HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI
KOLANJİYOKARSİNOM TANISI İLE KARACİĞER
METASTAZLARINA Y-90 MİKROKÜRE TEDAVİSİ VERİLMİŞ HASTALARDA HEPATİK ARTER PERFÜZYON ÇALIŞMASI
GÖRÜNTÜLERİ İLE TEDAVİ ÖNCESİ – TEDAVİ SONRASI BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ VE FDG PET BT GÖRÜNTÜLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI
Dr. Mehmet BOZKURT
UZMANLIK TEZİ
ANKARA 2017
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI
KOLANJİYOKARSİNOM TANISI İLE KARACİĞER
METASTAZLARINA Y-90 MİKROKÜRE TEDAVİSİ VERİLMİŞ HASTALARDA HEPATİK ARTER PERFÜZYON ÇALIŞMASI
GÖRÜNTÜLERİ İLE TEDAVİ ÖNCESİ – TEDAVİ SONRASI BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ VE FDG PET BT
GÖRÜNTÜLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ Dr. Mehmet BOZKURT
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Bilge Volkan SALANCI
ANKARA 2017
TEŞEKKÜR
Tezimin hazırlanmasında değerli katkı ve emeklerinden dolayı başta tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Bilge Volkan Salancı'ya olmak üzere, Sayın Doç. Dr.
Murat Fani Bozkurt'a, Radyoloji Ana Bilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Prof. Dr.
Barbaros Çil'e, Radyoloji Ana Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Bora Peynircioğlu'na, Medikal Onkoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Doç. Dr.
Saadettin Kılıçkap'a, Radyoloji Ana Bilim Dalı Öğretim Üyesi Dr. F. Gonca Eldem'e, Medikal Onkoloji Bilim Dalı Araştırma Görevlisi Uzm. Dr. Utku Burak Bozkulut'a teşekkürlerimi sunarım. Değerli hocalarım Prof. Dr. Belkıs Erbaş, Prof.
Dr. Meltem Çağlar Tuncalı, Prof. Dr. Ömer Uğur, Prof. Dr. Pınar Özgen Kıratlı, Prof. Dr. Eser Lay Ergün ve Doç. Dr Murat Tuncel'e Nükleer Tıp uzmanlık eğitimim boyunca bana bilgi birikimi ve deneyimlerini aktardıkları için çok teşekkür ederim.
Uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalıştığım Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı araştırma görevlisi arkadaşlarıma, tüm teknik ve idari personel arkadaşlarıma emekleri için teşekkür ederim.
Ayrıca; tüm hayatım boyunca bana her zaman destek olan aileme ve eşime gösterdikleri anlayış ve sevgi için teşekkür ederim.
ÖZET
Mehmet Bozkurt, Kolanjiyokarsinom Tanısı ile Karaciğer Metastazlarına Y-90 Mikroküre Tedavisi Verilmiş Hastalarda Hepatik Arter Perfüzyon Çalışması Görüntüleri ile Tedavi Öncesi – Tedavi Sonrası Bilgisayarlı Tomografi/Manyetik Rezonans Görüntüleme ve F18-FDG PET-BT Arasındaki İlişkinin Araştırılması, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara, 2017. Kolanjiyoselüler karsinom (KKA) yaşam beklentisinin düşük olduğu ve hastaların çoğunun tanı aldıklarında cerrahiye uygun olmadığı ikinci en sık görülen primer karaciğer malignensilerdir. Cerrahiye uygun olmayan veya kemorefraktör KKA hastalarının karaciğer metastazları Yttrium-90 (Y-90)- işaretli mikrokürelerin transarteryel yolla verilmesiyle tedavi edilebilmektedir. Bu çalışmada intrahepatik (iKKA) ve ekstrahepatik kolanjiyoselüler karsinom (eKKA) tanısı ile karaciğerdeki tümör odaklarına Y-90 mikroküre tedavisi uygulanmış hastalarda hepatik arter perfüzyon sintigrafisi (HAPS) görüntüleri ile tedavi öncesi ve tedavi sonrası bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve FDG PET-BT görüntülerinin hasta bazında ve lezyon bazında değerlendirilmesi ve tedaviye bağlı oluşan değişikliklerle ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Ocak 2008- Kasım 2016 tarihleri arasında KKA tanısıyla karaciğer metastazlarına Y90 tedavi için başvuran 19 hastanın (6'sı eKKA, 13'ü iKKA) toplam 24 Y90 mikroküre tedavisine (13'ü cam, 11'i resin) ait verileri retrospektif incelendi.Tedavi öncesi ve sonrası konvansiyonel BT ve MRG görüntüleri üzerinden tümör yükü ve en geniş tümör çapı, hasta ve lezyon bazında RECIST kriterlerine göre tedavi cevapları ve tedavi öncesi ve sonrası FDG PET-BT görüntüleri üzerinden tümör lezyon glikolizisi (TLG), metabolik tümör hacmi (MTV), SUVmaks ve PERCIST kriterlerine göre tedavi cevaplarının hastaların izlem süreleriyle ilişkisi değerlendirildi. Tedavi öncesi HAPS planar görüntülerinden region of interest (ROI) çizilerek hesaplanan maksimum (HAPmaks) ve ortalama (HAPmean) değerleri ve SPECT ve SPECT-BT görüntülerinden volume of interest (VOI) çizilerek hesaplanan maksimum (VOI maks), ortalama (VOI mean) değerlerinin hastaların tümör boyutları, tümör yükleri, tedavi yanıtları ve izlem süreleri ile ilişkisi incelendi. Hastalar ortalama olarak 9,4 ay± 7,8 süreyle izlenmiş olup ortalama genel sağkalım süreleri 11,9 ay±2,3'dı. RECIST ile değerlendirilebilen 13 tedavinin birinde tam yanıt (TY) ve 2'sinde kısmi yanıt (KY), dördünde stabil hastalık (SH), 6'sında progresif hastalık (PH) izlendi. Lezyon bazında RECIST karşılaştırıldığında hastalar arasında izlem süreleri arasında anlamlı farklılık olmadığı görüldü (p=0,081). Ancak lezyon bazında RECIST ile değerlendirildiğinde TY ve KY görülen hastaların izlem sürelerinin SH ve PH görülen hastalarla kıyasla daha uzun olduğu saptandı(p=0,034). Çalışmamızda tedavi öncesi ve sonrası FDG PET-BT görüntülerine ulaşılan PERCIST hesaplanan 8 tedavinin 1'inde TY (genel sağkalım süresi 15,3 ay), 6 'sında KY (ortalama genel sağkalım süresi 17,6 ay±5,5), 1'inde SH (sağkalım süresi 18 ay) görüldü. Hastaların bazal MTV, bazal TLG , ΔTLG, ΔSUVmaks ve ΔSUVmean değerleri ile tedavi sonrası izlem süreleri arasında ilişki saptanmadı. ΔMTV ile hastaların izlem süreleri arasında ise pozitif korelasyon görüldü. HAPS perfüzyon kriterleri olarak planar görüntülerden aldığımız HAP maks, HAPmean HAPSmaks/mean ile VOI maks/mean oranları arasında hasta bazında ve lezyon bazında RECIST ve PERCIST kriterlerine göre tedavi yanıtları ile anlamlı ilişki bulunmadı. Sonuç olarak, bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, HAPS parametreleri ile KKA hastalarında Y90 mikroküre tedavi yanıtı arasında anlamlı ilişki olmadığını; BT/MRG ve FDG PET-BT ile izlemin hasta yanıtlarıyla daha tutarlı olduğunu ve FDG PET-BT'nin Y90 mikroküre tedavisinin başarısını öngörmede kullanılabileceğini göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Kolanjiyoselüler karsinom, PET-BT, Y-90 mikroküre, hepatik arter perfüzyon sintigrafisi, RECIST, PERCIST
ABSTRACT
Mehmet Bozkurt, Evaluating the Association Between Pre- and Post- therapy Computerized Tomography/ Magnetic Resonance Imaging and F-18 FDG PET-CT Images and Hepatic Artery Perfusion Study in Liver Metastases of Cholangiocarcinoma Treated with Y-90 microspheres. Hacettepe University, Faculty of Medicine, Thesis in Department of Nuclear Medicine, Ankara 2017. Cholangiocellular carcinoma (CCA) is the second most common primary liver malignancy that has low survival rates and at the time of diagnosis, most of the patients are not eligible for surgical therapy. Unresectable or chemorefractory CCA patients may be treated by transarterial administration of Yttrium-90 (Y-90)- labeled microspheres. The aim of this study was patient and lesion based evaluation of hepatic artery perfusion scintigraphy(HAPS), pre- and post-treatment computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and FDG PET-CT images in patients received Y90- radiomicrosphere therapies for primary or liver metastasis of CCA and their association between changes related to therapy. Data of 19 patients (n=6, extrahepatic CCA, and n=13, intrahepatic CCA), diagnosed with CCA, received total 24 sessions of Y90 microsphere therapies (n=13, glass; n=11, resin microspheres) between January 2008-November 2016, were retrospectively evaluated.
