Y90-mikroküre tedavisi öncesinde hastalar KT (n:13, %68,4), RT (n:1,
%5,3), cerrahi (n:6, %31,6) ve/veya TAKE( n:2, %10,5) almıştır. Bu çalışmamızda hastaların %31,6'inde Y90-mikroküre tedavisi (n:6, %31,6) birinci basamak tedavi olarak uygulanmıştı. Kırk altı iKKA hastasına toplam 92 cam mikroküre tedavisi verilerek yapılan prospektif bir çalışmada hastaların %35'inin daha önce KT aldığı,
%15'ine ise karaciğeri hedefleyen diğer tedaviler verildiği belirtilmiştir [154].
Retrospektif bir çalışmada 33 iKKA hastasının %79'una daha önce KT verildiği,
%37'si cerrahi geçirmiş olduğu ve %18'ine daha önce RFA, TAKE ve EBRT gibi bölgesel tedaviler verilmiş olduğu bildirilmiştir [151]. Başka bir çalışmada Y90 tedavisi verilen KKA hastalarının %25'i ilk tedavi olarak mikroküre tedavisi almıştır [157]. Haug ve ark.'larının çalışmasında ise 26 iKKA hastasının %24'ü Y-90 tedavisinden önce sistemik ya da bölgesel tedavi almadığı bildirilmiştir [161].
Çalışmamıza dahil edilen hastalara mikroküre tedavisi öncesi verilen tedavilerin literatürdeki çalışmalarla uyumlu olduğu görüldü. Bir çalışmada düşük tümör yükü (<%25) olan iKKA hastalara ilk tedavi olarak Y90 mikroküre tedavisi önerilmektedir [154]. Daha önce kemoterapi [121] veya EBRT[162] almış olan hastalarda ilaçların karaciğer üzerindeki toksisitesi nedeni ile karaciğer rezervinin düştüğü ve bu nedenle uygulanan mikroküre tedavilerinde tedaviye bağlı karaciğer fonksiyonlarında bozulma olabilir. İlk basamak tedavi olarak verildiğinde bu ve benzeri yan etkilerin daha düşük olması beklenir. Ayrıca daha önce çeşitli tedavilerin verilmiş olması tedaviye dirençli hastalığın varlığının bir göstergesi olabilir ve bu durumda uygulanan tedavinin başarısı da düşebilir.
Retrospektif çalışmamıza dahil edilen 19 KKA hastasına verilen toplam 24 mikroküre tedavisinin 13’ü cam 11’i resin mikroküreydi. Hastaların 5'inde takipte hastalık progresyonu nedeniyle ikinci bir mikroküre tedavisi verildi. Literatürde KKA hastalarında cam ve resin mikroküre tedavisi verilen hastaların birlikte dahil edildiği çalışma bilgimiz dahilinde daha önce yapılmamış, iki farklı mikroküre tedavisinin sonuçları karşılaştırılmamıştır.
Y-90 cam mikrokürelerin yapısı nedeni ile hastalara verdiği radyasyon dozu daha yüksek olması beklenir [163]. Bizim çalışmamızda resin mikrokürelerde sağ loba, sol loba ya da bilobar tedavilerde verilen dozlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamakla birlikte cam mikrokürelerde sol loba verilen Y90
mikroküre dozlarının daha düşük olduğu, tümörün hacmi arttıkça verilen dozların yükseldiği ve en yüksek dozun bilobar tedavilerde uygulandığı görüldü. Tedavi edilen karaciğer lobu veya mikroküre türü ile tedavi sonrası izlem süreleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.
Hastalarımız ortalama olarak 9,4 ay± 7,8 süreyle izlenmiş olup, izlem boyunca tedavi sonrasında erken dönemde ya da sonrasındaki izlemde hastalarda RIKH ya da gastrointestinal kaçağa bağlı komplikasyonlar saptanmadı. Hastaların tedavi sonrası 8. haftada ölçülen trombosit düzeylerinde, tedavi öncesine göre düşme olduğu belirlendi (p=0,015). Bu hastalarda Y90 mikroküre tedavisi sistemik tedavi ile birlikte uygulandığından ve tedaviden yaklaşık bir ay sonra hastaların KT'leri verildiğinden trombosit düzeylerindeki bu düşme muhtemelen Y-90 mikroküre tedavisinden çok kemoterapötiklerin etkisinden kaynaklanmaktadır. Saxena ve ark.
