Çalışmaya Ocak 2008- Kasım 2016 tarihleri arasında başvuran 4'ü (%21,1) kadın 19 hasta dahil edildi (Ek1). Hastaların yaş ortalamaları 55,6 yıl±12,4 [28-74]
idi. Hastaların 6'sı eKKA (%31,6), 13'ü (%68,4) iKKA tanısı almıştı. Y90-mikroküre tedavisi öncesinde hastalar KT (n:13, %68,4), RT (n:1, %5,3), cerrahi (n:6, %31,6) ve/veya TAKE ( n:2, %10,5) veya ilk tedavi olarak Y90-mikroküre tedavisi (n:6,
%31,6) almıştı (Tablo 4.1).
Tablo 4.1. Hastaların tanıları, tedavi edilen karaciğer lobları ve Y90 mikroküre tedavisinin kaçıncı basamak tedavi olarak verildiğine göre hastalara verilen mikroküre türlerinin karşılaştırması.
Resin Cam p
Patoloji iKKA 7 9 0,772
eKKA 4 4
Karaciğer Lobu Sol 3 4 0,016*
Sağ 8 3
Bilobar 0 6
Y90 mikro küre tedavisi 1. basamak 3 6 0,622
2. basamak 3 3
3. basamak 5 4
*p<0,05
Çalışmaya dahil edilen 19 hastaya toplam 24 adet Y90-mikroküre tedavisi [cam:13 (%54,2); resin 11 (%45,8)] verildi. Sol loba, sağ loba ve her iki loba tedavi verilen hasta sayıları sırasıyla 7, 11 ve 6'ydı. Hastaların 5'inde takipte hastalık progresyonu nedeniyle ile tedaviden ortalama 12,8 ay ±10,1 sonra ikinci bir mikroküre tedavisi verildi. İkinci uygulamalardan biri ilk tedavi ile aynı lobda progresyon olması nedeni ile aynı loba verildi. Üç hastada ilk tedavi bilobar uygulanmıştı. Bir hastada ise ilk tedavi sağ loba ikinci tedavi sol loba verildi. İkinci tedavilerden ikisi sağ loba üçü ise sol loba uygulandı. Her iki mikroküre tedavisine alınan hastaların yaşları, tümör boyutları, tümör yükleri ve tedavi sonrasındaki izlem süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo 4.2).
izlemsüresiay
30,00 25,00
20,00 15,00
10,00 5,00
0,00
Cum Survival
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
cam-censored resin-censored cam
resin mikrosfer
Survival Functions
Tablo 4.2. Hastalara verilen mikroküre türünün hastaların yaşlarına, tümör çaplarına, tümör yüklerine ve izlem sürelerine göre karşılaştırılması.
Mikroküre Ortalama± Ss p
Yaş (yıl) Resin 54,2±9,3
0,642
Cam 56,5±13,0
Boyut (mm) Resin 79,6±37,8
0,717
Cam 72,6±48,8
Tümör Yükü (%) Resin 38,5±17,7
0,983
Cam 38,7±15,5
İzlem Süresi (gün) Resin 260,5±161,0
0,638
Cam 304,8±285,4
Ss: Standart sapma
Hastalara verilen mikroküre türüne göre genel sağkalım açısından tedaviler arasında farklılık saptanmadı (Şekil 4.1) (p=0,841).
Şekil 4.1. Uygulanan mikrosfer türüne göre genel sağkalımı gösteren Kaplan-Meier eğrisi
mikroküre
Hastaların mikroküre tedavilerinde uygulanan ortalama Y90 dozu 2,3 GBq
±2,0 idi. Hastalarda tedavi verilen alan arttıkça Y-90 mikroküre dozları da yükselmiş (Jonckheere-terpstra testi, p<0,001) olup, en yüksek dozlar bilobar tedavi alan hastalara verilmişti (Kruskal -Wallis test, p=0,001) (Tablo 4.3). Tedavi tipleri kendi içlerinde incelendiğinde resin mikrokürelerde her iki loba uygulamalar arasında verilen dozlar benzerdi (p=0,308). Cam mikrokürelerde ise en düşük Y90 mikroküre dozlarının sol loba verildiği, karaciğerde tedavi edilen hacim arttıkça verilen dozların yükseldiği ve en yüksek dozun bilobar tedavilerde uygulandığı;
dolayısı ile bütün hasta grubu göz önüne alındığında farklılığın cam mikrokürelerden kaynaklandığı belirlendi (Kruskal-Wallis Test, p= 0,017 ve Jonckheere-terpstra testi, p=0,017 ) (Tablo 4.4) (Şekil 4.2).
