Hastalar ve Yöntemler: Valproat monoterapisi ile nöbetleri en az bir y›ld›r remisyonda olan ve nö- betleri parsiyel ve jeneralize olarak s›n›fland›r›la- bilmifl 37 hasta geriye dönük olarak incelendi.
Parsiyel (14 hasta; 8 kad›n, 6 erkek; ort. yafl 26) ve jeneralize (23 hasta; 14 kad›n, 9 erkek; ort. yafl 22) epilepsi gruplar› nöbetleri kontrol eden VPA dozlar› (mg/kg/gün) aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›.
Bulgular: Gruplar aras›nda yafl, cinsiyet, epilepsi süresi ve VPA ile sa¤lanan remisyon süresi aç›- s›ndan anlaml› bir fark gözlenmedi. Parsiyel epi- lepsi grubunun VPA dozu 16.02 mg/kg/gün, jene- ralize epilepsi grubunun ise 10.07 mg/kg/gün ola- rak hesapland› ve bu dozlar aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› farkl›l›k vard› (p<0.01).
Sonuç: Parsiyel epilepsilerde etkinlik sa¤layan ortalama VPA dozu jeneralize epilepsilere göre daha yüksek bulundu. Bu durum, parsiyel epilep- sili hastalarda yan etkiler ve maliyet aç›s›ndan göz önünde bulundurulmal›d›r.
Anahtar Sözcükler: Epilepsi, jeneralize/ilaç tedavisi;
epilepsi, parsiyel/ilaç tedavisi; nöbet; valproik asit/uygu- lama ve doz/terapötik kulan›m.
Objectives: Valproate (VPA) has a wide spectrum, with efficacy both in partial and generalized seizures. Though it is the first choice drug in gen- eralized seizures, sometimes effective in very low doses, its use in partial seizures is not so frequent.
The aim of this study was to compare the effective doses of VPA in generalized and partial seizures.
Patients and Methods: This retrospective study included 37 patients whose seizures could be identi- fied as partial or generalized and who had been in remission at least for a year on VPA monotherapy.
Valproate doses (mg/kg/day) were compared between patients with partial (14 patients; 8 females, 6 males;
mean age 26 years) and generalized (23 patients; 14 females, 9 males; mean age 22 years) epilepsy.
Results: No significant differences were found between the two epilepsy groups with respect to age, gender, duration of epilepsy, and duration of remission under VPA. The mean dose in the partial (16.02 mg/kg/day) epilepsy group was significantly higher than that found in the generalized (10.07 mg/kg/day) epilepsy group (p<0.01).
Conclusion: Our data show that a higher dose of VPA is required to control partial seizures.
This should be kept in mind in terms of adverse effects and costs imposed on patients with partial epilepsy.
Key Words: Epilepsy, generalized/drug therapy; epilep- sies, partial/drug therapy; seizures; valproic acid/adminis- tration & dosage/therapeutic use.