25 KKA hastasında Y90 mikroküre tedavisi sonrası ortalama genel sağkalım süresini 9,3 ay olarak bildirmiş ve 2 hastada (%8) evre III bilirubin ve albumin toksisitesi izlendiğini belirtmiştir [156]. Başka bir çalışmada rezekte edilemeyen kemorefraktör iKKA tanısıyla resin mikroküre tedavisi verilen 29 hastanın birinde tedavi sonrası 30 günlük takipte evre 3 trombositopeni bildirilmiştir [155].
Tedavi öncesindeki serum ALP ve GGT düzeylerinde hastalarımızın tedaviden sonraki ilk 2 aylık takiplerinde tedavi öncesine göre bir miktar artış izlendi. Piana ve ark. [118] primer ve metastatik karaciğer tümörlerine Y90 mikroküre tedavisi verilen 81 hastada tedavi sonrası 29-571 günlük takipte hastaların %7'sinde, Kennedy ve ark. [164] rezekte edilemeyen kolorektal kanserlerin karaciğer metastazlarına Y90 mikroküre tedavisi verilen 7 merkezden toplam 208 hastanın 1-41 ay takiplerinde %20.5 oranında ALP toksisitesi bildirmişlerdir. Ancak Piana ve ark.'larının çalışmasında hastaların sadece birinde RIKH görülmüştür[118]. Bir başka çalışmada, primer ve metastatik karaciğer tümörlerine Y90 mikroküre tedavisi verilen 47 hastanın %21'inde yeni gelişen ALP toksisitesi, %27'sinde GGT toksisitesi görülmüş, ancak hiçbir hastada tedaviyle ilişkili ciddi komplikasyon veya RIKH saptanmadığı bildirilmiştir[165]. Bu nedenlerle tedavi sonrasında gelişen serum ALP ve GGT yüksekliğinin Y90 mikroküre tedavisi sonrasında gelişen fizyolojik reaksiyonla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Çalışmamızda hastaların ortalama genel sağkalım süreleri 11,9 ay±2,3 idi.
Takipte eksitus olan hastaların ortalama sağkalım süreleri 6,9 ay ±1,5'dı. Halen sağ olarak takip ettiğimiz 5 hastanın ortalama izlem süreleri ise 19,3 ay±3,5idi (p=0,001).
Bizim çalışmamıza benzer hasta grubuyla yapılan bir çalışmada kemorefraktör 29 iKKA hastasında mikroküre tedavisinden sonra ortalama sağkalım 11,5 ay bulunmuştur [155]. Yine benzer hasta grubuyla yapılmış bir başka çalışmada mikroküre tedavisi verilen 16 iKKA hastasından 12'sinin eksitus olduğu, ortalama genel sağkalımın 9,7 ay ± 2,3 olduğu görülmüştür [157]. Saxena ve ark'larının çalışmasında 25 hastada tedavi sonrasında ortalama sağkalım 9,3 ay bulunmuştur [156]. Boehm ve ark'larının 2003-2014 tarihleri arasında yayınlanmış 8 çalışmanın 5'ini dahil ettikleri metaanalizlerinde Y90 mikroküre tedavisi sonrasında 127 KKA hastasının ortalama sağkalım süreleri çalışmamızın sonuçları ile uyumlu olarak 13,9 ay bulunmuştur [166]. Filippi ve ark'larının 14'ü tek lobda tümörü olan 18 iKKA hastasında mikroküre tedavisi sonrasında ortalama sağkalım 14,8 ay bulunmuştur [153]. Camacho ve ark.'larının 21 kemorefraktör KKA hastasında düşük tümör yükü olan (%55,5'i tümör yükü <%25) ve ortalama tümör boyutu bizim çalışmamıza göre daha küçük olan (6,6 cm) hastalar çalışmaya dahil edilmiş ve ortalama sağkalım 16,3 ay bulunmuştur [152]. Literatürde en uzun sağkalım süresi Hoffman ve ark.'larının çalışmasında, %75,8'inin tümör yükü ≤%25 olan 33 KKA hastasında tedavi sonrasında, 22 ay olarak bildirilmiştir [151]. Çalışmalarda farklı genel sağkalım süreleri farklı çalışmalara dahil edilen hastaların tümör yüklerinin, tümör çaplarının veya hastalık yaygınlıklarının değişkenliğiyle ilişkili olabilir. Ayrıca çalışmamızda, daha önce kemoterapi verilmiş (%50) ve kemorefraktör hastaların fazla oluşu ve ortalama lezyon boyutunun yaklaşık 7,5 cm olması ve daha kötü prognoz beklentisi olan hastaların çalışmaya dahil edilmesi ortalama sağkalım süresinin düşük olmasına neden olabilir.