Tablo 4.3. Tedavi edilen karaciğer lobuna göre verilen Y90 dozu Karaciğer
Lobu N Ortalama doz
(GBq)± Ss
Minimum doz (GBq)
Maksimum doz (GBq)
Sol 7 1,1±0,4 0,4 3,1
Sağ 11 1,3±0,2 0,7 3,0
Bilobar 6 5,4±0,2 4,7 6,4
Toplam 24 2,3±2,0 0,4 6,4
Ss: Standart sapma, GBq:Giga Becquerel
Tablo 4.4. Cam mikroküre verilen hastalarda tedavi edilen karaciğer lobuna göre verilen Y90 dozu.
Karaciğer Lobu N Ortalama doz
(GBq)±Ss Minimum doz (GBq)
Maksimum doz (GBq)
Sol 4 1,4±0,6 0,4 3,1
Sağ 3 2,0±0,6 1,1 3,0
Bilobar 6 5,4±0,2 4,7 6,4
Toplam 13 3,4±2,1 0,4 6,4
Ss: Standart sapma, GBq:Giga Becquerel
Şekil 4.2. Tedavi verilen karaciğer lobuna göre Y-90 dozlarını gösteren kutu grafiği (p=0,017).
Tablo 4.5. Tedavi verilen loblar ve mikroküre ile Y-90 dozları ve izlem sürelerinin karşılaştırılması.
Tedavi
yeri Tedavi N Ortalama doz(GBq) ±STD p‡ İzlem süresi(ay)± Ss p‡
Sol lob
Resin 3 0,8±0,4
0,443
8,6±6,2
0,532
Cam 4 1,4±1,2 5,5±6,0
Sağ lob Resin 8 1,1±0,2
0,030
8,5±5,5
0,963
Cam 3 2,0±0,9 8,3±12,2
Bilobar Resin 0 -
-
-
-
Cam 6 5,4±0,6 14,2±9,8
pƗ 0,005* 0,450
Ss: standart sapma, GBq: giga Becquerel, pƗ: Kruskal-Wallis, p‡: T-testi, *p<0,05
Hastaların Y90 mikroküre tedavisi sonrasında ortalama takip süresi 9,4 ay±
7,8 bulundu. Takipte 14 hasta eksitus olurken (tedavi sonrası ortalama sağkalım süreleri: 6,9 ay ±1,5), 5 hasta sağ (ortalama izlem süresi:19,3 ay±3,5) (p=0,001) olarak takip edilmektedir. Hastaların ortalama genel sağkalım süreleri 11,9 ay±2,3 idi. Tedavi verilen karaciğer lobu ile izlem süresi arasında ilişki saptanmadı (p=0,275).
Birinci basamak tedavi olarak radyomikroküre verilen hastalarda tedaviden sonra ortalama izlem süresi 11,1 ay± 3,2'ydi ve daha önce tedavi almış olan hastaların ortalama izlem süreleri (8,4 ay±1,7) ile kıyaslandığında anlamlı fark yoktu (p=0,471).
Cam mikroküre tedavisi verilenlerde (3,4 GBq ±2,1), resin mikroküre tedavisi verilenlere (1,0 GBq ±0,3) göre Y90 dozu daha yüksekti (p=0,015). Ancak uygulanan mikroküre türü ile hastaların izlem süreleri arasında anlamlı fark bulunmadı [cam: 10,2 ay±9,5 , resin: 8,5 ay± 5,4 (p=0,977)] (Tablo 4.6).
Tablo 4.6. Mikroküre türü ile verilen Y90 dozlarının ve tedavi sonrası izlem sürelerinin karşılaştırılması.