Parsiyel ve Jeneralize Epilepsilerde Valproat Monoterapisinin
Etkin Dozlar›n›n Karfl›laflt›r›lmas›
Valproat (Sodyum Valproat, Valproik asit- VPA) jeneralize epilepsilerde birinci seçenek antiepileptik (AE‹) ilaçt›r.[1,2] Parsiyel epilepsi- lerdeki etkinli¤i ise çeflitli çal›flmalarda gösteril- mifltir. Valproik asit parsiyel epilepsilerde de et- kin olmas›na ve etkinli¤i çeflitli çal›flmalar da gösterilmifl olmas›na karfl›n bu grupta s›kl›kla birinci seçenek AE‹ olarak kullan›lmamakta-
d›r.[3-6] Karbamazepin (KBZ) ve VPA’n›n parsi-
yel nöbetlerde etkinli¤inin karfl›laflt›r›ld›¤› ço-
¤u çal›flmada, aralar›nda anlaml› bir farkl›l›k saptanmam›flt›r.[3,5] Bir çal›flmada, KBZ ve VPA’n›n sekonder jeneralize tonik-klonik nö- betlerde (SJTK) ilk y›l %40-45 oran›nda nöbet kontrolü sa¤lad›¤› bildirilmifltir.[7]Ancak komp- leks parsiyel nöbetlerde (KPN) nöbetlerin flid- deti ve say›s› aç›s›ndan KBZ daha etkili bulun- mufltur.[4]Ayr›ca, VPA’ya ba¤l› kilo al›m› ile ilgi- li yan etkiler bu çal›flmada dikkat çekicidir.[4,8]
Antiepileptik ilaç tedavisinde monoterapinin etkinli¤inin olup olmad›¤›n›n anlafl›labilmesi için, ilgili ilac›n maksimal tolere edilebilen doz- lar›na kadar ç›k›lmas› gerekmektedir. Baz› ilaç etkinlik çal›flmalar›nda ilaçlar›n doz aral›¤› sa- bit tutulmaktad›r ve bu da ilac›n etkinli¤inin ve etkin doz aral›¤›n›n belirlenmesini güçlefltir- mektedir. Valproik asit’in nöbet kontrolü sa¤la- yan etkin doz aral›¤› 15-60 mg/kg aras›nda de-
¤iflkenlik göstermektedir.[9]
Bu çal›flmada jeneralize epilepsiler ile parsi- yel epilepsilerde VPA’n›n nöbetleri kontrol eden dozlar› k›yasland›. Bu flekilde VPA’n›n her iki nöbet tipindeki etkin dozlar› aras›nda fark- l›l›k olup olmad›¤› saptanmaya çal›fl›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flma, epilepsi poliklini¤imizde takip edilen, VPA monoterapisinde nöbetleri en az bir y›ld›r kontrol alt›nda olan 37 hasta aras›nda retrospektif olarak dosya tarama yöntemi ile gerçeklefltirildi. Epilepsi tan›s›n›n konulmas›n- da, hasta ve yak›nlar›ndan al›nan öykü ve rutin interiktal elektroensefalografi’den (EEG) yarar- lan›ld›. Etyolojinin belirlenmesinde kraniyal manyetik rezonans (MR) ve nöbet s›n›fland›r- mas›nda yine klinik, EEG ve MR verileri de-
¤erlendirmeye al›nd›. Nöbet s›n›flamas› yap›la- mayan hastalar çal›flmaya al›nmad›. Valproik asit bafllang›ç dozu 20 mg/kg’den daha yüksek olan hastalar de¤erlendirme d›fl› b›rak›ld›, dü- flük dozlarla bafllanarak etkinlik elde edilene kadar dozu yükseltilmifl olan hastalar çal›flma-
ya dahil edildi. Bu çal›flmada kullan›lan para- metreler; hastalar›n hastal›k bafllang›ç yafl›, nö- bet tipleri ve etyolojik s›n›fland›rmalar›, nöbet- lerin tan›mlanan ilaçla remisyon süresi, remis- yona girdikleri doz (mg/kg) olarak kabul edil- di. Çal›flmaya dahil olan hastalar parsiyel epilepsi (PE) ve jeneralize epilepsi (JE) olarak iki gruba ayr›ld› ve her iki grup demografik özellikleri aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›. Etkin VPA dozlar› her iki grupta da k›yasland›.
Bu çal›flmada istatistiksel analizler Graph- Pad Prisma V.3 paket program› kullan›larak ya- p›ld›.
Verilerin de¤erlendirilmesinde tan›mlay›c›
istatistiksel metotlar›n (ortalama, standart sap- ma) yan› s›ra ikili gruplar›n karfl›laflt›r›lmas›n- da ba¤›ms›z t-testi, nitel verilerin karfl›laflt›r›l- malar›nda ki-kare ve Fisher’in gerçeklik testi kullan›ld›. Sonuçlar, p<0.05 anlaml›l›k düzeyin- de de¤erlendirildi.
