3,4,7,8-DİEPOKSİBİSİKLO[4.3.0]NONAN’IN YENİ BİR
YAKLAŞIMLA ETKİN VE SEÇİCİ SENTEZİ
YÜKSEK LİSANS TEZİ
Raşit Fikret YILMAZ
Enstitü Anabilim Dalı : KİMYA
Enstitü Bilim Dalı : ORGANİK KİMYA Tez Danışmanı : Prof. Dr. Ahmet TUTAR
Haziran 2014
Bu çalışma SAÜ Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir.
(BAP 2014–50–01–035 ve FBYLTEZ 2014–50–01–035).
ii
TEŞEKKÜR
Bilgisini ve deneyimini, teknik donanım ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen ve çalışmamın olumlu sonuçlanmasında en büyük pay sahibi, sayın danışman hocam Prof. Dr. Ahmet Tutar’a;
Laboratuar çalışmalarım sırasında vakit ve sıra gözetmeksizin NMR ölçümlerini alan Hilal Kuday’a ve Gökay Aydın’a;
Ayrıca, Yrd. Doç. Dr. Salih Ökten’e, Dr. Mümin Dizman’a, doktora öğrencisi Makbule Yılmaz’a ve Yadigar Adiloğlu’na, yüksek lisans öğrencisi Canan Özlü’ye, Fatih Üniversitesi Kimya Bölümü öğrencisi Ömer Faruk Tutar’a;
Yüksek lisans tezi olarak yapılan bu çalışmam, Sakarya Üniversitesi, Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu (2014–50–01–035) tarafından desteklenmiştir. Bu desteklerinden dolayı SAÜ-BAPK’a;
Ayrıca, desteğini hiç bir zaman eksik etmeyen aileme ayrı ayrı teşekkür ederim.
iii
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR... ii
İÇİNDEKİLER... iii
SİMGELER VE KISALTMALAR LİSTESİ... v
ŞEKİLLER LİSTESİ... vi
TABLOLAR LİSTESİ... vii
ÖZET... ix
SUMMARY... x
BÖLÜM 1. GİRİŞ... 1
1.1. 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden ve 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden’in Kullanım Alanları……..……….. 1 1 1.2. Organik Brom Bleşiklerinin Önemi ve Kullanım Alanları.……….. 1
1.3. İndan Türü Bileşikler ve Önemi………... 2
1.4. Crixivan’ın Sentezi…...……… 3
1.5. Epoksit Bileşikleri……… 4
1.5.1. Epoksitler……….…...……… 4
1.5.2. Epoksit sentez yöntemleri………... 6
1.5.2.1. Perasit epoksidasyonu (MCPBA ile epoksidasyon).. 6
1.5.2.2. Hidrojen peroksit ile epoksidasyon (H2O2 epoksidasyonu)………... 6
1.5.2.3. KMnO4/Metal-SO4 epoksidasyonu……… 7
1.5.2.4. Sodyum perborat ile epoksidasyon (NaBO3 ile epoksidasyon)…..………... 7
1.5.2.5. Trans halohidrinler ile epoksidasyon………. 9
1.5.2.6. Sharpless asimetrik epoksidasyon...………... 9
iv
1.5.4. Diepoksitlerin sentezi……….………. 13
1.5.4.1.Tetrahidroindenin epoksitleme reaksiyonları...…….. 15
1.5.5. Epoksitli Bileşiklerin Önemi…...……… 16
1.6. Çalışmanın Önemi, Amacı ve Kapsamı...………. 17
BÖLÜM 2. MATERYAL VE METOT……… 19
2.1. Materyaller……… 19
2.1.1. Çözücüler ve kimyasallar...……… 19
2.1.2. Saflaştırma……...………... 19
2.1.3. Kromatografik yöntemler………... 20
2.1.4. Spektroskopik yöntemler...………. 20
2.1.5. UV lambası ve kabini……...……….. 20
2.1.6. Rotari evaporator...………. 21
2.1.7. Hassas terazi...……… 21
2.2. Metot.……….………... 21
2.2.1. Dibromdiasetat reaksiyonu...……… 21
2.2.2. Epoksidasyon reaksiyonu…...………. 21
BÖLÜM 3. DENEYSEL BULGULAR ve TARTIŞMA.………. 22
3.1. Dibromdiasetat (62 ve 63) reaksiyonu……….…………..… 22
3.2. Epoksidasyon reaksiyonu…….………. 26
BÖLÜM 4. SONUÇLAR VE ÖNERİLER………...……… 33
KAYNAKLAR ……….……… 37
EKLER………... 44
ÖZGEÇMİŞ ……….………. 62
v
13C-NMR : Karbon 13-Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi
g : Gram
IR : Infrared Spektroskopisi
1H-NMR : Proton-Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi MHz : Megahertz
hυ : Işık (foton enerjisi)
mL :Mililitre
mmol : Milimol
RT : Oda sıcaklığında karıştırma NBS : N-bromsüksinimit
α : Alfa
o : Orto
p : Para
m : Meta
W : Watt
ppm d
: Milyonda bir kısım : Dublet
m s
: multiplet : Singlet
υ : frekans
δ : delta