Mikroküre N Ortalama Y90 dozu (GBq) Ortalama izlem süresi (ay) ±Ss
Resin 11 1,0±0,3 8,5± 5,4
Cam 13 3,4±2,1 10,2±9,5
p 0,015* 0,977
GBq: giga Becquerel, Ss: standart sapma
Hastaların tedavi öncesinde serum hemoglobin düzeyi ortalaması 12,1 g/dl
±1,8, platelet 209083 /μl±111619, total bilirubin 0,71 mg/dl±0,40, ALT 31,0 IU/L±21,5, AST 50,3 IU/L ±27,4, ALP 213,2 IU/L±139,5 ve GGT 288,1 IU/L
±450,9 idi.
Hastaların laboratuvar testlerine hastane bilgi sisteminden ulaşılabildiği kadarıyla karşılaştırıldığında tedavi anındaki platelet düzeylerinde bazal serum düzeyleri ile tedavi sonrası 1., 2. ve 4. hafta ölçülen laboratuvar değerlerinde anlamlı farklılık izlenmezken 8. hafta platelet düzeyi ölçülen 13 hastanın düzeylerinde tedavi öncesine göre anlamlı düşme saptandı [bu 13 hastanın tedavi öncesi ortalama serum platelet düzeyi 213231/μl±92189, tedaviden 8 hafta sonra ortalama platelet düzeyi 170308/μl±102658, (p=0,015)]. Ancak hiçbir hastada kanamaya neden olacak düzeyde klinik trombositopeni izlenmedi.
Hastaların tedavi öncesi total bilirubin düzeyleriyle kıyaslandığında tedavi sonrası 1. hafta değerlerine ulaşılan 4. hafta laboratuvar değerlerine ulaşılan 9 hastada serum total bilirubin düzeyinde hafif bir düşüklük izlenirken (p=0,006) 8.
haftaya ait sonuçlarına ulaşılan 12 hastanın serum düzeyleri tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında sınırda olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p=0,054).
Tedavi öncesindeki ALP düzeylerinde tedavi sonrasında 1. haftadan itibaren artış izlendi (tedavi öncesi 1., 4. ve 8. hafta karşılaştırıldığında sırasıyla p=0,032, p=0,024 ve p=0,037). Serum GGT düzeylerinde de 8. hafta tedavi öncesine göre bir miktar artış saptandı (p=0,035).
Serum hemoglobin ve transaminaz düzeylerinde 8 haftalık takipte anlamlı farklılık izlenmedi (Tablo 4.7).
Tablo 4.7. Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası 1., 2., 4. veya 8. hafta laboratuvar değerlerinin karşılaştırılması.
Laboratuvar Testi
Tedavi Öncesi (N)
1. hafta (N)
2. hafta (N)
4. hafta (N)
8.hafta (N)
Hemoglobin (g/dl)
12,1 ±1,8 (24)
12,1±1,7 (12) p=0,480
12,7±1,1 (5) p=0,637
12,3 ±1,9 (11) p=0,601
12,2±2,0 (13) p=0,677
Platelet (/μl)
209083
±111619 (24)
165667±76986 (12) p=0,745
282600±1025 93 (5) p=0,332
158273±7206 1 (11) p=0,375
170308±102658 (13) p=0,015*
Total Bilirubin (mg/dl)
0,71 ±0,40 (22)
1,03 ±0,89 (11) p=0,594
0,77±0,43 (5) p=0,299
1,01 ±0,59 (9) p=0,006*
1,51 ±1,99 (12) p=0,054
ALT (IU/L)
31,0 ±22,51 (24)
42,0 ±37,9 (12) p=0,121
23,6 ±11,8 (5) p=0,854
30,4 ±23,6 (11) p=0,929
53,3 ±103,0 (14) p=0,294
AST (IU/L)
50,3 ±27,3 (24)
47,0 ±14,5 (12) p=0,255
31,2 ±15,2 (5) p=0,715
53,1 ±35,0 (11) p=0,507
77,1 ±74,1 (14) p=0,158
ALP (IU/L)
213,2±139,5 (24)
250,8±199,7 (12) p=0,032*
158,6 ±42,9 (5) p=0,5
228,3 ±93,7 (11) p=0,024*
217,3 ±96,7 (14) p=0,037*
GGT (IU/L)
288,1±450,9 (24)
288,7±270,6 (12) p=0,050
200,0 ±57,6 (4) p=0,465
234,8±178,2 (10) p=0,059
314,6 ±294,4 (14) p=0,035*
*p<0,05
Hastalarımızda RIKH, pulmoner fibrozis, gastrointestinal ülserasyon gibi ciddi yan etkiler görülmedi.