Tedavi öncesi lezyonların en geniş çaplarının ortalaması yaklaşık 75 mm olup lezyon boyutuyla izlem süreleri arasında ilişki saptanmadı. Ayrıca hedef lezyon boyutuyla hasta bazında (p=0,724) ve lezyon bazında (p=0,592) tedavi yanıtı arasında ilişki izlenmedi. Bir çalışmada dahil edilen 16 iKKA hastasının tümör çapı ortalaması 65,8 mm (12-120 mm) bildirilmiş olup Cox regresyon analizinde FDG aviditesinin, karaciğer lezyonu çapının ve karaciğer tümör yükünün ve radyolojik
cevabın radyomikroküre tedavisi sonrasında genel sağkalımı belirleyen parametreler oldukları bildirilmiştir [157]. Başka bir çalışmada 33 iKKA ve kemorefraktör KKA hastasında %25 üzerinde (%26-50) tümör yükü olan hastaların oranının %24,6 olduğu ve düşük tümör yükünün daha uzun sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [161].
Çalışmamıza dahil edilen hastalar RECIST ile değerlendirildiğinde bir hastada TY ve 2 hastada KY (toplam %23,1), dört hastada SH (%30,8), 6 hastada PH (%46,2) izlendi. 127 hastayı içeren bir metaanalizde TY veya KY %27.4 oranında bulunmuştur(161). Saxena ve ark'larının çalışmasında RECIST ile TY izlenmezken, KY %24, SH %48 ve PH %20 oranında bulunmuştur [156]. Ancak bu çalışmada tedavi sonrası ortalama genel sağkalım süresi 9,3 ay bulunmuştur ve çalışmamızdaki genel sağkalıma göre (12,3 ay) daha düşüktür ve bu sonuç, tedavi yanıtını konvansiyonel görüntüleme yöntemleriyle RECIST üzerinden değerlendirmenin yeterli olmayabileceğini düşündürmektedir.
Hasta bazında RECIST ile tedavi yanıtı değerlendirdiğimizde TY izlenen hastanın ortalama izlem süresi 22,3 ay, KY izlenenlerin ortalama izlem süreleri 17,9 ay, SH izlenenlerin 11,3 ay, PH izlenenlerin 10,3 ay olarak bulundu. Hoffman ve ark.’larının çalışmasında RECIST ile tedavi yanıtı değerlendirildiğinde hastaların
%36,4'ünde KY, %51,5'inde SH ve %15,2'sinde PH görülmüştür [151]. Yine aynı çalışmada KY’da ortalama genel sağkalım 35,3 ay, SH görülen hastanın ortalama genel sağkalım süresi 17,7 ay ve PH’de genel sağkalım 5,7 ay olarak bulunmuştur [151].