TLC : İnce Tabaka Kromatografisi THI : 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden SPB : Sodyum perborat
Ek : Ekivalent
vi
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1.1. 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden (THI) (1) yapısı……...……...…... 1
Şekil 1.2. Asaroneunun yapısı………..………...……... 2
Şekil 1.3. (a) Crixivanın yapısı (b) TAK-375’in yapısı (c) Thrombin inhibitörü ve (d) Antihipertansivin yapısı.………. 3
Şekil 1.4. cis-1S,2R-aminoindanolün (5) sentezi...………... 4
Şekil 1.5. Epoksit molekülünün genel yapısı.……….... 4
Şekil 1.6. Epoksitlerin çeşitli organik bileşiklere dönüşümü (R= alkil, aril). 5 Şekil 1.7. Stiren (6) epoksidasyonu reaksiyon mekanizması………. 5
Şekil 1.8. m-Klorperoksibenzoik asit ile epoksit reaksiyonu...……….. 6
Şekil 1.9. Barlet tarafından önerilen MCPBA ile alken arasındaki reaksiyonun mekanizması……….. 6
Şekil 1.10. Terminal olefinlerin H2O2 ve Na2WO4 ile epoksidasyonu... 7
Şekil 1.11. KMnO4-Fe2(SO4)3.nH2O ile 3β-Asetoksi-∆5–doymamış steroidlerin β-epoksidasyonu.……….……… 7
Şekil 1.12. SPB ile epoksidasyonun reaksiyon mekanizması……….. 8
Şekil 1.13. 3β-Asetoksiandrost-5-en-17-on’ un (21 ve 22) SBP ile epoksidasyonu.………..……….……… 8
Şekil 1.14. Trans halohidrinlerden epoksit elde ediliminin reaksiyon mekanizması………..……….……… 8
Şekil 1.15. Sharpless asimetrik epoksidasyon reaksiyonu ile epoksit oluşumu…...………..……….……… 9
Şekil 1.16. Epoksistiren (7) oluşumu... 10
Şekil 1.17. Stirenin epoksidasyon mekanizması…..……… 10
Şekil 1.18. Siklohekzenin (29) epoksidasyon mekanizması.……….. 11
Şekil 1.19. 1-Hekzenin (35) epoksidasyon mekanizması...……….………… 11
vii
Şekil 1.22. Jacobsen katalizörü ile epoksit reaksiyonu……… 13
Şekil 1.23. NaOCH3 / THF çözücü karışımında diepoksit reaksiyonu....…… 14
Şekil 1.24. KOH / CH3OH ve m-CPBA ile diepoksit reaksiyonu...…….…… 14
Şekil 1.25. MeOH-Et2O çözücü karışımında diepoksit reaksiyonu.………… 15
Şekil 1.26. Farklı yöntemlerle diepoksit sentezi……….. 15
Şekil 1.27. 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden’den (1) diepoksit 61 eldesi için sentez şeması……….. 18
Şekil 3.1. Dibromdiasetat (62 ve 63) sentezi……….. 22
Şekil 3.2. Dibromdiasetat 62 ürününün 1H-NMR spektrumu...………. 23
Şekil 3.3. Dibromdiasetat 62 ürününün 13C-NMR spektrumu………... 23
Şekil 3.4. Dibromdiasetat 63 ürününün 1H-NMR spektrumu..………. 25
Şekil 3.5. Dibromdiasetat 63 ürününün 13C-NMR spektrumu.………. 25
Şekil 3.6. Dibromdiasetat 63 ürününün X-ray spektrumu…..……… 26
Şekil 3.7. Diepoksit 61 sentezi………...……… 26
Şekil 3.8. Diepoksit 61A ve 61B ürünleri……….. 27
Şekil 3.9. Diepoksit ürününün 61A 1H-NMR spektrumu.……….…... 28
Şekil 3.10. Diepoksit 61A ürününün 13C-NMR spektrumu..………... 29
Şekil 3.11. Diepoksit 61B ürününün 1H-NMR spektrumu…..………. 30
Şekil 3.12. Diepoksit 61B 13C-NMR spektrumu.………. 30
Şekil 3.13. Diepoksit 62A-62D ürünlerinin konformasyonları……… 31
Şekil 4.1. Dibromdiasetat 62 ve 63 ürünleri...……… 33
Şekil 4.2. Dibromdiasetat 62 ve 63 oluşum mekanizması………... 34
Şekil 4.3. Diepoksit 61A ve 61B ürünleri……….. 35
Şekil 4.4 Diepoksit ürünü için önerilen mekanizma... 35
Şekil 4.5. Diepoksit 62B ve 62D ürünleri……….. 36
viii
Tablo 3.1. Diepoksit ürünlerinin 13C-NMR değerleri……...………. 31
ix Anahtar kelimeler: Brominasyon, Diepoksit
3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden (THI)’in (1) CH3COOH (asetik asit) içerisinde 3 ekivalent N-bromsüksinimit (NBS), LiClO4 (lityum perklorat) kullanılarak oda sıcaklığında brominasyonu dibromdiasetatlı (62 ve 63) ürünler ile sonuçlandı.