BULGULAR
Çal›flmaya 37 hasta dahil edildi. Parsiyel epilepsi grubunda 14 hasta (8 kad›n, 6 erkek;
ort. yafl 26; da¤›l›m 13-51), JE grubunda 23 has- ta (14 kad›n, 9 erkek; ort. yafl 22; da¤›l›m 18-36) de¤erlendirildi (Tablo 1). Hastalar›n epilepsi bafllang›ç yafl›, epilepsi ve remisyon süreleri Tablo 2’de özetlenmifltir. Parsiyel epilepsi gru- bunda yer alan hastalar›n dördü semptomatik, biri idiyopatik, di¤erleri ise kriptojenik parsiyel epilepsi olarak de¤erlendirildi. Sendromik tan›, hastalar›n birinde fotosensitif oksipital lob epi- lepsi olarak kondu. Nöbetler; hastalar›n 12’sin- de SJTK, birinde KPN di¤erlerinde ise KPN ve SJTK olarak s›n›fland›r›ld›. Jeneralize epilepsi grubunda etyolojik olarak hastalar idiyopatik ve kriptojenik grupta yer ald›. Sendromlara gö- re yap›lan de¤erlendirmede hastalar›n 13’ü jü- venil miyoklonik epilepsi (JME), ikisi fotosensi- tif epilepsi, ikisi göz kapa¤› miyoklonili absans
84 Epilepsi Cilt 11, Say› 2-3, 2005
TABLO 1
Hastalar›n gruplara da¤›l›m›
Jeneralize nöbet Parsiyel nöbet
Erkek 8 (%34.7) 6 (%42.8) x2:1.0 Kad›n 15 (%65.2) 9 (%64.2) p>0.5
Yafl 27.42±13.1 25.26±10.6 0.55
p>0.5
85 Yeni ve ark. Parsiyel ve jeneralize epilepsilerde valproat monoterapisinin etkin dozlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›
epilepsi (EMA), biri jüvenil absans epilepsi (JAE) olarak s›n›fland›r›ld›. Bir hasta hariç has- talar›n tümünde JTK nöbet izlenmekte ayr›ca miyokloni, absans nöbetler de tan›mlanmakta- d›r.
‹ki grup aras›nda yafl, cinsiyet, remisyon sü- resi, epilepsi süresi aç›s›ndan anlaml› bir farkl›- l›k saptanmad› (Tablo 1, 2). Epilepsi nöbetleri- nin bafllang›ç yafl› aç›s›ndan gruplar aras›nda farkl›l›k anlaml› bulundu (p<0.05).
Parsiyel epilepsi grubunun VPA dozu 16.02 mg/kg/gün, JE grubunun ise 10.07 mg/kg/gün olarak hesap edildi ve bu dozlar aç›s›ndan her iki grup k›yasland›¤›nda arala- r›nda anlaml› bir farkl›l›k oldu¤u izlendi (p<0.01) (Tablo 3).
TARTIfiMA
Valproik asit jeneralize epilepsilerde birinci tercih antiepileptik ilaç olarak kullan›lmakta- d›r.[1] Parsiyel epilepsilerde de bu ilac›n kulla- n›m alan› olmas›na karfl›n birinci tercih AE‹ de-
¤ildir. Parsiyel epilepsilerde VPA’n›n etkinli¤i- ni araflt›ran çeflitli çal›flmalarda sonuçlar olum- lu görünmekte ve KBZ ve difenilhidantoin (DFH) ile etkinlik aç›s›ndan eflde¤er oldu¤u vurgulanmaktad›r.[3] Tan›mlanan etkinlik çal›fl- malar›nda, VPA dozlar›n›n önemli ölçüde de-
¤iflken oldu¤u dikkati çekmektedir.[3-5]Oysa ila- c›n jeneralize epilepsilerde yüz güldürücü bir
baflar›s› vard›r ve kimi zaman bu etkiyi olduk- ça düflük dozlarda göstermektedir. Bu nedenle, bu çal›flmada VPA dozlar› parsiyel ve jenerali- ze epilepsilerde k›yaslanmaktad›r.