Tumor load, tumor diameter, patient and lesion based treatment response evaluation by RECIST criteria were assessed from pre- and post-treatment conventional CT and MRI images; and tumor lesion glycolysis (TLG) metabolic tumor volume (MTV), SUVmax and treatment responses evaluated with PERCIST criteria were obtained from FDG PET-CT images; and their relations with treatment responses and follow-up period after treatment were sought. Maximum (HAPmax) and mean (HAPmean) values were measured by drawing region of interest in pretreatment HAPS planar images and VOImax and VOI mean were assessed by drawing volume of interest in SPECT or SPECT-CT images, and their correlation with tumor diameters, tumor loads, treatment responses and follow-up time after treatment were analyzed. The mean follow-up time of patients was 9,4 months± 7,8 and mean overall survival (OS) was 11,9 months±2,3. Thirteen therapies went through RECIST evaluation and revealed complete response(CR) in one, partial response (PR) in 2, stable disease (SD) in 4 and progressive disease(PD) in 6 of the therapies. Lesion-based evaluation of RECIST treatment response did not show a significant correlation with follow-up time (p=0,081). However, when patients were grouped CR and PR or SD and PD according to RECIST criteria of lesion based evaluation, the follow-up of patients with response group (PR/CR) was longer than non-response group (SD/PD) (p=0,034). In eight therapies, pre- and post-treatment FDG PET-CT images are obtained and showed CR in one (OS:15,3 months), PR in 6 (OS: 17,6 months±5,5) and SD in one ( OS: 18 months) of the treatments.
Basal MTV, basal TLG, ΔTLG, ΔSUVmax and ΔSUVmean values of patients were not related with follow-up time after treatment. However, ΔMTV was positively correlated with follow-up time of the patients. HAPmax/mean and VOImax/mean values accepted as hepatic artery perfusion criteria were not associated with patient and lesion based RECIST or PERCIST treatment responses of treatments. In conclusion, in this study, we did not find any relation between HAPS findings and response to Y90 microsphere therapy. Changes in CT/MRI and FDG PET-CT parameters may be used to predict the therapy response of Y-90 microspheres in CCA.
Keywords: Cholangiocellular carcinoma, PET-CT, Y-90 microsphere, Hepatic artery perfusion scintigraphy, RECIST, PERCIST
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR iii
ÖZET iv
ABSTRACT v
İÇİNDEKİLER vi
SİMGELER VE KISALTMALAR vii
ŞEKİLLER x
TABLOLAR xi
1. GİRİŞ ve AMAÇ 1
2. GENEL BİLGİLER 3
2.1. Kolanjiyoselüler Karsinom 3
2.1.1. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri 3
2.1.2. Prognoz 3
2.1.3. Risk Faktörleri 4
2.1.4. Tanı 4
2.1.5. Evreleme 6
2.1.6. Tedavi 8
3. BİREYLER ve YÖNTEM 30
3.1. Hastalar 30
3.2. Görüntüleme Değerlendirmesi 30
3.2.1. Hepatik Arter Perfüzyon Sintigrafisi 30
3.2.2. Y-90 Mikroküre Tedavi Prosedürü 32
3.2.3. PET-BT Görüntüleme 32
3.2.4. Konvansiyonel BT ve MRG Görüntüleri 34
3.3. İstatiksel Analiz 34
4. BULGULAR 36
5. TARTIŞMA 48
6. SONUÇ ve ÖNERİLER 57
7. KAYNAKLAR 58
8. EKLER 59
SİMGELER VE KISALTMALAR
3D-KRT Üç boyutlu-konformal radyoterapi
ABCC2 ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2 ACR American College of Radiology
AJCC American Joint Committee on Cancer ALP Alkalen Fosfataz
ALT Alanin transaminaz AST Aspartat transaminaz AŞF Akciğer Şant Fraksiyonu
BSA Body Surface Area (Vücut Yüzey Alanı) BT Bilgisayarlı Tomografi
Ca 19-9 Karbohidrat Antijen 19-9 CEA Karsinoembriyolojik Antijen
CYP1A2 Cytochrome P450 Family 1 Subfamily A Member 2 dKKA Distal Kolanjiyoselüler Karsinom
EBRT Eksternal Radyoterapi
EKKA Ekstrahepatik Kolanjiyokarsinom F-18 FDG Flor-18 Florodeoksiglukoz
FISH Florasan in-situ hibridizasyon GSTO1 Glutathione S-Transferase Omega 1 HAPS Hepatik Arter Perfüzyon Sintigrafisi HSK Hepatoselüler Karsinom
İKKA İntrahepatik kolanjiyokarsinom isbTAKE İlaç salınımlı bead TAKE KKA Kolanjiyoselüler Karsinom
KLRK1 Killer Cell Lectin Like Receptor K1 kTAKE Konvansiyonel TAKE
KY Kısmi yanıt
MAA Mikroalbümin Agregat
MICA Major Histocompatibility Complex class I polypeptide-related sequence A
MIRD Medical Internal Radiation Dose MRG Manyetik Rezonans Görüntüleme MTHFR Methylenetetrahydrofolate reductase
MTV Metabolik tumor volume (Metabolik tümör hacmi) NAT2 N-acetyltransferase 2
PERCIST Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors PET-BT Pozitron Emisyon Tomografisi
PH Progresif hastalık
pKKA Perihiler Klatskin tümörü
PTGS2 Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 2 RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RFA Radyofrekans ablasyon
RIKH Radyasyonla İndüklenen Karaciğer Hastalığı ROI Region of interest (Bölgesel İlgi Alanı ) RT Radyoterapi
SH Stabil hastalık
SPECT Single-photon emission computed tomography (Tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi)
SUV Standardize tutulum değeri SUVmaks Vücut ağırlığı esas alınarak hesaplanan maksimum standart tutulum değeri
SUVmean Vücut ağırlığı esas alınarak hesaplanan ortalama standart tutulum değeri TAKE Transarteriyel kemoembolizasyon
TAKİ Transarteriyel kemoinfüzyon Tc-99m Teknesyum 99m
TLG Total Lezyon Glikolizisi
TY Tam yanıt
TYMS Thymidylate Synthetase
UICC Union for International Cancer Control (Kansere Karşı Uluslararası Birlik)
USG Ultrasonografi
VOI Volume of Interest (Hacim İlgi Alanı)
WHO World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü)
XRCC1 X-ray repair cross-complementing protein 1
90Sr Stronsiyum- 90
90Zr Zirkonyum 90
ŞEKİLLER
Şekil Sayfa
4.1. Uygulanan mikrosfer türüne göre genel sağkalımı gösteren
Kaplan-Meier eğrisi 37
4.2. Tedavi verilen karaciğer lobuna göre Y-90 dozlarını gösteren kutu
grafiği (p=0,017). 39
4.3. Aralık 2012'de iKKA tanısı alan 70 yaşında, erkek hastaya Nisan 2013 tarihinde sol hepatik arter yoluyla Y90- cam mikroküre tedavisi verildi.
Tedavi öncesi Aralık 2012 FDG PET-BT (A ve B) ve tedavi sonrası Haziran 2013 FDG PET-BT (C ve D) görüntüleri kıyaslandığında tedavi sonrasında primer lezyonda FDG tutulumunda belirgin azalma görüldü. Hastanın tedavi öncesi HAPS-BT füzyon görüntülerinde (E) MAA tutulumunun görece az olduğu bölgeden (ok), tedavi sonrası FDG PET-BT'de(F) karaciğer sağ lobuna uzanım gösteren progresyon izlendi (ok). Hasta tedaviden 2,9 ay sonra klinik progresyon nedeniyle eksitus oldu. 44 4.4. Ocak 2015'de karaciğer kitlesinden biyopsi sonucunda iKKA tanısı alan
47 yaşında, erkek hastaya Y-90 mikroküre tedavisi öncesi hastalığına yönelik tedavi verilmemişti. Hastanın edavi öncesi Ocak 2015'te çekilen FDG PET-BT’sinde karaciğerde büyük oranda sol lobu tutan 7x5x9 cm boyutlarında kitle izlendi (A ve B). HAPS-BT füzyon görüntülerinde Tc- MAA'nın karaciğer tümöründe heterojen dağılımı görülmektedir (C ve D).
Şubat 2015 tarihinde bilobar Y-90 cam mikroküre tedavisi verildi. Tedavi sonrası Mart 2015'te çekilen FDG PET-BT'sinde parsiyel tedavi cevabı izlendi (E ve F). Nisan 2016'da sol lobda progresyon nedeniyle cam mikroküre tedavisi verildi. Hasta ilk tedaviden sonra 28 aydır hasta takip
edilmektedir. 45
TABLOLAR
Tablo Sayfa
2.1. Tedavi için verilecek aktiviteyi belirlerken kullanılan formüller. 20 4.1. Hastaların tanıları, tedavi edilen karaciğer lobları ve Y90 mikroküre
tedavisinin kaçıncı basamak tedavi olarak verildiğine göre hastalara
verilen mikroküre türlerinin karşılaştırması. 36
4.2. Hastalara verilen mikroküre türünün hastaların yaşlarına, tümör
çaplarına, tümör yüklerine ve izlem sürelerine göre karşılaştırılması. 37 4.3. Tedavi edilen karaciğer lobuna göre verilen Y90 dozu 38 4.4. Cam mikroküre verilen hastalarda tedavi edilen karaciğer lobuna
göre verilen Y90 dozu. 38
4.5. Tedavi verilen loblar ve mikroküre ile Y-90 dozları ve izlem
sürelerinin karşılaştırılması. 39
4.6. Mikroküre türü ile verilen Y90 dozlarının ve tedavi sonrası izlem
sürelerinin karşılaştırılması. 40
4.7. Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası 1., 2., 4. veya 8. hafta
laboratuvar değerlerinin karşılaştırılması. 42
4.8. Hasta ve lezyon bazında RECIST tedavi cevabına göre değerlendirilen hastaların eksitus durumları ve tedavi sonrası izlem sürelerinin
karşılaştırılması. 46
5.1. Kemorefraktör rezeke edilemeyen iKKA'da prospektif klinik çalışmalar 53 5.2. Retrospektif klinik çalışmalar 1 (BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer) 53
5.3. Retrospektif klinik çalışmalar 2 54
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Kolanjiyoselüler kanser ülkemizde ve dünyada nadir görülen ancak ölüm oranı yüksek bir kanserdir. Tedavi sonrasında rekürrens sık görülmektedir.