(1R,2R,5R,6R)-1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5-diasetat (62) ve (1R,2R,5S,6S)- 1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5- diasetat (63) ürünleri kolon kromatografisi ile izole edildi. Dibromdiasetatlar organik çözücüler içerisinde bazlarla etkileştirilerek diepoksite (61) dönüştürüldü. (1R,2R,5R,6R)-1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5- diasetat (62) ve (1R,2R,5S,6S)-1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5- diasetat (63) ürün karışımından 3,4,7,8-diepoksibisiklo[4.3.0]nonan (61) maddesi elde edildi. Bütün ürünlerin reaksiyon mekanizmaları detaylı bir şekilde tartışıldı. Tüm bileşikler spektral verilerle ve kimyasal dönüşümlerle karakterize edildi.
x
SUMMARY
Key Words: Bromination, Diepoxide
3a,4,7,7-tetrahydro-1H-indene (THI) (1), in CH3COOH (acetic acid), 3 equivalents of N- bromo succinimide (NBS), LiClO4 (lithium perchlorate) at room temperature using bromination dibromo diacetate the (62 and 63) of the product resulted in. 1,6- dibromo octahydro-1H-indene-2,5-diacetate (62) and (1R,2R,5S,6S)-1,6- dibromooctahydro-1H-indene-2,5- diacetate (62) product was isolated by column chromatography. Dibromo diacetate products in organic solvents by reacting diepoxide (61) was converted with bases. 1,6-dibromo octahydro-1H-indene-2,5- diacetate (62) and (1R,2R,5S,6S)-1,6-dibromooctahydro-1H-indene-2,5-diacetate (63) of a mixture of the product was obtained 3,4,7,8-diepoxybicyclo [4.3.0] nonane (61). Reaction mechanism of all items were discussed in detail. All compounds were characterized by spectral data and the chemical conversion.
1.1. 3a, 4, 7, 7a-tetrahidro-1H-inden (1) ve Kullanım Alanları
3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden (1), siklohekzen ve siklopenten halkalarına sahip bir bileşiktir. CAS No 3048-65-5 olarak bilinen, C9H12 genel formülüne sahip bir maddedir.
Renksiz ve sıvı olup kaynama noktası 158-160°C’dir. Yoğunluğu 0,93 g/cm3, molekül ağırlığı 120,19 gramdır. Kimyasal adı; 3a,4,7,7a-Tetrahidroinden; 3a,4,7,7a-Tetrahidro- 1H-inden; 4,7,8,9-Tetrahidroinden; Tetrahidroinden; Bisiklo[4.3.0]nona-3,7-dien’dir (Şekil 1.1) [1].
Şekil 1.1. 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden (THI) (1) yapısı
1.2. Organik Brom Bileşiklerinin Önemi ve Uygulama Alanları
Organik brom bileşikleri organik halojen bileşiklerinin çok önemli bir grubudur. Doğal olarak üretilen bromlu bileşikler deniz ve kara bitkileri, bakteri, mantar, böcek, deniz hayvanları ve diğer bazı hayvanlar tarafından üretilir ve yaklaşık 1500 adettir. Doğal bir kaynaktan faydalı bileşiklerin izolasyonunun zor ve miktarının çok az olması sentetik organik bileşiklerin önemini arttırmaktadır. Brom türevli organik bileşikler, güçlü antitümör, antibakteriyel, antifungal, antineoplastik ve antioksidan olarak kullanılabilmektedir. Bundan dolayı bu tür bileşikler tıpta, ziraatte, farmakolojide ve çeşitli endüstri alanlarında yaygın ve etkin olarak kullanıldığı görülmektedir [2].
1.3. İndan Türü Bileşikler ve Önemi
Doğada indan yapısında birçok önemli bileşik bulunmaktadır [3]. Staphylococcus Oxford ve Esherichia coli’ye karşı anti bakteriyel aktivite [4], anti mantar aktivitesi [5] ve DNA ile etkileşerek anti tümör in vitro aktivitesi [6] gibi önemli biyolojik özellikler gösteren indan türevleri oksistirenler ve oksistilbenlerin biyopolimerizasyonuyla üretilir.