Çalışmamızda diğer çalışmalardan farklı olarak Y-90 mikroküre tedavisinin bölgesel bir tedavi olması nedeni ile lezyon bazında da RECIST değerlendirilmesi yapıldı. Hasta ve lezyon bazında RECIST yanıtı ile hastaların izlem süreleri arasında anlamlı ilişki olmadığı görüldü (p=0,081). Ancak hasta bazında ve lezyon bazında RECIST yanıtları, TY ve KY veya SH ve PH olarak iki gruba ayrıldığında, TY ve KY grubundaki hastaların izlem sürelerinin SH ve PH grubundaki hastalara kıyasla daha uzun olduğu saptandı.
KKA'da yapılan retrospektif çalışmalarda RECIST kriterleri ile tedavi yanıtı değerlendirilen hastalarda saptanan genel sağkalım süresi ile (9,6-22 ay) bizim çalışmamızın RECIST değerlendirmesi yaptığımız 13 hastada saptadığımız 12,7
ay±8,4 tedavi sonrası izlem süreleri uyumluydu. Bu çalışmalardan farklı olarak hem resin hem cam mikroküre verilen tek çalışmanın bildiğimiz kadarıyla bizim çalışmamız olduğu görülmektedir. Ayrıca çoğu çalışmada tedavi yanıtları arasında tedavi sonrası izlem karşılaştırması yapılmamıştır (Tablo 5.1, Tablo 5.2 ve Tablo 5.3).
Tablo 5.1. Kemorefraktör rezeke edilemeyen iKKA'da prospektif klinik çalışmalar
Yazar
Çalışma Türü,
N
Tedavi yanıtı Ortalama Sağkalım Süresi (ay)
Camacho, [167]
Prospektif, 21
3.ay RECIST;
TY:%12,5;KY: %25;SH:%12,5;
PH: %50
16,3
Filippi [153] Prospektif,
18 NR 14,8
Rafi [155] Prospektif, 19
3. Ay RECIST:
TY:%0;KY:%11;
SH:%68;PH:%21
11,3
Saxena [156] Prospektif 25
KY:%24;SH:%48;
PH:%20,1 9,6
Tablo 5.2. Retrospektif klinik çalışmalar 1 (BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer)
Yazar Çalışma
Türü Tedavi Evre N Tedavi yanıtı
Ortalama Sağkalım Süresi
Golfieri [168]
Retrospektif , iki kol, çok merkezli
Y-90 resin
BCLC A
%16,4;
BCLC B:%27,3;
BCLC C
%56,3;
BCLC D %1,5
325 hasta:
128 hasta>70 y, 197 hasta<70 y,
NR
Yaşlılarda:
14,5 ay, gençlerde: 12,8 ay (p:0,94)
Gramenzi[1
69] Retrospektif
Y90-resin veya sorafenib
Y-90:
BCLC A %41;
BCLC C %59;
Sorafenib:
BCLC B %53;
BCLC C %47
137 hasta;
sorafenib 74;
Y-90 63
Y-90 resin TY(%14,3);
KY(%53,9);
SH(%14,3);
PH (%92)
Y-90-resin:
13,2 ay, 1-yılda:
%51,9, 2-yılda:
%29,3, 3-yılda: %14,7
Tablo 5.3. Retrospektif klinik çalışmalar 2
Çalışmamızda tedavi öncesi ve sonrası FDG PET/BT görüntülerine ulaşılan PERCIST hesaplanan 8 tedavinin 1'inde TY (%12,5, genel sağkalım 15,3 ay), 6 'sında KY (%75, ortalama genel sağkalım 17,6 ay±5,5), 1'inde SH ( %12,5, sağkalım süresi 18 ay) görüldü. Flippi ve ark.'larının 14'ü tek lobda hastalığı olan 17 KKA hastasında tedavi yanıtını PERCIST ile değerlendirildikleri çalışmalarında hiçbir hastada TY izlenmemiş, 14 hastada KY (%82,4), 3 hastada SH (%17,6) saptanmıştır [153]. Camacho ve ark’larının KKA tanılı 9 hastasında tedaviden sonra ortalama genel sağkalım 21,7 ay, hedef lezyonun PERCIST yanıtı %77,7 ve daha uzun genel sağkalım ile ilişkili bulunmuştur [152]. Çalışmamızda hastaların PERCIST tedavi yanıtlarıyla sağkalım süreleri arasında ilişki izlenmemiş olup, bunun nedeni hasta sayısının düşük olması olabilir.