Metastatik olmayan, rezeke edilebilir kolanjiyoselüler kanserlerde tercih edilen tedavi cerrahi olmakla birlikte hastaların az bir kısmı cerrahiye uygun bulunmaktadır. Kemoterapi rejimlerindeki gelişmelerle tedavi yanıtları kısmen iyileştirilmiş olup daha fazla hasta cerrahi şansı bulabilmektedir. Ancak kemoterapiye cevapsız ve cerrahiye uygun olmayan hastalarda lokal/bölgesel tedavi yöntemleri önemli bir seçenektir.
Cerrahiye uygun olmayan primer ve sekonder karaciğer tümörleri, Yttrium-90 (Y-90)- işaretli mikrokürelerin transarteryel yolla verilmesi ile tedavi edilebilmektedir. Y-90 mikroküre tedavisinde Y-90 ile işaretli mikroküreler hepatik arterin girişimsel olarak kataterize edilmesi sonucunda tümörün periferindeki yoğun vaskülerize alanda birikir ve tümöre yüksek radyasyon dozu verirken normal karaciğer dokusu radyasyon etkilerinden büyük oranda korunmuş olur. Tedavi öncesinde Y90-mikrokürelerin biyodağılımının öngörülebilmesi için rutin olarak planlama anjiyografisi yapılır. Bu işlem sırasında hepatik arter girişimsel olarak kataterize edilir ve tedavi pozisyonunda kataterden 99mTc işaretli makroagrege albumin (MAA) verilir. Anjiyografi sonrasında hastalara hepatik arter perfüzyon sintigrafisi çekilerek ekstrahepatik radyoaktif madde kaçağı varlığı ve radyoaktif maddenin tümördeki dağılımı değerlendirilir.
Y-90 mikroküre tedavisinin planlanmasında ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde BT ve MRG gibi morfolojik görüntüleme yöntemlerinin yanı sıra F18-florodeoksiglukoz (FDG) ile pozitron emisyon tomografisi (PET-BT) ile metabolik görüntüleme de yapılmaktadır. BT ve MRG gibi anatomik görüntüleme yöntemleri ile karşılaştırıldığında FDG PET-BT erken dönemde tedavi yanıtı değerlendirmesinde, tedavi sonrası fibronekrotik değişiklikler ile hastalık progresyonunu ayırmada yardımcı olmaktadır.
Bizim çalışmamızın amacı hastanemize kolanjiyoselüler kanser tanısı ile başvuran ve karaciğerdeki tümör odaklarına Y-90 mikroküre tedavisi uygulanmış olan hastalarda hepatik arter perfüzyon sintigrafisi görüntüleri ile tedavi öncesi ve
tedavi sonrası BT, MRG ve FDG-PET BT görüntülerinin hasta bazında ve lezyon bazında retrospektif değerlendirilmesi ve hastaların izlem süreleri ve tedavi yanıtları ile ilişkisi incelenmesidir.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Kolanjiyoselüler Karsinom
2.1.1. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Kolanjiyoselüler karsinom (KKA) tüm karaciğer tümörlerinin yaklaşık
%10'unu, gastrointestinal tümörlerin %3'ünü oluşturmaktadır. Hepatoselüler karsinomdan (HSK) sonra en sık görülen karaciğer malignitesidir. HSK'dan farklı olarak safra kanalı epitelinden kaynaklanır ve glandüler tip büyüme göstermektedir.
KKA kökenine göre intrahepatik kolanjiyokarsinom (İKKA) ve ekstrahepatik kolanjiyokarsinom (EKKA) daha az kullanılan bir başka sınıflandırmaya göre, perihiler Klatskin tümörü (pKKA) ve distal kolanjiyoselüler karsinom (dKKA) olarak ikiye ayrılmaktadır [1]. Son zamanlarda mikst HSK-KKA, veya Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflamasına göre kombine HSK-KKA da KKA alt tipi olarak tanımlanmıştır [2-4]
KKA nadir bir malignitedir ve dünyada yaklaşık insidansı 1-2/100.000'dır [5].
Dünyada bazı bölgelerde daha sık görüldüğü bilinmektedir. Örneğin Avusturya'daki insidansı 0,1/100,000 iken bazı Asya ülkelerindeki insidansı 130/100.000'dir (ör.
Tayland Khon Kaen Eyaleti)[5].
Erkeklerde (1,2-1,5/100.000) kadınlara (1/100.000) oranla biraz daha sık görülmektedir [6].
2.1.2. Prognoz
KKA, erken dönemde herhangi bir yakınma oluşturmamaktadır. Ancak hilus veya distal kanallarda bulunduğunda biliyer obstrüksiyon görülebilmektedir.
Hepatomegali, halsizlik, kilo kaybı, karın ağrısı, gece terlemeleri veya sarılık gibi semptomlar geç dönemde ortaya çıkmaktadır.
Rezeksiyona uygun hasta oranı %20-40 olarak bildirilmiştir [7]. Genel olarak KKA hastalarında 5 yıllık sağkalım %5'in altındadır [8]. Rezeksiyon sonrası hastaların %40-80’inde rekürens gelişmektedir [9]. Cerrahi sonrasında 5 yıllık rekürenssiz sağkalım farklı çalışmalarda %8-44 oranında bildirilmiştir [8, 10].
Hastaların medyan genel sağkalımları 12-59 aydır [10]. Rezekte edilemeyen
tümörlerde bu süre 3-6 aya düşmektedir [11, 12]. Son yıllarda kümülatif mortalite oranlarının %39 arttığı bildirilmiş olup, bunun hastalığın insidansındaki artışla ilişkili olduğu düşünülmektedir [6]. Makrovasküler invazyon, lenf nodu metastazı ve tümör boyutunun >5 cm olması rekürens riskini arttırmaktadır [13].
2.1.3. Risk Faktörleri
KKA en sık herhangi tanımlanmış risk faktörü olmadan de novo olarak ortaya çıkmaktadır [14]. KKA için tanımlanmış ilk risk faktörleri kronik biliyer inflamasyona ve hücre çoğalmasına neden olan hepatobiliyer parazitler, primer sklerozan kolanjit, safra kanalı kisti (Caroli hastalığı), hepatolitizis, biliyer-enterik drenaj ve toksinler olarak bildirilmiştir [11]. Güney Asya'da KKA insidansının yüksek olması (113/100,000)[15] bu bölgelerde Opisthorchis viverrini ve Clonorchis sinensis parazit enfeksiyonlarının sık görülmesiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir [16, 17]. Ayrıca HSK'dekilere benzer şekilde siroz, kronik hepatit B ve C, obezite ve alkol de yakın zamanda KKA için risk faktörü olarak tanımlanmıştır[18].
KKA için risk faktörü olarak tanımlanan genetik polimorfizmler; DNA tamirinde rol alan proteinleri kodlayan genler (MTHFR, TYMS, GSTO1 ve XRCC1), toksinlere karşı hücre korumasında rol alan genler (ABCC2, CYP1A2 ve NAT2) ve bağışıklık sistemini düzenleyen genler (KLRK1, MICA ve PTGS2) olarak sınıflandırılmaktadır[15].
2.1.4. Tanı
Erken evredeki hastalar genellikle asemptomatiktir. İleri evrelerde hastalar kilo kaybı, halsizlik, abdominal rahatsızlık, sarılık, hepatomegali veya palpe edilebilir abdominal kitle ile başvurabilmektedirler. iKKA'da biliyer kanal tıkanıklığı nadiren görülmektedir. Tümör ile ilişkili ateş nadiren görülebilirken, gece terlemeleri ileri hastalıkta sıktır [7].
2.1.4.1. Patolojik Tanı
iKKA morfolojik açıdan büyüme paternlerine göre kitle-oluşturan, periduktal infiltratif, intraduktal, süperfisiyel yayılan ve tanımlanamayan alt tip olarak
sınıflandırılmaktadır [1, 2, 19, 20]. Süperfisiyal yayılan ve intraduktal alt tipler en iyi prognoza, periduktal ve kitle-oluşturan alt tipler en kötü prognoza sahiptir [14].
KKA patolojik tanısı WHO sınıflandırmasına göre biliyer kanalda adenokarsinomun veya müsinöz karsinomun histolojik olarak gösterilmesidir[21].
KKA özellikle inflamasyon varlığında peribiliyer glandlar, reaktif duktular proliferasyon, biliyer mikrohamartomlar (von Mayerburg kompleksleri) ve safra kanalı adenomları (peribiliyer kanal hamartomları) gibi reaktif selüler atipiye neden olan benign biliyer lezyonlardan ayırt edilmelidir[22].
2.1.4.2. Tanıda Görüntüleme Yöntemleri
KKA diğer nedenlerle çekilen kesitsel görüntüleme yöntemleri ile insidental olarak saptanabilmektedir. KKA sirotik olmayan karaciğerde malign kitle lezyonu olarak ortaya çıkar. Ancak, siroz varlığında görüntüleme çalışmasında intrahepatik lezyon saptanırsa tanı koymak için bir sonraki adım KKA ve HSK ayırıcı tanısının yapılmasıdır.
Ultrasonografide intrahepatik KKA, hipoekoik kitle olarak görülür ve periferal duktal dilatasyonlar izlenebilmektedir. Bu bulgular spesifik değildir.