Asaroneun fenil grubu bağlı bir indan türevidir. Aseroneun’un dimeri, mantar ve böcek öldürücü etkilere sahiptir [7]. Alesso ve çalışma arkadaşları tarafından stirenin asit katalizli siklodimerizasyonuyla ve [3+2] siklo katılmasıyla asaroneun bir nötral dimerini ve birkaç analoğunu yüksek verimle sentezlenmiştir (Şekil 1.2) [8].
Şekil 1.2. Asaroneunun yapısı
İndan ya da inden sistemleri içeren karboksilik asit türevleri biyolojik aktif özellik taşıdığından dolayı birçok sentezlerde başlangıç bileşiği olarak kullanılırlar. Bu tür bileşiklerin aromatik olmayan hidrokarbon kısmının kiral karbonlar içermesinden dolayı ilaç aktif özellikleri oldukça fazladır (Şekil 1.3) [9].
Şekil 1.3. (a) Crixivanın yapısı (b) TAK-375’in yapısı (c) Thrombin inhibitörü ve (d) Antihipertansivin yapısı
İndan ve inden yapısını içeren bileşikler biyolojik ve farmakolojik özelliklerinden dolayı sentetik olarak oldukça ilgi çekmiştir [10, 11].
1.4. Crixivan’ın Sentezi
AIDS tedavilerinde kullanılan ve HIV-1 proteaz inhibitörü olarak bilinen Crixivan inden oksitin 2 başlangıç maddesi olarak kullanılarak sentezlenmiştir (Şekil 1.4).
İndenden bu kiral epoksitin sentezi zor olduğu için bu kimyasal senteze bir alternatif olarak, bir enzim katalizörü kullanılarak biyotransformasyon yolu incelenmiştir. J.
Zhang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada nötr haloperoksidaz aktivitesine sahip kültürlerin hem hidrojen peroksit hem de bromür iyonları varlığında inden oluşumu incelenmiştir. Elde edilen rasemik epoksitlerin baz ile muamelesi sonucunda trans- indanollere geçiş yapılmıştır [12]. Aynı reaksiyon şartlarında bromhidrinler gibi epoksitlerden de cis-1S, 2R-aminoindanolün (5) sentezlenebileceği kanıtlanmıştır.
Şekil 1.4. cis-1S,2R-aminoindanolün (5) sentezi
1.5. Epoksit Bileşikleri 1.5.1. Epoksitler
Epoksitler halkalı eterlerin en küçüğü olan üç halkalı eterlerdir. Epoksitler üç atomlu halkalı yapı olduklarından halka yapısı oldukça gergindir. Bu da kolayca halka parçalanma reaksiyonu ile başka ürünlere dönüşmesini sağlar. Ayrıca nükleofil eklenmesini de kolaylaştırır (Şekil 1.5) [13]. Bu özelliklerinden dolayı çok sayıda önemli bileşiklerin sentezinde anahtar bileşik ünvanını taşımaktadırlar.
Şekil 1.5. Epoksit molekülünün genel yapısı
Üç üyeli halkalı yapıya sahip epoksitlerde atomların geometrileri yaklaşık 109.5°’den 60°’ye zorlanmıştır. Halka bağlarını oluşturan orbitaller maksimum örtüşme yapamadığından epoksit halkaları gergindir. Bu halka gerginliği ve C – O bağlarının polarlığı, epoksitlerin düz zincirli eterlere (R–O–R) göre daha kararsız ve daha reaktif olmasına sebep olur. Epoksitlerin tipik tepkimesi, asidik ve bazik her iki etkileşme koşullarında meydana gelen halka açılmasıdır [14]. Üç üyeli gergin halka bir nükleofille reaksiyona girebilir ve girdikleri reaksiyonlar sonucunda faydalı
kimyasal ürünlere dönüşebilirler [15]. Epoksitler birçok kimyasal ara ürünün üretiminde başlangıç maddesi olarak kullanıldığından kimya endüstrisi için oldukça önemlidirler. Örneğin; parfüm, epoksi reçineleri, plastikleştirici, ilaç ve tatlandırıcı üretiminde önemli başlangıç maddeleri olarak kullanılırlar [16, 17]. Üç üyeli halkalarının kendilerine özgü polariteleri ve halka gerilimleri epoksitlerin indirgenme, nükleofillerle halka açılma ve düzenlenme gibi reaksiyonlarıyla çeşitli bileşiklere dönüşümlerine imkan sağlar [18]. Epoksit halkasının açılarak hidrolize veya izomerizasyona uğraması, alkenin çifte bağının tamamen kırılması gibi yan reaksiyonlar sonucunda ketonlar, aldehitler, aromatik asitler ve dioller gibi yararlı kimyasal ürünler oluşmaktadır (Şekil 1.6) [19].
Şekil 1.6. Epoksitlerin çeşitli organik bileşiklere dönüşümü (R= alkil, aril)
Stirenin (6) epoksidasyonu sırasında gerçekleşen izomerizasyon ve hidroliz reaksiyonlarına ait örnek bir mekanizma Şekil 1.7’de gösterilmiştir (Şekil 1.7) [20].