Hastaların tedavi öncesinde ölçülen en geniş tümör çapları (tümör boyutları) 75,3 mm±44,1, ortalama tümör yükleri %38,7±15,8 olarak hesaplandı. Tümör boyutuyla veya tümör yüküyle hastaların tedavi sonrası izlem süreleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı (sırasıyla p=0,608 ve p=0,759).
Verdiğimiz 24 tedaviden 21 ‘inin HAPS görüntülerine hastane PACS sistemi üzerinden ulaşabildik. Hastaların HAPmaks ortalama değeri 1174,4±1180,8, HAPmean ortalama değeri 1510,0±410,7, HAP maks/mean ortalamaları 2,8±0,7,
VOI maks ortalamaları 1319,0±1321,4, VOI mean ortalamaları 447,5±433,1, VOI maks/mean oranları ortalamaları 3,4±3,4 olarak bulundu. HAPmaks/mean ile izlem süreleri arasında (p=0,763) ve VOImaks/mean ile hastaların izlem süreleri arasında (p:0,855) ile izlem süreleri arasında anlamlı ilişki görülmedi. Hastaların tümör boyutları ile HAPSmaks, HAPmean ve VOImaks arasında korelasyon izlenmezken (sırasıyla p=0,575, p=0,675 ve p=0,344), VOImean ile negatif korelasyon saptandı (p=0,037). Tümör yükü ile HAPmaks, HAPmean, VOImaks ve VOImean arasında anlamlı korelasyon izlenmedi (sırasıyla p=0,063, p=0,164, p=0,460 ve 0,174).
Şekil 4.3. Aralık 2012'de iKKA tanısı alan 70 yaşında, erkek hastaya Nisan 2013 tarihinde sol hepatik arter yoluyla Y90- cam mikroküre tedavisi verildi.
Tedavi öncesi Aralık 2012 FDG PET-BT (A ve B) ve tedavi sonrası Haziran 2013 FDG PET-BT (C ve D) görüntüleri kıyaslandığında tedavi sonrasında primer lezyonda FDG tutulumunda belirgin azalma görüldü.
Hastanın tedavi öncesi HAPS-BT füzyon görüntülerinde (E) MAA tutulumunun görece az olduğu bölgeden (ok), tedavi sonrası FDG PET-BT'de(F) karaciğer sağ lobuna uzanım gösteren progresyon izlendi (ok).
Hasta tedaviden 2,9 ay sonra klinik progresyon nedeniyle eksitus oldu.
Şekil 4.4. Ocak 2015'de karaciğer kitlesinden biyopsi sonucunda iKKA tanısı alan 47 yaşında, erkek hastaya Y-90 mikroküre tedavisi öncesi hastalığına yönelik tedavi verilmemişti. Hastanın edavi öncesi Ocak 2015'te çekilen FDG PET-BT’sinde karaciğerde büyük oranda sol lobu tutan 7x5x9 cm boyutlarında kitle izlendi (A ve B). HAPS-BT füzyon görüntülerinde Tc-MAA'nın karaciğer tümöründe heterojen dağılımı görülmektedir (C ve D).
Şubat 2015 tarihinde bilobar Y-90 cam mikroküre tedavisi verildi. Tedavi sonrası Mart 2015'te çekilen FDG PET-BT'sinde parsiyel tedavi cevabı izlendi (E ve F). Nisan 2016'da sol lobda progresyon nedeniyle cam mikroküre tedavisi verildi. Hasta ilk tedaviden sonra 28 aydır hasta takip edilmektedir.