Çalışmamızda hastaların ΔMTV değerleri arttıkça izlem sürelerinin arttığı görüldü (p=0,032). Filippi ve ark.'larının 18 iKKA hastasında Y90 mikroküre tedavisini PET-BT ile ile dğerlendirdikleri prospektif çalışmalarında ΔTLG>50%
olanlarda ortalama genel sağkalım 79.6 hafta±3.6, ΔTLG<50% olanlarda 43.1 hafta±2.0 bulunduğu bildirilmiştir (p<0.001) [153]. Çalışmamızda sadece ΔMTV ile izlem süresi arasında ilişki gösterildi. Diğer PET parametreleri ile tedavi sonrası izlem süresi arasında ilişki gösterilememesinin nedeni hasta sayısının yetersiz olması olabilir.
Bu çalışmanın bir amacı da HAPS’nden elde idilen tümör perfüzyon parametreleri ile KKA hastalarında Y90 mikroküre tedavi yanıtının arasındaki
Yazar Evre N Tedavi yanıtı Ortalama
Sağkalım Süresi
Iñarrairaegui[170] Rezeke edilemez iKKA 21
3. Ay RECIST;
TY: %12,5;
KY: %25;
SH:%12,5;
PH:%50
16,3 ay
Haug [161] Rezeke edilemeyen iKKA 26
KY: %22;
SH: %65;
PH: %13
11,7 ay
Hoffman[151]
Rezeke edilemez iKKA veya KKA kemorefraktor
karaciğer metastazı 33
3. Ay RECIST KY: %36,4;
SH: %51,5;
PH: %15,2
22 ay
Soydal[157] Rezeke edilemeyen iKKA 16 3 ay sonra tedavi
yanıtı %30 9,6 ay
ilişkinin araştırılmasıdır. Bu amaçla HAPS perfüzyon kriterleri olarak planar görüntülerden aldığımız HAP maks, HAPS mean, HAPS maks/mean ile SPECT ve SPECT-BT görüntüleri üzerinden hesaplanan VOI maks/mean oranları arasında hasta bazında ve lezyon bazında RECIST ve PERCIST kriterlerine göre tedavi yanıtları ile anlamlı ilişki bulunmadı.
HAPS, Y90 mikroküre tedavi planının en önemli bileşenlerinden birisidir.
Elde edilen tüm vücut tarama görüntülerinden elde edilen akciğer şant hesaplamaları hastalara verilecek tedavi dozunun hesaplanmasında kullanılır. Alınan kesitsel görüntüler (SPECT-BT ve SPECT) ise hem ekstrahepatik kaçak belirlemede hem de tümör içerisindeki partikül dağılımının öngörülmesinde kullanılır [74, 86, 87, 171, 172]. HAPS bulguları ile primer ve sekonder karaciğer tümörlerine uygulanan Y90 mikroküre tedavisi yanıtı arasındaki ilişki pekçok araştırmaya konu olmuştur. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde HAPS perfüzyon kriterleri olarak aldığımız HAP maks/mean ile VOI maks/mean oranları arasında hasta bazında ve lezyon bazında RECIST kriterlerine göre tedavi yanıtları ile anlamlı ilişki görülmedi. Diğer taraftan hastalarda tümörün boyutu arttıkça VOImean'in azaldığı görüldü (p=0,037). Bu sonuç tümör boyutu arttıkça HAPS'nde perfüzyon paterninin daha heterojen olduğunu düşündürmektedir. Görsel değerlendirmede bir hastada HAPS’nde MAA’nın yoğun tutulum gösterdiği alanlarda mikroküre tedavisi sonrası FDG PET-BT’de tedavi öncesine göre FDG tutulumunun azaldığı, ancak MAA tutulumunun daha az olduğu bölgeden rekürens geliştiği görüldü (Şekil 1). HAPS'nin görsel olarak değerlendirmesi, mikroküre tedavisi verilen hastalarda rekürens bölgesini öngörmede yardımcı olabilir. Bir çalışmada, 80 hastanın Y90 mikroküre tedavisi