Şekil 1.7. Stiren (6) epoksidasyonu reaksiyon mekanizması
1.5.2. Epoksit sentez yöntemleri
1.5.2.1. Perasit epoksidasyonu (MCPBA ile epoksidasyon)
Alkenlerden epoksit sentezi için birçok yöntem kullanılmaktadır. Bunlardan en yaygın olanı peroksi asitlerden sentezlenmesidir. Bu yöntemde alken ile bir peroksikarboksilli asit (RCO3H ya da ArCO3H), CHCl3 veya CCl4 gibi organik çözücü içerisinde etkileştirilir. Peroksibenzoik asit (C6H5CO3H) ve m- Klorperoksiasit (10) en çok kullanılan peroksi asitlerdir (Şekil 1.8).
Şekil 1.8. m-Klorperoksibenzoik asit ile epoksit reaksiyonu
MCPBA 10 hidrojen peroksit veya diğer perasitlere göre reaktivitesi, stereoseçiciliği, ürünlerin verimi ve saflığı yönünden daha üstün olan bir oksidasyon reaktifidir [21].
Bu nedenle kullanımı günümüzde en fazla olan epoksidasyon reaktifidir.
MCPBA 10 ile alkenlerin arasında meydana gelen epoksidasyon reaksiyonunun mekanizması Barlett tarafından önerilmiştir (Şekil 1.9) [22, 23].
Şekil 1.9. Barlet tarafından önerilen MCPBA ile alken arasındaki reaksiyonun mekanizması
Bu etkileşme tek basamaklı olup, peroksi asitten bir alkene oksijenin aktarılmasından ibarettir.
1.5.2.2. Hidrojen peroksit ile epoksidasyon (H2O2 epoksidasyonu)
Bir başka epoksitleyici reaktif hidrojen peroksittir. Kolay hazırlanabilen ve kullanımı tehlikeli olmayan bir reaktiftir [24].
Örnek olarak, terminal olefinler, sodyum tungstat dehidrat katalizörlüğünde %30’ luk H2O2 ile herhangi bir halojenür veya çözücü bulunmadan epoksitlendirilmiştir. Bu yöntem ile terminal olefin içeren çeşitli substratlar epoksitlendirilebilir (Şekil 1.10) [25].
Şekil 1.10. Terminal olefinlerin H2O2 ve Na2WO4 ile epoksidasyonu
1.5.2.3. KMnO4/Metal-SO4 epoksidasyonu
Steroit türü bileşiklerin β-epoksidasyonu için KMnO4/Metal-SO4 karışımı epoksitleme reaktifi olarak kullanılmış ve yüksek verimle 5β, 6β-epoksitler 16 elde edilmiştir. Bu yöntem β-epoksitlerin sentezinde son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır (Şekil 1.11) [26].
Şekil 1.11. KMnO4-Fe2(SO4)3 nH2O ile 3β-Asetoksi-∆5-doymamış steroidlerin β- epoksidasyonu
1.5.2.4. Sodyum perborat ile epoksidasyon (NaBO3 ile epoksidasyon)
Endüstriyel bir kimyasal olan sodyum perborat (SPB), çok ucuz ve bu nedenle çok kullanılan bir epoksidasyon reaktifidir. SPB (NaBO3.nH2O, n=1-4) epoksidasyonunda ürün olarak, β-epoksidin baskın olduğu α- ve β- epoksitlerin karışımı elde edilir. SBP farklı şartlar altında okside alkenleri oksiranlara dönüştürmek amacıyla kullanılırlar. Asetik anhidrit varlığında gerçekleşen reaksiyonda ara bir geçiş hali oluşur. Epoksidasyon için hala kesin bir mekanizma bulunamamıştır. Fakat aşağıdaki gibi bir mekanizmanın olduğu düşünülmektedir (Şekil 1.12) [27].
Şekil 1.12. SPB ile epoksidasyonun reaksiyon mekanizması
Uyanık ve arkadaşları steroidal alkenleri 20 asetik asit varlığında ve potasyum permaganat katalizörlüğünde SPB ile epoksitlendirmeyi başarmışlardır. Yaptıkları bu çalışmalarda β-epoksitin baskın olduğu α-epoksiti 21 ve β-epoksiti 22 elde etmişlerdir (Şekil 1.13) [28].
α / β : 1/4
Şekil 1.13. 3β-Asetoksiandrost-5-en-17-on’ un (21, 22) SBP ile epoksidasyonu
1.5.2.5. Trans halohidrinler ile epoksidasyon
Alkenlerin sulu ortamda halojenlendirilmesi sonucunda trans halohidrinler 23 oluşur.
Trans halohidrinler ise baz ile muamele edildiğinde epoksitleri 24 vermektedir.