Sonuç olarak, bu çal›flmada, VPA’n›n PE grubunda etkin dozu JE grubuna göre daha yüksek bulunmufl ve bu de¤erler istatistiksel olarak anlaml›l›k göstermifltir.
Epilepsilerin %65-70’i antiepileptik ilaç mo- noterapisiyle remisyona girer. Geriye kalan te- daviye dirençli olgular›n ise önemli bir k›sm›n›
parsiyel epilepsiler oluflturur.[10] Dirençlili¤in daha fazla beklenebilece¤i parsiyel epilepsile- rin AE‹ tedavisinde etkin dozlar›n daha yüksek olmas› beklenebilir. Richens ve ark.[5] VPA ve KBZ’nin etkinli¤ini parsiyel ve jeneralize epi- lepsilerde incelemifllerdir. Jeneralize epilesi’de ortalama VPA dozu 821 mg/gün olarak belirle- nirken, ortalama doz PE için 1066 mg/gün ola- rak belirlenmifltir. Ayn› çal›flmada, KBZ’nin PE ve JE’lerdeki ortalama dozlar›nda ise farkl›l›k saptanmam›flt›r.
Richens ve ark.n›n[5]çal›flmas›n›n gösterdi¤i gibi, VPA dozlar›n›n JE ve PE’de farkl› ama KBZ dozlar›n›n benzer olmas›n›n temelinde epilepsinin do¤as›ndan ziyade, VPA’ya özel bir yan›t paterninin olmas› ile ilgili bir durum söz konusu olabilir. Çal›flmam›za, her iki grupta da VPA monoterapisi ile en az bir y›l remisyona giren hastalar al›nd› ve gruplar aras›nda klinik TABLO 2
Hastalar›n nöbet bafllang›ç yafllar›, epilepsi ve remisyon süreleri.
Hasta gruplar› Epilepsi bafllang›ç Epilepsi süresi Remisyon süresi yafl› (p<0.05) (sene) (p>0.05) (sene) (p>0.5)
Parsiyel epilepsi 14.43 (3-26) 5.57 (1-15) 3.71 (1-15)
Jeneralize epilepsi 21.78 (8-54) 8.91 (1-24) 4.08 (1-15)
Epilepsi bafllang›ç yafl› aç›s›ndan gruplar aras›nda farkl›l›k izlenmifltir. Epilepsi süresi ve remisyon süresi aç›s›ndan farkl›l›k bulunmam›flt›r.
TABLO 3
Hastalar›n a¤›rl›k ve dozlara göre k›yaslanmas›
Jeneralize nöbet Parsiyel nöbet t p
Kilo 68.25±16.36 61.89±17.94 -1.10 >0.05
Doz/gün 665.21±311.67 964.28±337.65 2.74 <0.01
Mg/kg/gün 10.07±5.25 16.02±5.18 3.35 <0.01
ve prognostik veriler aç›s›ndan anlaml› bir farkl›l›¤›n olmad›¤› gözlendi. Bu nedenle ret- rospektif olarak gerçeklefltirilen bu çal›flmada, bu tür bir önyarg›n›n olmad›¤› söylenebilir.