öncesinde çekilen HAPS görüntüleri değerlendirildiğinde tümör boyutu büyük ve nekrotik merkezi olan karaciğer tümörlerinde HAPS'da heterojen tutulum paterni heterojen tutuluma göre daha fazla olduğu görülmüştür [173]. Bir başka çalışmada kolorektal tümörün karaciğer metastazı için Y90 mikroküre tedavisi verilen 58 hastada, kalitatif olarak değerlendirilen HAPS'ndeki tutulum yoğunluğunun, tedaviden bir ve 2 ay sonra CEA seviyeleri ve BT ile değerlendirilen tedavi yanıtıyla veya sağkalım süreleriyle ilişkisinin olmadığını bildirmişlerdir [174]. Bir diğer çalışmada kolorektal tümörlerin karaciğer metastazlarına Y90 tedavisi öncesi çekilen HAPS'nde MAA
tutulumunun tedaviden 6 hafta sonra ve 3 ay sonra MRG ile değerlendirilen tedavi yanıtıyla ilişkisinin olmadığı gösterilmiştir [91].
HAPS görüntüleri ve tedavi yanıtı arasında KKA hastalarındaki tedavi yanıtını araştıran bilgimiz dahilindeki tek çalışmada da tedavi öncesi HAPS'de (tümör ortalama sayımları/karaciğer sayım ortalaması) veya MRG’nin genel sağkalım süresi arasında ilişki gösterilememiştir [161]. Sadece ΔVol(2SD) yaşam süresi ile ilişkili bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde hepatik arter perfüzyon parametreleri ile tedavi yanıtı öngörülememektedir. Bunun nedeni planlama anjiyografisinde kullanılan radyofarmasötiğin yapısının tedavide kullanılan mikrokürelerden farklı olması ve tedavide kullanılan mikroküre partikül sayısının HAPS'nde kullanılan MAA partikül sayısından fazla olması olabilir. Parçacık yapısında olmakla birlikte çap ve dansite açısından farklı olmaları nedeni ile Tc-99m MAA partikülleri ile tedavi sonrası mikroküre dağılımı farklı olabilmektedir. Bir çalışmada, resin mikrokürelerle tedavi edilen hastaların %68'inde HAPS'da izlenen Tc-MAA aktivitesi ile tedavi sonrası ölçülen Y90 aktivitesi arasında %10'dan fazla fark bulunmuştur [93]. Bir başka olası neden de iki farklı anjografik uygulama yapılmasıdır. Her ne kadar birebir aynı şekilde uygulanmaya çalışılsa da katater yerleşimine ve infüzyon basıncına göre uygulamalar arasında farklılık gelişebilmektedir. Bu durum da HAPS'ta elde edilen perfüzyon paterni ile tedavi yanıtı uyumsuzluğuna katkıda bulunuyor olabilir.
Çalışmanın kısıtlılıkları:
Retrospektif bir çalışma olması, hasta verilerinin eksik olması nedeniyle parametreler ile ilişkileri saptamak için çalışmaya dahil edilen hasta sayısı yetersiz kalmıştır. Hasta sayısının az olması nedeniyle alt grup çalışmaları yeterince yapılamamıştır.
Prospektif ve daha yüksek sayıda hasta içeren çalışmalarla bu verilerin desteklenmesi gerekmektedir. Tedavi yanıtı FDG PET-BT ile değerlendirilen hasta sayısının azlığı da bir başka kısıtlılık olarak dikkati çekmektedir. Çünkü bu çalışmanın sonuçları KKA hastaların izlemlerinin metabolik görüntülemeyle yapılmasının daha doğru olacağını düşündürmektedir. RECIST’in hastaların cevaplarının değerlendirilmesinde eksiklikleri olduğu görülmektedir.