Reaksiyon klasik bir molekül içi Williamson eter sentezi şeklinde oluşmaktadır.
Reaksiyonun mekanizmasını aşağıdaki gibi göstermek mümkündür (Şekil 1.14).
Şekil 1.14. Trans halohidrinlerden epoksit elde ediliminin reaksiyon mekanizması
1.5.2.6. Sharpless asimetrik epoksidasyonu
1980 yılında Sharpless ve arkadaşları Sharpless asimetrik epoksidasyon yöntemini önermişlerdir. Sharpless epoksidasyonu, allilik bir alkolün, bir tartarat esteri varlığında titanyum (IV) tetrapropoksit [Ti(O-iPr)4] ve tersiyer bütil hidroperoksit [t- BuOOH] ile muamelesi sonucu gerçekleştirilen bir reaksiyondur (Şekil 1.15) [29].
Şekil 1.15. Sharpless asimetrik epoksidasyon reaksiyonu ile epoksit oluşumu
1.5.3. Epoksit sentezi reaksiyonlarına bazı örnekler
Epoksitler birçok kimyasal ara ürünün üretiminde başlangıç maddesi olarak kullanıldığından, alkenlerin katalitik epoksidasyonuna olan ilgi giderek artmaktadır.
Homojen katalizörlerle oldukça iyi sonuçlar elde edilmiş olmasına rağmen, epoksidasyon reaksiyonlarını oksijen ve hidrojen peroksit (H2O2) gibi kolay bulunabilen oksidanlarla katalizlenebilen heterojen katalizörlere talep daha fazladır [30]. Epoksidasyon, bir oksijen atomunun transferi reaksiyonudur. Bunun gerçekleşebilmesi için bir oksijen kaynağına (oksidana) ihtiyaç vardır. Epoksidasyon reaksiyonlarında oksidan olarak genellikle perasitler kullanılmaktadır. Ancak perasitlerin çok pahalı ve tehlikeli olması, epoksit selektivitesini düşürerek yan ürün oluşumuna ve kirliliğe sebebiyet vermesi nedeniyle çevre dostu bir oksidan olan H2O2’in epoksidasyon reaksiyonlarında kullanılması daha uygundur [31].
Olefinler olarak da adlandırılan alkenler molekül yapısının herhangi bir yerinde C = C ikili bağını içeren alifatik hidrokarbonlardır. Alken molekülleri birden fazla ikili bağ içerebilirler. Bu serinin ilk üyesi etilen (CH2=CH2) dir. Alkenlerde C2H4, C3H6
ve C4H8 bileşikleri gaz, C5H10 ve C18H36 arasındaki bileşikler sıvı ve daha büyük alkenler katıdır [32]. Örneğin; Selvaraj ve arkadaşlarının stiren epoksidasyonu hakkında yaptıkları çalışmada epoksidasyon reaksiyonu ile stirenin (6) sahip olduğu
ikili bağ açılır ve oksijen atomu buraya yerleşerek epoksistireni (7) oluşturmaktadır [33]. Stiren epoksidasyonuna ait reaksiyon mekanizması Şekil 1.16’de görülmektedir (Şekil 1.16).
Şekil 1.16. Epoksistiren (7) oluşumu
Stiren epoksidasyonu için gerçekleşen reaksiyon mekanizması hem seri hem paralel reaksiyon şeklindedir. Stiren epoksidasyonu sonucunda oluşan tek ürün epoksistiren (7) değildir. Choudhary ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ana ürün olan epoksistirenin (7) yanında benzaldehit (9) de oluştuğu görülmüştür. Epoksistiren (7) ve benzaldehitin (9) izomerizasyonu sonucunda da fenilasetaldehit (8), fenil asetik asit (27) ve benzoik asit (28) meydana geldiği görülmüştür [34]. Choudhary ve arkadaşlarının stirenin (6) epoksidasyonu hakkında yaptıkları çalışmaya ait reaksiyon mekanizması Şekil 1.17’de gösterilmiştir (Şekil 1.17).
Şekil 1.17. Stirenin epoksidasyon mekanizması
Yine aynı şekilde siklohekzenin (29) epoksidasyonu sonucunda oluşan tek ürün siklohekzen oksit (32) değildir. Laha ve Kumar’ın yaptığı çalışmada siklohekzen oksit (32) yanında siklohekzenon (33), siklohekzenol (31) ve 1,2-siklohekzandiol (34) de oluştuğu görülmüştür [35]. Oki ve arkadaşlarının TiO2 - SiO2 karışık oksitlerinin katalizörlüğünde yaptığı siklohekzen epoksidasyonuna ait reaksiyon mekanizması Şekil 1.18’de görülmektedir (Şekil 1.18) [36].