RECIST değerlendirmesi yapılan toplam 13 tedavide (BT (n:11, %57,9), MRG (n:5, %26,3), izlem süresi 12,7 ay±8,4 olarak hesaplandı.
Hasta bazında RECIST değerlendirmesi yapıldığında 13 tedavinin birinde tam yanıt (TY) (%7,7, izlem süresi: 22,3 ay), 2'sinde kısmi yanıt (KY) (%15,4, izlem süresi: 17,9 ay±14,4), 4'ünde stabil hastalık (SH) (%30,8, izlem süresi: 11,3 ay±5,9) ve 6'sında progresif hastalık (PH) (%46,2, izlem süresi: 10,3 ay ±8,3) izlendi (p=0,356).
Lezyon bazında yapılan RECIST değerlendirmesinde tedavilerin 2'sinde TY (%15,4, izlem süresi: 21,4 ay±8,4), 2'sinde KY (n=2, %15,4, izlem süresi: 17,9 ay±14,4), 5'inde SH ( %38,5, izlem süresi: 12,7 ay±5,9) ve 4'ünde PH (%30,8, izlem süresi: 5,8 ay±5,8) saptandı (p=0,081) (Tablo 4.8).
RECIST hesaplanan hastaların lezyon bazında TY ile KY (19,6 ay±8,6) ve SH ve PH (izlem süresi: 9,6 ay±6,6) izlem süreleri kendi aralarında gruplandırılarak yapılan karşılaştırmada yanıt görülen hastalarda tedavi sonrası izlem süresi daha uzun (p=0,034) bulundu.
Hasta bazında RECIST tedavi cevabı tümör boyutu (p=0,516) veya tümör yükü (p=0,642) ile ilişkili bulunmadı. Lezyon bazında RECIST tedavi yanıtı da tümör boyutu veya tümör yükü ilişkili bulunmadı (sırasıyla p=0,639 ve p=0,945).
Tablo 4.8. Hasta ve lezyon bazında RECIST tedavi cevabına göre değerlendirilen hastaların eksitus durumları ve tedavi sonrası izlem sürelerinin karşılaştırılması.
RECIST N (hasta) Eksitus (n) İzlem süresi(ay) N (Lezyon) Eksitus (n) İzlem süresi (ay)
PH 6 (%46,2) 5 10,3 ±8,3 4 (%30,8) 4 5,8±5,8
SH 4 (%30,8) 2 11,3 ±5,9 5(%38,5) 2 12,7±5,9
KY 2 (%15,4) 1 17,9 ±14,4 2(%15,4) 1 17,9 ±14,4
TY 1 (%7,8) - 22,3 2 (%15,4) - 21,4±8,4
P 0,356 0,081
Tedavi öncesi ve tedaviden 2,8 ay±2,8 [1,1-10,4] sonra FDG PET-BT görüntülerine ulaşabildiğimiz 8 tedavinin PERCIST (n:8 %42,1) değerlendirmesi yapıldı. Hastaların 1'inde TY (%12,5, genel sağkalım süresi 15,3 ay), 6 'sında PY (%75, ortalama genel sağkalım süresi 17,6 ay±5,5), 1'inde SH ( %12,5, genel
sağkalım süresi 18 ay) izlendi. PERCIST hesaplanan hastaların ortalama izlem süreleri 12,6 ay±9,3 bulundu.
Bazal FDG PET-BT'lerinde ortalama MTV değerleri 198,0 cm3±215,1, ortalama TLG değerleri 1163,3 g± 1538,0, ortalama SUVmaks 8,3±4,8 idi. ∆MTV 109,2 cm3±111,2, ∆TLG 616,8 g±689, ∆SUVmaks 0,5±3,3 olarak hesaplandı.
Bazal MTV, TLG ve SUVmaks değerleri ile hastaların izlem süreleri arasında anlamlı ilişki bulunmadı (sırasıyla p=0,779, p=0,955 ve p=0,102).
∆MTV ile hastaların izlem süreleri arasında pozitif korelasyon saptandı (p=0,032).
Verilen mikroküre türüyle metabolik tümör hacmi ve tümör lezyon glikolizisi değerlerinde anlamlı farklılık yoktu (sırasıyla p=0,881 ve p=0,655).