Bu çal›flmada VPA’n›n kan düzeyleri kulla- n›lmad›. Valproik asit’in kan düzeylerinin fluk- tuasyon gösteriyor olmas›, ve bu fluktuasyon- lar›n nöbet kontrolü ve toksisite ile aras›nda bir iliflkinin gösterilememifl olmas›, nedeniyle kan düzeylerinin bak›lmas› gerekli görülmemifl- tir.[11,12]
Valproik asit’in etki mekanizmas› kesin ola- rak bilinmese de serebral kortekste, substantia nigrada, hipokampus ve serebellumda GABA- erjik inhibisyonu art›rd›¤› çeflitli çal›flmalarda gösterilmifltir. Bu bulguyla ba¤lant›l› olarak VPA aspartat seviyelerini ve daha az oranda da gluatamat seviyelerini düflürmektedir. ‹yon ka- nallar› üzerinde de etkileri oldu¤u düflünül- mektedir. Özellikle voltaja ba¤›ml› Na kanalla- r›n› etkileyerek, yüksek frekansl› nöronal atefl- lemeyi inhibe etmekte olabilece¤i düflünülme- sine karfl›n terapötik dozlarda bu etkinin olup olmad›¤› yeterince bilinmemektedir.[13]Ca ve K ak›mlar› üzerine de etkileri gözlenmifltir. Baz›
antiepileptik ilaçlar pek çok mekanizmayla bir- den antiepileptik etki göstermekte ve böylece etki spektrumlar› genifl olmaktad›r.[14] Valproik asit’in genifl spektrumlu bir AE‹ olmas›na kar- fl›n JE’lere olan etkisini daha düflük dozlarda gösteriyor olmas› etki mekanizmas›n›n bu tür epilepsilere daha özgün oldu¤unu düflündür- mektedir.
Her ne kadar VPA genifl spektrumlu bir AE‹ olsa da PE’de etkin doz daha yüksek ola- bilmektedir. Daha yüksek doz ise maliyet art›- fl›na ve yan etki s›kl›¤›n›n artmas›na neden olabilmektedir. Bununla beraber çal›flman›n retrospektif olarak dosya tarama yöntemi ile yap›lmas› veri eksikli¤i nedeniyle hasta say›s›- n›n azalmas›na neden olmufltur. Sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde bunun göz önünde bu- lundurulmas› ve bu nedenle çal›flman›n klinik gözlem olarak de¤erlendirilmesi gerekmekte- dir.
KAYNAKLAR
1. Brodie MJ, French JA. Management of epilepsy in adolescents and adults. Lancet 2000;356:323-9.
2. Camfield CS, Camfield PR. Initiating drug therapy.
In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy prin- ciples and practice. 3rd ed. USA: Lippincott- Williams and Wilkins; 2001. p. 759-67.
3. Despland PA. A retrospective study of 113 epileptic patients treated with sustained-release valproate.
Epilepsia 1994;35 Suppl 5:S99-100.
4. So EL, Lai CW, Pellock J, Mashman J, Brugger A.
Safety and efficacy of valproate and carbamazepine in the treatment of complex partial seizures. J Epilepsy 1992;5:149-52.
5. Richens A, Davidson DL, Cartlidge NE, Easter DJ. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy. Adult EPITEG Collaborative Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:682-7.
6. Turnbull DM, Howel D, Rawlins MD, Chadwick DW. Which drug for the adult epileptic patient:
phenytoin or valproate? Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:815-9.
7. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB, Delgado-Escueta AV, Browne TR, et al.
Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondar- ily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145-51.
8. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily general- ized tonic-clonic seizures in adults. The Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No.
264 Group. N Engl J Med 1992;327:765-71.
9. Bourgeois BFD. Valproate In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy principles and practice. 3rd ed. USA: Lippincott-Williams and Wilkins; 2001. p.
843-52.
10. Hauser WA, Hesdorffer DC. Remission, intractabil- ity, mortality, and comorbidity of seizures. In:
Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy princi- ples and practice. 3rd ed. USA: Lippincott-Williams and Wilkins; 2001. p. 139-48.
11. Shorvon S. Commonly used anti-epileptic drugs. In:
Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, editors. Epilepsy.
2nd ed. New York: Chapman & Hall; 1995. p. 184- 205.
12. Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Engl J Med 1996;334:168-75.
13. Johannessen CU. Mechanisms of action of val- proate: a commentatory. Neurochem Int 2000;37:103-10.
14. Dodson WE. Efficacy. In: Engel J JR, Pedley TA, edi- tors. Epilepsy a comprehensive textbook. 1 Bask›.
USA: Lippincott-Raven; 1998. p. 1155-64.
86 Epilepsi Cilt 11, Say› 2-3, 2005