Şekil 1.18. Siklohekzenin (29) epoksidasyon mekanizması
Alifatik yapıya sahip olan 1-Hekzenin (35) epoksidasyonu sonucunda da epoksit olarak 1,2–Epoksihekzan (36) oluşmaktadır. Epoksitin yanında yan ürün olarak 1,2- Hekzandiol (37) oluşmaktadır. Şekil 1.19’da 1-Hekzen epoksidasyonuna ait basit bir reaksiyon mekanizması görülmektedir (Şekil 1.19) [37].
Şekil 1.19. 1-Hekzenin (35) epoksidasyon mekanizması
Ayrıca epoksit fonksiyonunun pek çok doğal bileşiğin yapısında esas fonksiyonel grup olarak yer aldığı ve biyolojik proseslerde önemli rol oynadığı bilinmektedir.
Kalkon epoksitlerin doğada bitki flavonoidlerinin biyosentezinde ara ürün oldukları sanılmaktadır. Yapılan bir çalışmada bakteriden izole edilen bir epoksitin antibakteriyel etkiye sahip olduğu bildirilmiştir [38, 39, 40].
Kalkonların 38 olefinik bağının oksidasyonu sonucu oluşan kalkon epoksitleri 39 bazı hücre dışı çalışmalarda çeşitli biyolojik aktivite göstermiştir [41]. Nitekim son yıllarda yapılan bir çalışmada sentezlenen bir kalkon epoksitinin 39 bazı hücre dışı antikanser etkisi incelenmiştir (Şekil 1.20) [42].
Şekil 1.20. Kalkon (38) oksidasyonu
(2E)-3-(1H-indol–3-il)-1-piridin–3-ilprop–2-en–1-on (40) ve (2E)-3-(1H-indol–3-il)- 1-piridin–4-ilprop–2-en–1-on (41) bileşiklerinin sulu etanollü bazik ortamda hidrojen peroksit ile muamele edilmesi sonucu iki adet yeni kalkon epoksiti 42 ve 43 sentezlenmiştir (Şekil 1.21) [43].
Şekil 1.21. Kalkon epoksiti sentez mekanizması
1.5.3.1. İndenin asimetrik epoksidasyonu
Organik sentezde ara ürünler olarak asimetrik epoksitlerin çok yönlülüğü son 20 yıl içinde bunların sentezinde önemli bir etkiye yol açtı. Örneğin, 1970' lerde Sharpless ve arkadaşları akiral epoksitlerin metal katalizör ve alkil peroksitler kullanılarak elde edilebileceğini keşfetti [44, 45]. Bu çalışmanın devamı olarak asimetrik epoksidasyonun gerçekleştirilmesinde ilk önemli adım t-BuOOH, Ti(O-i-Pr)4, ve (+)- veya (-)-dietil tartarat ile allilik alkollerin reaksiyonu sonucunda % 90’a kadar enantioselektiflerle epoksitlerin yüksek verimle elde etmeyi başaran Sharpless ve Katsuki tarafından 1980’de geldi [46]. Kısa bir süre sonra Groves kiral geçiş metali porfirin komplekslerinin % 51’e kadar enantioselektiflerle stiren epoksitlerinin mümkün olabileceğini keşfetti [47]. 1980’lerde epoksidasyon reaksiyonlarında akiral manganez salen katalizörler kullanan, Kochi ve Burrows çalışmaları üzerine devam eden çalışmalardan sonra 1990’da Jacobsen işlevselleştirilmemiş (unfunctionalized) alkenlerin kiral salen manganez katalizörler kullanılarak yüksek enantioselektiflerle ile epoksillenmiş olabileceğini yayınlamıştır [48]. Yüksek enantiyo seçiciliği, kolay
bir şekilde katalizör hazırlanması, bu tür sulu hipoklorit gibi basit oksidanlar kullanımı ve olefinlerin çok çeşitli alanlarda bu metot ile başarılı çalışması, Jacobsen katalizörünün etkili kullanılması ve kiral epoksit 45 sentezlenmesinde pratik ve yararlı oldu (Şekil 1.22) [49, 50].
Şekil 1.22. Jacobsen katalizörü ile epoksit reaksiyonu
1.5.4. Diepoksitlerin sentezi
Alifatik ve alisiklik diepoksitlerin sentezi için geliştirilen etkili metotlar hem teorik açıdan hem de uygulamalı kimya açısından önemlidir. Bu bileşikler ısıya dayanıklı epoksi reçineleri ve özel kauçuk üretiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. [51-54].
Aminoalkollerden elde edilmiş polioller ve bunların esterleri farmakoloji, parfümeri ve kozmetik sanayinde [55, 56], ayrıca boya ve vernik malzemelerinin üretiminde yaygın kullanılmaktadır [57].