Kontrastlı hiperintens ultrasonografi kanser hücrelerinin yoğun olduğu bölgeleri gösterebilir, ancak iKKA için spesifik değildir [23, 24].
Bilgisayarlı tomografide (BT) tipik görünüm kontrastsız fazda düzensiz sınırlı hipodens karaciğer kitlesi, arteriyel fazda periferal sınırda kontrast artışı ve venöz ve geç fazda progresif hiperatenuasyondur [25].
Manyetik rezonans görüntülemede (MRG) iKKA T1-ağırlıklı görüntülerde hipointens, T2-ağırlıklı görüntülerde hiperintens görülmektedir [26-28]. T2- ağırlıklı görüntülerde fibrozis ile uyumlu alanlarda santral hipointensite izlenmektedir.
Dinamik görüntülerde arteriyel fazda periferal kontrastlanmayı takiben tümörde progresif ve konsantrik kontrast madde doluşu görülmektedir.
HSK'da ise hem kontrastlı BT'de hem de dinamik MRG'de arteriyel fazda kontrast artışı ve venöz fazda kontrast azalması gözlenmektedir.
F-18 Florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisinin (FDG-PET BT) KKA tanısında duyarlılığı %85-95'dir (30-32). FDG-PET BT çalışmaları nodüler lezyonlarda genellikle pozitiftir (duyarlılık %85), ancak infiltre tümörlerde yanlış
negatif olabilmektedir (duyarlılık %18) [29, 30]. Tümör boyutu 1 cm'nin altına düştüğünde FDG-PET BT'nin duyarlılığı azalmaktadır. Biliyer stentler ve akut kolanjit nedeniyle yanlış pozitiflik görülebilmektedir [29]. FDG-PET BT bulgularının hastaların %30'unda tedavi yaklaşımını değiştirebileceği bildirilmiştir [29].
2.1.4.3. Tümör Belirteçleri
Tümör belirteçleri KKA'a spesifik değildir ancak tanıda değerli olabilmektedir. Karbohidrat Antijen (Ca) 19-9 ve karsinoembriyolojik antijen (CEA) benign hastalıklarda da yükselebilmekte bu nedenle erken evre hastalıkta düşük duyarlılığa sahiptir. Literatürde Ca 19-9 için duyarlılık %62, CEA için %63 olarak bildirilmiştir [7]. Rezekte edilemeyen KKA’da Ca 19-9 seviyeleri rezeke edilebilir KKA'ya göre belirgin olarak yüksektir [31]. Ca 19-9 düzeylerinin 1000 U/ml üzerindeki değerlerinin genellikle peritona yayılan ilerlemiş hastalıkla uyumlu olduğu gösterilmiştir [31-33]. Ca 19-9 seviyeleri 100 U/ml üzerinde olan hastalarda cerrahi sonrası rekürenssiz yaşam beklentisi azalmaktadır [34].
2.1.5. Evreleme
Geleneksel olarak iKKA, HSK ile birlikte "primer karaciğer kanserleri"
kategorisinde sınıflandırılmaktadır [35]. Kanser Üzerine Amerika Ortak Komitesi/Kansere Karşı Uluslararası Birlik (AJCC/UICC) evreleme el kitabının 7'inci baskısına kadar iKKA'nın tanınan ayrı bir evreleme sistemi tanımlanmamıştır [36]. Ancak iKKA ile HSK arasında önemli epidemiyolojik, etyolojik ve biyolojik farklılıklar vardır [37].
KKA evrelemesi [38]:
Evre 1 Vasküler invazyon olmayan soliter tümör Evre 2 Vasküler invazyon veya multipl tümör
Evre 3 Viseral periton veya lokal ekstrahepatik yapılara direkt invazyon Evre 4 Periduktal invazyon, rejyonel lenf nodu metastazı, uzak metastaz
Primer Tümör (T)
TX: Primer tümör saptanamadı T0: Primer tümör kanıtı yok
Tis: İn situ karsinom (intraduktal tümör) T1 Vasküler invazyon olmadan soliter tümör T2a Vasküler invazyona birlikte soliter tümör
T2b Multipl tümör (vasküler invazyon olabilir veya olmayabilir)
T3 Viseral peritonu perfore eden veya lokal ekstrahepatik yapılara direk invazyon ile uzanım gösteren tümör
T4 Periduktal invazyon Rejyonel lenf nodu (N)
NX Rejyonel lenf nodu değerlendirilemedi N0 Rejyonel lenf nodu tutulumu yok N1 Rejyonel lenf nodu tutulumu var Uzak metastaz (M)
M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Histolojik Evre (G) G1 İyi diferansiye
G2 Orta derece diferansiye G3 Kötü diferansiye G4 Andiferansiye
Anatomik Evre/Prognostik Gruplar
Evre 0 Tis N0 M0
Evre I T1 N0 M0
Evre II T2 N0 M0
Evre III T3 N0 M0
Evre IVA T4 N0 M0
Herhangi T N1 M0
Evre IVB Herhangi T Herhangi N M1
2.1.6. Tedavi
KKA hastalarında uygulanacak tedavi yöntemi; hastanın performans durumu, komorbiditeleri, tümör lokalizasyonuna, tümör yaygınlığına ve karaciğer fonksiyon rezervi gibi faktörlere göre belirlenmektedir. Hastaların çoğunluğunda rezeksiyon veya karaciğer transplantasyonu yapılamamaktadır (%60-80)[7]. KKA tedavisinde genel klinik yaklaşımda; tümörün cerrahi rezeksiyonu veya cerrahi değerlendirmede tümörün rezekte edilemezliğini onaylanmasından sonra hepatolojist veya onkolojist tarafından sistemik tedavilerin değerlendirilmesidir.
Rezekte edilemeyen KKA, hastalık eğer sistemik kemoterapiye dirençli ise multi-disipliner sağlık ekibinin diğer üyelerine konsülte ve alternatif lokorejyonel tedaviler (eksternal radyoterapi (EBRT), termal ablasyon, transarteriyel tedaviler) verilmektedir.
2.1.6.1. Cerrahi
KKA tedavisinin temel dayanağı cerrahidir. Ancak hastaların sadece %20- 40'ı rezeksiyona uygundur [7]. Çünkü KKA hastaları genellikle büyük, lokal ileri tümörlerle başvururlar ve teknik olarak daha kompleks ve zor cerrahi gerektirmektedirler [39]. Cerrahinin amacı, diğer hepatik malignitelerdeki gibi, yeterli karaciğer hacmini geride bırakarak hastalığın tamamının mikroskobik sınırda tümör kalmayacak şekilde çıkarılmasıdır (R0).
KKA'da cerrahi rezeksiyonun geleneksel kriterleri [40, 41]:
● Retropankreatik ve paraçölyak lenf nodu metastazı veya uzak karaciğer metastazı olmaması,
● Ana portal ven veya ana hepatik arter oklüzyonu olmaması (bazı merkezlerde en bloc rezeksiyon ile birlikte vasküler rekonstrüksiyon uygulanabilmekte [42, 43]
● Ekstrahepatik komşu organ invazyonu olmaması,
● Dissemine hastalık olmaması.
Bu kriterlere ek olarak tümör lokalizasyonuna spesifik kriterler tanımlanmıştır [44]. Örneğin lokal rezeksiyonun uygun olmadığını düşündüren radyografik kriterler bilateral hepatik kanalın sekonder safra köklerine kadar
tutulması, ana portal venin bifurkasyonun proksimalinde oklüzyonu veya tümör tarafından çevrelenmesi, karaciğerin bir lobunun atrofisi ile birlikte kontralateral portal ven dalının tümör tarafından çevrelenmesi ve bir karaciğer lobunun atrofisi ile birlikte kontralateral safra kanalının tutulması veya bilateral hepatik arterlerin tutulmasıdır [44, 45].
Boyuta ve tümörün yerine bağlı olarak, ekstrahepatik biliyer ağaç gibi yapıların da çıkarıldığı geniş bir rezeksiyona ihtiyaç duyulmaktadır. R0 rezeksiyon için hastaların %78'inde geniş hepatektomi, hastaların %29'unda ektrahepatik safra kanalı bifurkasyonu rezeksiyonu gerekli görülmüştür [46]. Buna rağmen cerrahi sınırda tümör görülmeyen küratif cerrahi hedefine rezeksiyon uygulanan hastaların
%30'undan azında ulaşılabildiği bildirilmiştir [47].
2.1.6.2. Karaciğer Transplantasyonu
İKKA'da karaciğer transplantasyonu önerilmemektedir ve standart endikasyon olabilmesi için yeterli veri elde edilememiştir [7]. Sadece klinik araştırma protokolleri kapsamında ve adjuvan ve neoadjuvan tedavi verilen merkezlerde uygulanabileceği belirtilmiştir [7]. Karaciğer transplantasyonu sonrasında mikst HSK-KKA hastalarında 1 yıl içinde tümör rekürensi riski %42, 5 yılda %65 olarak bildirilmiştir [48].
Optimal tedavi kriterleri olmamakla birlikte neoadjuvan tedavi ve karaciğer transplantasyonu için Mayo Klinik tarafından belirlenen hasta seçim kriterleri [49]:
● KKA tanısı (transkatater biyopsi veya sitoloji ile; Ca 19-9 >100 mg/mL ve/veya görüntüleme yöntemleriyle kitle ile birlikte kolanjiyografide malign görünümlü striktür; florasan in-situ hibridizasyon (FISH) ile biliyer ploitlikle birlikte kolanjiyografide malign görünümlü striktür olması)
● Sistik kanal seviyesi üzerinde rezekte edilemeyen tümör (ana safra kanalının mikroskobik tutulumu nedeniyle pankreatikoduodenektomi;
veya primer sklerozan kolanjiti olan bir hastada rezekte edilebilir KKA),
● Tümör çapı ≤3 cm olması,
● İntra- ve ekstra-hepatik metastaz olmaması,
● Karaciğer transplantasyon adayı olması.
2.1.6.3. Lokorejyonel Tedaviler
Cerrahi rezeksiyona uygun olmayan KKA hastalarına radyoterapi (RT), transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE) veya transarteriyel kemoinfüzyon (TAKİ), radyoembolizasyon veya radyofrekans ablasyon (RFA) gibi lokorejyonel tedaviler ve destekleyici tedaviler verilebilmektedir.
Radyasyon tedavileri; (1) eksternal RT (EBRT) (üç boyutlu-konformal RT, yoğunluk ayarlı RT ve stereotaktik radyoterapi), (2) brakiterapi ve (3) proton tedavisini içermektedir.
EBRT'nin rezeke edilemeyen KKA'da etkin olduğuna dair prospektif randomize çalışma bulunmamaktadır. Tek merkez çalışmalarında tümör yükünü azaltmak ve yaşam süresi üzerine olumlu etkiler gibi palyatif avantajları gösterilmiştir [50-52].
TAKE'nin rasyonali, sitotoksik ajanın intraarteriyel infüzyonunu takiben, tümörü besleyen kan damarlarının embolizasyonunun güçlü sitotoksik ve iskemik etkileri olmasıdır [53]. Konvansiyonel TAKE (kTAKE) ve ilaç salınımlı bead TAKE (isbTAKE) olmak üzere iki tip TAKE prosedürü tanımlanmıştır. HSK hipervasküler olduğundan TAKE'nin antitümöral etkileri olabilmektedir. iKKA, BT'de veya MRG'de çoğunlukla fazla hipervasküler değildir, ancak anjiyografide tümör doluşu gösterilebilmektedir [54]. iKKA'da TAKE ile ilgili çalışmalar sınırlıdır ve bu çalışmalarda TAKE'nin hastalık prognozu üzerine etkileri sistematik olarak çalışılmamıştır [55]. Ancak, yapılan çalışmalarda TAKE'nin iyi tolere edilebildiğini ve yaşam süresi üzerine olumlu etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Destek tedavisi verilen grupta genel sağkalım 3.3 ay iken TAKE verilen grupta 12-15 ay bulunmuştur[56-59]. isbTAKE'nin, sistemik kemoterapi kadar etkin (genel sağkalım sırasıyla 11,7 ay ve 11 ay) ve kTAKE'ye (genel sağkalım 5,7 ay) göre üstün olduğu bulunmuştur [60].
RFA'nun kısıtlılıkları vardır. Boyutu 5 cm'den büyük olan lezyonlarda etkinliği düşüktür ve vasküler yapılara ya da karaciğer kapsülüne yakın yerleşimli tümörlerde teknik komplikasyonlar izlenebilmektedir [61, 62]. RFA sonrası nüks riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir [61].
2.1.6.3.1. Yttrium-90 (Y90) Mikroküre Tedavisi
Y-90 mikroküre tedavisi iyot-131 (131I) ile işaretli lipiodol veya Y-90 içeren mikroküreler yoluyla radyoaktivitenin hepatik arter yoluyla infüzyonudur [53]. Bu radyoaktif maddeler hipervasküler tümör alanlarında kapillerlerde tutulur. Yüksek enerjili radyasyon (ß-partiküller) yayarken düşük penetrasyon gösterir.
Boyutu 3 mm'den büyük olana karaciğer tümörleri %80-100 oranında hepatik arter yoluyla kanlanırken [63], normal karaciğer dokusu %60-70 oranında portal ven yoluyla (dual kanlanma) kanlanmaktadır. Mikroküreler, katater yoluyla aferent hepatik artere verildiğinde, tümörün kanlanması fazla olan periferinde birikir ve tümöre yüksek dozda radyasyon verilirken teorik olarak normal parankim korunmaktadır. Mikroküre boyutları 20-40 μm'dir ve tümör vaskülaritesinde tuzaklanarak tümör dokusuna yüksek selektif radyasyon dozu verilmesi sağlanmaktadır. Metastatik lezyonun çevresinde arteriyel damarlar normal karaciğer dokusundakine oranla üç kat daha fazla yoğunluğa sahiptir[64]. Bu nedenlerle, mikroküreler hepatik arter yoluyla verildiğinde, dozun çoğu tümör dokusuna ulaşmaktadır.
Karaciğer solid tümörlerini tedavi etmek için hesap edilen gerekli minimum doz 70 Gy'dir(69). Karaciğerin EBRT ile tolere edebileceği maksimum doz ise 1.8 Gy/gün fraksiyonları ile verildiğinde 35 Gy'dir [65]. Tüm karaciğere ortanca 43 Gy EBRT verildiğinde hastaların %50’sinden fazlasında karaciğer disfonksiyonu gelişmektedir [66]. Diğer taraftan, radyomikroküre tedavisi ile normal parankimde belirgin hasar oluşturmadan, hepatik tümörlere tümörosidal dozlarda radyasyon tedavisi verilmesi sağlanmaktadır.
Radyomikroküre ile verilen lokal tümör dozları 50-150 Gy'dir ve 1000 Gy'e kadar çıkabilmektedir [67-70].
En sık kullanılan radyomikroküre tedavisi yöntemi, Y90 içeren mikrokürelerin transarteriyel yolla verilmesidir.
Yttrium 90 (Y90)
Y-90, nükleer reaktörde veya 90Sr/90Y jeneratöründe nötron bombardımanı ile üretilmektedir [71]. Y-90 (yarı-ömrü 64.1 saat) 99.98% olasılıkla, kararlı Zirconium 90 (90Zr)'a bozunurken 2.28 MeV maksimum enerjili beta-partikülü ve eşlik eden
antinötrino açığa çıkmaktadır (saf beta yayıcıdır) [72-74] . Maksimum enerjisi 2,27 MeV, ortalama enerjisi 0.94 MeV, maksimum doku menzili 1.1 cm, ortalama menzili 2.5 mm, ve X90 (enerjinin %90'ının yoğunlaştığı çemberin yarıçapı) 5.3 mm'dir (yaklaşık 50-200 hücre çapına eşdeğer) [72, 74-76]. Verilen dozun tamamı karaciğer dokusu tarafından absorbe edilmektedir. Bu nedenle Y90-mikroküre tedavisi sonrasında radyoprotektif amaçla hasta izolasyonuna gerek bulunmamaktadır.
Beta partiküller karaciğer parankimi ile etkileşime geçtiklerinde Bremmsstrahlung radyasyonu yayılmaktadır. Açığa çıkan X ışınlarının, planar ve/veya tomografik sintigrafik değerlendirilmesi ile, Y90 verilmesini takiben mikrokürelerin istenmeyen ekstrahepatik tutulumlarının görüntülenebilmesini sağlamaktadır [74]. Ancak bu görüntülerin kalitesi tedavi sonrası dozimetri için çok düşüktür.
Daha az önemli alternatif bir bozunum yoluyla (milyonda 32 parçalanma) internal çift oluşmakta ve 90Y, 90Zr'ın uyarılmış durumuna bozunarak pozitron salınımı gerçekleşmektedir (maksimum enerji 800 keV) (79). Pozitron salınımı iki 511 keV enerjili foton salınımına yol açar ve PET cihazıyla görüntülenebilmektedir[74] .
Y-90 mikroküreler
Klinik uygulamada iki tip mikroküre kullanımdadır: resin ve cam mikroküreler [71]. Resin mikroküreler (SIR-spheres, Sirtex Medical, North Sydney, Avusturalya) 20-60 μm çapında, çözünmeyen polimer tanecikleridir. 90Y yüklüdürler ve spesifik aktiviteleri küre başına 40-70 Bq'dir (radyoizotop resin mikrokürelerin yüzeyine bağlıdır) [71, 74, 77, 78]. Cam mikroküreler (TheraSpheres, BTG International Canada Inc., Ottawa, Ontario, , Kanada) 20-30 μm çapında ve 90Y yüklüdürler. Spesifik aktiviteleri, mikroküre başına 2400-2700 Bq'dir (radyoizotop, cam matrisiyle bileşik halindedir) [71, 78].
Resin mikrokürelerin spesifik aktiviteleri, cam mikrokürelere göre oldukça düşüktür, daha düşük spesifik ağırlıkları vardır ve tedavi için daha çok partikül gerektirirler [73, 78]. Cam mikroküreler karaciğerde içinde sabitlenirler ve vücut
sıvılarına geçmezler. Ancak resin mikrokürelerle tedavi sonrasında ilk 24 saatte, idrarda çok düşük oranda 90Y aktivitesi ekskrete edilebilir [71].
Resin mikrokürelerin özellikleri:
Y90 İzotopu Yüzeye bağlı
Boyut 32 μm ± 10
Başlangıç aktivitesi 50 Bq/mikroküre
50 milyon mikrokürelerin tüm karaciğer aktivitesi 2 GBq
Doz hesaplaması Tümör yükü, BSA, Partisyon
Cam mikrokürelerin özellikleri
Y90 İzotopu Cam matriksiyle birleşik
Boyut 25 μm ± 10
Aktiviteleri 2500 Bq/mikroküre.
2 milyon mikrokürelerin tüm karaciğer aktivitesi 5 GBq.
Doz hesaplaması MIRD veya Partisyon modeli
Hasta seçimi Endikasyonlar:
KKA'da mikroküre tedavisi klinik endikasyonu tedaviye uygun hastalar yeterli karaciğer rezervi olan cerrahi rezeksiyonun uygun olmadığı hastalardır [79, 80].
Kontrendikasyonlar:
1. Genel kontrendikasyonlar:[81]
Kesin Kontrendikasyonlar:
–Gebelik; emzirme
–1 aydan daha kısa sağkalım beklentisi (Palyatif tedavide de kontrendikedir, bu kriter esasen radyoprotektif nedenlerle tanımlanmıştır)
Görece Kontrendikasyonlar:
–Child-Pugh skoru> B7
–Yüksek intrahepatik tümör yükü (Bu durumda, parsiyel hepatik uygulamayla çok basamaklı tedavi düşünülebilir)
–Yüksek ekstrahepatik tümör yükü
–Akut veya kronik böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi<30 ml/dk) –Akut veya ciddi pulmoner hastalık
–Hepatik arter kataterizasyonunun kontrendike olduğu durumlar (kontrol edilemeyen koagulasyon bozuklukları, böbrek yetmezliği, kontrast allerjisi, vasküler bozukluklar gibi)
2-Spesifik Kontrendikasyonlar:
Resin mikroküre için:
–Belirgin bozulmuş ekskretuar karaciğer fonksiyon testleri –Asit veya klinik karaciğer yetmezliği
–Planlanma anjiyografisinde hepatik arter akımının mideye belirgin reflüsüne neden olan vasküler anatomi bozukluğunun gösterilmesi
–HAPS'da akciğer şant fraksiyonunun %20'den fazla olduğunun gösterilmesi –Yaygın ekstrahepatik malign hastalık
–Karaciğerin geniş bir bölümüne daha önce EBRT almış olmak görece kontrendikasyon olarak tanımlanmıştır
–Resin tedavisinden önceki son 2 ay içerisinde kapasitabin ile tedavi edilmiş hastalar veya tedaviden sonra herhangi bir zamanda kapasitabin tedavisi planlanan hastalar
–Ana portal ven trombozu (son zamanlarda bazı yayınlarda; bu kontrendikasyonun net olmadığı seçilmiş vakalarda verilebileceği bildirilmiş olup, firma da eğitim toplantılarında bu doğrultuda açıklama yapmaktadır. Ancak kullanım kılavuzundaki bilgiler değiştirilmemiştir.)
Resin mikroküreler için dikkat edilmesi gereken özel durumlar:
–Resin mikrokürelerin gastrointestinal kanala veya pankreasa istenmeden verilmesi akut karın ağrısına, akut pankreatite veya peptik ülsere neden olabilmektedir.
–Akciğerin yüksek radyasyon maruziyeti ve/veya yüksek düzeyde akciğer şantı radyasyon pnömonisine neden olabilmektedir.
–Normal karaciğer parankiminin yüksek radyasyon maruziyeti radyasyon hepatitiyle sonuçlanabilmektedir.
–Resin mikrokürelerin safra kanalına istenmeden verilmesi kolesistite neden olabilmektedir.
–Vasküler kaliteyi bozabilecek anjiyogenez inhibitörleri ile tedavi edilmiş hastalarda anjiyografinin komplikasyonları artış gösterebilmektedir.
Cam Mikroküreler için;
–Tedavi öncesinde hepatik arter perfüzyon sintigrafisinde anjiyografik tekniklerle düzeltilemeyecek gastrointestinal geçişin gösterilmesi
–Akciğer şantı varlığında 610 MBq'den daha fazla Y90 dozunun akciğere geçebilecek olması: Akciğere, atenuasyon düzeltmesi yapılmadan hesaplandığında, tek tedavide 30 Gy üzerinde doz alan hastalarda radyasyon pnömonisi görülebilmektedir.
–Ciddi karaciğer yetmezliği veya pulmoner yetmezlik olduğu durumlarda Cam mikroküre verilirken dikkat edilmesi gereken özel durumlar:
– İnfiltratif tümör
–“Bulky" hastalık (tümör hacmi> hedef karaciğer hacminin %70'i veya multipl tümör nodülü)
–Aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT)>normal değerinin üst sınırının 5 katından fazla
–Bilirubin> 2mg/dL normal değerin üzerindeyse –Tümör yükünün >%50 ve albumin <3 g/dl olması
–Vasküler kaliteyi bozabilecek anjiyogenez inhibitörleri ile tedavi edilmiş hastalarda anjiyografinin komplikasyonlarında artış görülebilmektedir.
Yaş kontrendikasyon değildir ve prognozla ilişkisi gösterilmemiştir [80].
Daha önce karaciğer rezeksiyonu geçirilmiş olması kontrendikasyon değildir, ancak safra kanalını içeren girişim uygulanmış olması enfeksiyöz komplikasyonlar açısından risk oluşturmaktadır [80]. Süperselektif embolizasyon yapılmadıysa, bilirubin seviyesi 1.5 mg/dL ve sınırlı karaciğer rezervi olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir [78].
Hasta hazırlığı:
1. Planlama anjiyografisi:
Tedaviden 1-2 hafta önce planlama anjiyografisi yapılmalıdır. Tedavi öncesinde, anjiyografi laboratuvarında hepatik arterin femoral arter yoluyla kataterizasyonu uygulanmaktadır. Ana hepatik arter enjeksiyonu sırasında radyasyon her iki karaciğer lobuna dağılmaktadır. Lezyon tek lobda sınırlıysa katater selektif olarak ilgili loba ait sol veya sağ hepatik artere selektif olarak yerleştirilmektedir.
Seçilmiş hastalarda tek segmente sınırlı hastalık varsa hiperselektif tedaviler uygulanabilmektedir.
Hastada arteriyel anatomi, ekstrahepatik organların kanlanması değerlendirilir ve gerek görüldüğünde redistribüsyon sağlanması ya da olası kaçakların engellenmesi için damar dalları embolize edilmelidir [82]. Hepatik arteriyel haritalama, hedef dışı damarların embolizasyonu, Tc-99m MAA verilerek mikroküre depozisyonunun simülasyonu uygulanmalıdır. İstenmeyen klinik toksisitelerin araştırılması; gastrik ülserasyon, pankreatit, cilt irritasyonu ve pulmoner ödem, radyasyon pnömonisi risklerinin azaltılması için gereklidir [83]. Çölyak anjiyografi ile aksesuar veya replase sol hepatik arter, sol hepatik arterin medial ve lateral segmental dallarının ayrı orijinlerden çıkışı ve parazitizasyonu değerlendirilir [84].
Tedavi öncesinde reflü riski düşünülen tüm arter dallarına, hedef dışı radyomikroküre embolizasyonunu önlemek için, kalıcı intraarteriyel oklüzyon cihazlarıyla (en sık metalik koiller kullanılır) profilaktik embolizasyon uygulanmalıdır. Profilaktik embolizasyonun en sık uygulandığı bölgeler gastroduodenal ve sağ gastrik arterdir. Bu sayede mide, pankreas ve barsağa radyomikrokürelerin reflüsü engellenmektedir [73].
Planlama anjiyografisinde embolizasyon uygulanabilecek diğer vasküler yapılar; falsiform, supraduodenal, retroduodenal, sol inferior frenik, aksesuar sol gastrik ve inferior ösefageal arterlerdir. Mikroküre tedavi sonrasında radyasyon kolesistit olasılığı çok düşüktür, girişimsel radyolog hasta bazında değerlendirilerek sistik arter embolizasyonu uygulayabilmektedir [73].
Anjiyografi yüksek hızlı çok kesitli BT (BT-anjiyografi) ile tedavi planlamasında noninvazif bir tetkik olarak kullanılabilmektedir [81].
2. Hepatik Arter Perfüzyon Sintigrafisi (HAPS):
Tedavi planlanırken hastaların akciğer şantı hesaplanması ve gastrointestinal şant varlığının değerlendirilmesi için HAPS uygulanmaktadır. Planlama anjiyografisi sırasında 75-150 MBq 99mTc-MAA 'nın ilgili hepatik artere (veya süper veya hiperselektif tedavi planlanıyorsa hepatik arter dalına) hepatik katater yoluyla verilmesini takiben planar ve/veya SPECT (veya SPECT-BT) görüntüleri alınmalıdır. 99mTc-MAA partikül boyutları Y90-mikrokürelere benzemektedir ve Y90-mikroküre dağılımını taklit etmektedir. Planar görüntülemeler ve SPECT akciğer şantı hesaplamasında kullanılmaktadır. Ayrıca HAPS ile gastrointestinal şant varlığını ve gastrik ve duodenal akımı olup olmadığı araştırılmalıdır [85].
Akciğer şant fraksiyonu (AŞF); Teknesyum-99m işaretli makroalbümin agregat (Tc-MAA) verildikten sonra anterior ve posterior görüntülerde akciğere ve karaciğere ilgi alanları çizilerek, geometrik ortalamaları alınan akciğer sayımlarının total sayıma oranıdır (AŞF= [akciğer sayımı/akciğer+karaciğer sayımı]X100)[81].
MAA verilmesini takiben alınan SPECT görüntüleri akciğer şantının daha doğru hesaplanmasını sağlar (akciğer şantı, SPECT ile kıyaslandığında, planar görüntülerde olduğundan fazla hesaplanabilmektedir [80], SPECT şantı saptamada daha duyarlıdır ve daha çok sayıda hastada şantı tespit edebilmektedir [86]).
SPECT/BT'nin şantları ve ekstrahepatik aktiviteleri göstermede duyarlılığı, özgüllüğü ve doğruluğu daha da yüksektir [74, 86, 87]. Planar, SPECT ve SPECT/BT görüntülerini karşılaştıran bir çalışmada, ekstrahepatik şantların lokalizasyonunu saptama duyarlılıkları sırasıyla %32, %41 ve %100 saptanmıştır [87]. SPECT/BT safra kesesi duvarı ve duodenum gibi karaciğere yakın organlardaki ekstrahepatik aktivitenin daha iyi lokalize edilmesini sağlamaktadır [87]. SPECT/BT bulgularıyla hastaların %29'unda tedavi planı değişebilmektedir [87]. SPECT/BT'de gastrik aktivite daha iyi görüntülenir. Gastrik aktivite, bazen serbest perteknetat tutulumu ile karışabilmektedir [88]. Bunu önlemek için, Tc-MAA öncesinde midedeki serbest perteknetat aktivitesini azaltmak için sodyum perklorat verilebilmektedir [87]. Falsiform arterde, duodenumda, gastrik lümende veya gastrointestinal yolda herhangi bir bölgede odaksal artmış MAA aktivitesi, hepatikoenterik arteryel bağlantıya bağlı ekstrahepatik şant düşündürmelidir [89]. Bu damarlar falsiform, aksesuar veya sol frenik, sağ veya aksesuar gastrik arterler (sol
hepatik arterden çıkar), supraduodenal, retroduodenal ve segment 6'yı besleyen aksesuar sağ hepatik arterdir (gastroduodenal arterden çıkar) [89]. Yüksek Tc-MAA aktivitesi tutulumu görülen tümörlerde düşük düzeyde tutulumu olanlara göre radyomikroküre tedavisi yanıtının daha iyi olacağı düşünülebilir [90]. Ancak ilginçtir ki, çoğu durumda Tc-MAA'nın intratümöral tutulumu Y90 tutulumunu veya Y90 resin tedavisi yanıtını öngörememektedir. Bu nedenle intratümöral Tc-MAA tutulumu olmayan hastalar tedavi planından çıkarılmamalıdır [91, 92]. Bir çalışmada tedavi öncesi Tc-MAA tutulumu normal karaciğer dokusundan daha az olan hastalarda radyomikroküre tedavisinde yeterli Y90 tutulumu olduğu görülmüştür [92]. Bu uyumsuzluk MAA çalışmasında kullanılan partikül sayısının (yaklaşık 150000), tedavide kullanılan resin partikül sayısına (23 milyon-300 kat daha fazla) kıyasla daha az sayıda olması ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir [91]. Bir çalışmada, resin mikrokürelerle tedavi edilen hastaların %68'inde Tc-MAA ile Y90 aktivitesi arasında %10'dan fazla fark bulunmuştur [93]. Bu uyumsuzluğun katater pozisyonundaki farklılıklardan, hepatik kan akımında fizyolojik varyasyonlardan ve MAA partikülleri ile Y90 mikroküreler arasındaki morfolojik farklılıklardan kaynaklanabileceği öne sürülmüştür [93].
Diğer taraftan, cam mikrokürelerle radyomikroküre tedavisine cevap veren hastalarda Tc-MAA tutulumu tedavi yanıtının öngörmeye yardımcı olduğu bildirilmiştir [90]. Cam mikrokürelerle tedavi edilen seçilmiş hastalarda, tedavi öncesinde Tc-MAA görüntülemesi esas alınarak yapılan kişisel dozimetri ile tüm nedenlere bağlı yaşam süresi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir [94].
Tc-MAA ve Tc-sülfür kolloid (Tc-SC) görüntülemesinin birlikte yapılması, tedavi dağılımı ve fonksiyonları korunmuş karaciğer dokusu ile ilgili bilgi sağlayarak, daha uygun doz belirlemeye yardımcı olabilir. Bu metot, Tc-SC ile korunmuş retiküloendotelyal fonksiyonun gösterilen alanların fonksiyon gösteren karaciğer dokusuna karşılık geldiği kabulüne dayanmaktadır [95].
3. Doz Hesaplaması:
Hastaya verilecek radyoaktivite dozunu hesaplarken ampirik ve dozimetrik yöntemler kullanılmaktadır. Ampirik metodlar resin mikrokürelerde denenmiştir.
Kabaca tahmin edilen karaciğerdeki tümör yükü (T) hesaplanmasına dayanmaktadır [tümör hacmi/ (tümör+karaciğer hacmi)]. Resin mikroküreler ile tedavide doz
hesaplaması için ilk önerilen metoddur. Tümör yükü arttıkça önerilen doz miktarı 0.5 GBq arttırılmaktadır. T<0.25 ise 2 GBq; 0.25<T<0.5 ise 2.5 GBq; ve T>0.5 ise 3 GBq dozunda verilmektedir [81].
Resin mikroküreler için ikinci önerilen ampirik metod vücut yüzey alanı (BSA) metodudur. Ampirik formüllerde karaciğerdeki ve tümördeki aktivite ve tümör infiltrasyonunun derecesi göz önünde bulundurulmamaktadır. Bu sınırlılığına rağmen resin mikroküreler için kullanışlı olduğu randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir [96, 97]. Bu metodla hesaplanan doz diğer metodlarla hesaplanan dozlara göre daha düşüktür. Teorik olarak daha fazla sayıda partikül (daha düşük spesifik aktivite) radyasyonun karaciğerde ve tümörde daha tekdüze dağılmasıyla sonuçlanmakta, ancak bu fenomenin klinik sonuçları bilinmemektedir.
MIRD metodu özellikle cam mikroküreler için kullanılmaktadır. Cam mikrokürelerle verilmek istenen doz için önerilen doz aralığı 80-150 Gy'dir [81].
Karaciğer hacmi BT, MRG veya ultrason ile ölçülebilmektedir.
Kompartmantalizasyon ve partiküllerin tercihen hepatik arterlere yönelmesi bu metodolojide göz önünde bulundurulmamaktadır [98]. Bu nedenle karaciğer parenkimine ulaşan dozlarda farklılıklar oluşmaktadır (düşük tümör yükü veya hipervasküler lezyonlar olan vakalarda) ve potansiyel olarak tümörün (küçük-orta boyutlu hipervasküler lezyonlarda) kendisinde bile yüksek aktivitelerle sonuçlanabilmektedir. Diğer taraftan, hepatoselüler karsinomun ve kolorektal kanserlerin cam mikroküre ile tedavisinde doz hesaplanırken MIRD metodunun güvenle kullanılabileceği gösterilmiştir[99-101].
Partisyon modeli 1990'ların başlarında geliştirilmiştir. Teorik olarak, karaciğer, tümör ve akciğer kompartmanlarına aktivite/doz partisyonunu ilk hesaplayan ve teorik olarak en doğru hesaplayan yöntem olarak kabul edilmektedir [102-104]. Partisyon modeli her iki tür mikroküre için kullanılabilmektedir [98]. Bu metod ile hesaplamada tümör volümü, karaciğerde tümörün normal dokuya oranı ve akciğer şantı yüzdesi hesaba katılmaktadır. Bu dozimetrik model tüm karaciğer için hesaplandığından hedef lobun hacim oranına göre düzeltme yapılmalıdır.
Hangi metod tercih edilirse edilsin, aktivite mutlaka hastaya verilmeden önce tekrar gözden geçirilmelidir.
HAPS'de akciğer şantı varlığında, resin mikroküre tedavisi verilmeden önce, akciğer şantına göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Akciğer şantı <%10 ise doz değiştirilmez; %10-15 aralığında ise doz %20 oranında azaltılır; %15-20 aralığında ise %40 azaltılır: %20 üzeri akciğer şantı varlığında resin mikroküre tedavisi kontrendikedir [81].
Cam mikrokürelerde ampirik doz limiti olarak atenuasyon düzeltmesi yapılmadan değerlendirilen 25-30 Gy düzeyi kabul edilebilmektedir [81]. Ancak karaciğerde, tümörde ve şant varlığında akciğerde homojen aktivite dağılımı olacağı düşünüldüğünden partisyon modeli ile doz hesaplanarak tedavi verilebilmektedir [81]. Bu formülde akciğer şant fraksiyonu da göz önünde bulundurulduğundan şant varlığına göre tekrar düzeltme yapılmasına gerek bulunmamaktadır (Tablo 2.1).
Tablo 2.1. Tedavi için verilecek aktiviteyi belirlerken kullanılan formüller.
METOD FORMÜL NOTLAR
BSA Aktivite (GBq)= (BSA-0.2)+(T/100)
BSA; vücut yüzey alanı (m2/kg); T, tümör yükü, [tümör hacmi/
(tümör+karaciğer hacmi)] (%).
MIRD
(Non-kompartmantal)
Aktivite(GBq)=([istenen doz]+[karaciğer kütlesi])/50
İstenen doz (Gy), karaciğer kütlesi (kg)
Partisyon Aktivite=𝐡𝐞𝐝𝐞𝐟 𝐭ü𝐦ö𝐫 𝐡𝐚𝐜𝐦𝐢.𝐓𝐊.[𝐓𝐇.𝐓𝐍+𝐋𝐇]𝐗𝟏𝟎𝟎 𝟒𝟗.𝟕.𝐓𝐇.𝐓𝐍.[𝟏𝟎𝟎−𝐚𝐤𝐜𝐢ğ𝐞𝐫 ş𝐚𝐧𝐭ı]
Akciğer şantı (%); TK, tümör kütlesi (kg); TH, tümör hacmi, (lt); LH.
normal karaciğer parankimi hacmi(lt); T/N, tümörün normal karaciğere oranı
Tedavinin Verilmesi
Y90 mikrosküreleri verilirken tümöre selektif verilmesine dikkat edilmelidir.
Bununla birlikte tedavide değişken oranlarda normal karaciğer parankiminin radyasyona maruziyetine neden olabilmektedir. Y90 mikroküreler genellikle bir lobda birden fazla tümör bulunması nedeniyle karaciğerin ilgili lobunun arterine verilmektedir. Bazen, düşük tümör yükü olan hastalarda, segmental arter seviyesinden, daha selektif tedavi verilmesi mümkün olabilmektedir [81].
Üreticinin özel tasarlanmış cihazlarıyla ve geri kaçağı önlemek için nazik infüzyonla tedavi verilmelidir.
Resin mikrokürelerde cam mikrokürelere göre daha az Y90 olması nedeniyle spesifik aktivite daha düşüktür. Bu nedenle tek enjeksiyon için resin ve cam mikrokürelerin embolik yükleri farklılık göstermektedir.
Hastanın durumuna, yaşam beklentisine ve tümör cevabına göre tedavi tekrarlanabilmekte veya bölünmüş dozlarda verilebilmektedir. Bu açıdan hastanın invazif işlem riski ve intraarteriyel uygulamalar için hastanın uygunluk durumu değerlendirilmelidir. Ayrıca hipervasküler lezyonlara daha fazla sayıda mikrokürenin gideceği ve daha yüksek tümör normal karaciğer dozuyla sonuçlanacağı göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayan tedavilerde, aynı doz uygulanırsa tümör hipervasküleritesi azalabilmekte ve tümöre ulaşan mikroküre sayısı azalırken normal karaciğer dokusuna ulaşan doz artabilmektedir[81]. Dahası daha önce tedavi edilen lezyonlarda mikrovasküler akım dinamiği değişebilmektedir. Bu nedenle her tedaviden önce HAPS tekrarlanması önerilmektedir [81].
Resin mikrokürelerle (SIR-Sphere®) tedavide spesifik aktivitesi mikroküre başına 50 Bq olan 40-80 milyon adet 90Y-resin mikroküre hastaya verilmektedir.
Resin mikrokürelerin katater yoluyla enjeksiyonu için 10 veya 20 ml'lik enjektör önce steril su çekilmelidir. Resin mikrokürelerle daha fazla embolik yük olduğundan vasküler yapıyı görmeden enjeksiyon yapılmamalıdır. Resin mikrokürelerle tedavide görülen komplikasyonlar pankreası, mideyi veya duodenumu besleyen küçük damarlara istenmeyen madde geçişleri nedeniyle oluşabilmektedir [81]. Katater gastroduodenal arterin ve gastrointestinal sistemi besleyen diğer arterlerin distaline yerleştirilmelidir. Eğer gastroduodenal artere resin mikroküre geçişi olasılığı varsa tedavi uygulanmamalıdır. Resin mikroküre uygulaması sırasında, hepatik arterin proksimaline ve diğer organlara reflüden kaçınmak için, 5 ml/dk hızını geçmeden yavaş infüzyon uygulanmalıdır [105]. Radyoloji uzmanı prosedür sırasında sık sık uygulama setinin sol tarafından kontrast enjeksiyonu ile kataterin pozisyonunu ve yerini kontrol etmelidir. Tedaviden sonra katater çıkarılmalıdır.
Resin mikroküre tedavisinin avantajları: aktivite vialinin hastaya göre ayarlanabilmesi; infüzyon sırasında steril su ve kontrast dönüşümlü olarak uygulanması nedeniyle hasta monitorizasyonunun mümkün olması; ve daha düşük özgül ağırlık nedeniyle teorik olarak daha iyi doz dağılımı sağlanmasıdır [81].
Resin mikroküre tedavisinin kısıtlılıkları: daha kısa raf ömrü (24 saat) nedeniyle klinik esnekliğe ve hasta planlamasını kısıtlaması; teknik manipulasyon ihtiyacı nedeniyle radyasyon kontaminasyonu riskinin ve daha önemlisi uygulama hatalarının artabilmesi; ve orta derecede embolik olması nedeniyle bazen tüm dozun verilememesi ve mikroembolik etkinin yarattığı geçici hipoksi nedeniyle radyasyonun etkisinin azalabilmesi olarak tanımlanmaktadır [81].
Cam mikrokürelerle tedavide (TheraSphere®) mikroküre başına 2.500 Bq olmak üzere 1,2-8 milyon Y90-cam mikroküre verilmektedir. Cam mikroküre viali enjeksiyonunda kullanılan salin solüsyonu hacmi düşüktür (27-180 ml). Daha az sayıda mikroküre verildiğinden vasküler yatak doluşu olmamakta ve sürekli floroskopi kılavuzluğuna gerek duyulmamaktadır. Bir karaciğer lobuna uygulanması önerilen ortalama absorbe edilmiş doz 80-150 Gy arasındadır[81]. Siroz hastalarında bu doz 80-100 Gy'e düşürülmelidir. Akciğer dozu hesaplanmalı ve atenüasyon düzeltmesiz hesaplanan doz 30 Gy'i geçmemelidir. Pulmoner fonksiyon bozukluğu olan kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya geçirilmiş akciğer rezeksiyonu durumunda akciğer rezervi düştüğünden daha dikkatli olunmalıdır.
Cam mikroküreler altı farklı aktivitede üretilmiştir: 3, 5, 7, 10, 15 ve 20 GBq.
Ayrıca aradaki dozlar da istenmesi durumunda 0,5 GBq ve katları şeklinde sağlanabilmektedir. Doz üretildikten sonra bozunması beklenerek hasta için uygun doz en uygun zamanda verilmektedir. Cam mikrokürenin raf ömrü kalibrasyon tarihinden sonra 15 gündür. İkinci hafta uygulamalarında partikül miktarı daha fazla olduğundan üretici firma doz dağılımının daha homojen olduğunu bildirmektedir.
Cam mikrokürelerle tedavinin avantajları: Tedavi sırasında manipülasyon ihtiyacının olmaması; düşük sayıda mikroküre verilmesi nedeniyle portal venöz trombozda verilebilmesi; tümörlerin oksijenlenmesi korunduğundan teorik olarak radyasyon tedavisine verilen cevabın daha iyi olması; vakaların neredeyse tümünde akım stazına uğramadan verilen dozun %95'inin hedef dokuya ulaşması; lezyon içinde doz dağılımının uniformitesini arttırmak için farklı sayıda mikrokürelerden oluşan viallerin (farklı başlangıç aktivitelerine sahip) doz ayarlaması için yeterli radyoaktif bozunma süresi beklenerek verilebilmesi olarak sıralanmaktadır[81].
Cam mikroküreler ile tedavinin kısıtlılıkları: Büyük tümörlerde, her ne kadar mikroküre sayısı daha yüksek aktiviteli vialin radyoaktif bozunma için beklenerek
hastaya göre ayarlanabilse de, mikroküre sayısının düşük olması nedeniyle tümörün yeterince kapsanamaması; ve cam mikrokürelerin özgül ağırlıklarının yüksek olmasıdır[81].
Tedavi Sonrası Görüntüleme:
Radyomikroküre tedavisinin ardından, bremsstrahlung radyasyonu saptamak için planar ve SPECT görüntüler alınmalı ve mikrokürelerin intrahepatik yerleştiklerinden emin olunmalıdır [75]. 90Y-bremsstrahlung foton spektrumunun geniş enerji aralığı (0-2.3 MeV) ve sürekli natürü nedeniyle basit enerji-penceresine dayalı saçılma rejeksiyonu ve düzeltme teknikleri uygulanamamaktadır. Kolimatör saçılmaları, kurşun X-ışınları, septal penetrasyon ve kristalde parsiyel enerji birikimi gibi kolimatör ve detektör nedenli görüntü artefaktlarının düzeltilmesi gerekmektedir [106]. Monte Carlo modellemesi görüntü kalitesini ve 90Y bremsstrahlung SPECT görüntülerinin kantitatif doğruluğunu büyük ölçüde düzeltebilmektedir [106]. Y90'ın küçük miktarda pozitron bozunması PET/BT ile görüntülenebilmektedir [77], ancak eğer dozimetrik değerlendirme uygulanacaksa, yeterli kantitatif doğrulukta görüntü elde edebilmek için "time-of-flight" PET/BT kullanılmalıdır [106].
Tedavinin yan etkileri:
Radyomikroküre tedavisinin en sık yan etkileri yorgunluk, karın ağrısı, bulantı, ateş, anoreksia, diare ve geçici transaminaz enzimleri artışıdır [107]. Resin mikrokürelerin embolik etkisi enjeksiyon esnasında akut iskemik ağrıya neden olabilir. Ancak steril su yerine %5 glukoz solusyonu kullanıldığında daha az ağrı, daha az staz görüldüğü ve enjeksiyonun daha etkin uygulanabildiği gösterilmiştir [80].
Tedavi Komplikasyonları:
Tedavi genellikle iyi tolere edilir ve ciddi yan etkiler %2-8 oranında görülür [81]. Post-embolizasyon sendromu nadir görüldüğünden tedavi, hasta yatışı yapılmadan, ayaktan verilebilmektedir [108]. Ayrıca tedavi sonrası, sağlık çalışanlarının ve aile üyelerinin radyasyon maruziyeti çok düşüktür [71].