Çakmak ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, geliştirdikleri fotobromlama düzeneğini kullanarak 9, 10-dibromantrasenin (46) brom molekülü ile reaksiyonu ile hekzabromür 47 elde etmişlerdir. Hekzabromürün 47 gümüş destekli hidrolizi ile dihidroksi 48 oluşmuştur. Bu bileşiğin, NaOCH3 bazı ile muamelesi sonucunda diepoksite 49 dönüşümü sağlanmıştır (Şekil 1.23) [58].
Şekil 1.23. NaOCH3/ THF çözücü karışımında diepoksit reaksiyonu
Yapılan bir başka çalışmada ise dioksit sentezi için çıkış bileşiği olarak bisbromasetat 51 kullanıldığında sin 52 ve anti 55 diepoksitler düşük verimle (% 5- 10) oluşurken naftalinin 56 metakloroperbenzoik asit ile tepkimesinden de antiepoksinaftalin 55 (% 1-2) elde edildiği görülmüştür (Şekil 1.24) [60].
Şekil 1.24.KOH / CH3OH ve m-CPBA ile diepoksit reaksiyonu
Bir başka çalışmada ise aromatik polisiklik hidrokarbonların metabolizmasında oluşan ürünler ve mekanizmalarının aydınlatılması için naftalin diepoksidin 55 reaksiyonları incelenmiştir. 1,4-naftakinondan 57 rasemik trans dioldibromür 59 (%
64) elde edilmiştir. 1,4-naftakinonun 57 Et2O’de aşırı brom ile etkileştirilmesi sonucu oluşan kararsız trans-2,3-dibromür 58 THF içerisinde LiAlH4 ile indirgenmesi sonucu trans-dioldibromür 59 elde edilmiştir. Elde edilen dioldibromür 59 MeOH-Et2O çözücü ortamında NaOMe ile etkileştirilmesi sonucu (oda sıcaklığı, 6 saat) anti-naftalin 1,2:3,4-dioksit 55 elde edilmiştir (Şekil 1.25), [61].
Şekil 1.25. MeOH-Et2O çözücü karışımında diepoksit reaksiyonu
1.5.4.1. Tetrahidroindenin (1) epoksitleme reaksiyonları
Literatürde tetrahidroindenden (1) iki farklı yöntem ile epoksit sentezlendiği görülmüştür. Bunlardan birisi Kh. M. Alimardanov ve arkadaşları hidrojen peoksit içerisinde hidrojen halojenür kullanarak halohidrin 60 sentezlemişlerdir. Oluşan halohidrin organik çözücü içerisinde inorganik bir bazla etkileştirilerek epokside 61 dönüştürülmüştür (Şekil 1.26) [62]. Diğer çalışmada ise Sergiy I. Okovytyy ve arkadaşları monoperoksiftalik asit kullanarak tetrahidroindeni (1) epoksite 61 dönüştürmüşlerdir. Söz konusu çalışmada üç farklı ürün izole etmişlerdir. Bu ürünlerden birinin iki izomer olduğu, diğerininde farklı bir izomer olarak elde edildiği rapor edilmiştir. Her bir ürünün ayrı ayrı NMR incelemesi hem teorik hem de deneysel olarak yapılmıştır (Şekil 1.26) [63-69]. İki literatürün verdiği NMR sonuçları incelendiğinde farklılıkların olduğu gözlemlenmiştir.
Şekil 1.26. Farklı yöntemlerle diepoksit sentezi
1.5.5. Epoksitli Bileşiklerin Önemi
Kimya sanayinin hızlı gelişimi sonunda asitler, alkoller, polimerler, reçineler, yakıtlar, yağlar gibi kimyasal maddelerle birlikte epoksit bileşikleri üretilmektedir.
Örneğin sanayide oldukça geniş bir kullanım alanı olan etilen oksit bileşiğini ele alırsak bu bileşik birçok organik ve polimer bileşiğinin eldesinde kullanılmaktadır.
Epoksit bileşiklerinin ilk üyesi olan etilen oksitten, sanayide farklı amaçlar için kullanılan aşağıdaki bileşikler sentezlenebilmektedir.
1. Etilen oksitin az miktarda katalizör olarak kullanılan asitlerin beraberinde metil veya etil alkolle birleşerek monometil asetat veya monoetil asetat eterlerini oluşmaktadır. Bu bileşikler birçok asetil- ve nitro selülozlar ve diğer polimerlerin çözücüsü olarak kullanılmaktadır.
2. Etilen oksit katalizör olarak sülfürik asit, fosforik asit vb. diğer asitler ortamında su ile kolayca hidratlaşarak etilen glikole dönüşebilir. Etilen glikol sanayide antifiriz ismi ile kullanılmaktadır. Yine etilen glikol soğutucu sisteminde metilamini absorplamak için kullanılır.
3. Etilen oksitin organik asitlerle reaksiyonlarından onun monoesteri elde edilmektedir. Asitler yerine asit anhidritler kullanıldığında etilen glikolün dietil esteri sentezlenir. Etilen oksitin büyük moleküllü alifatik ve aromatik diasitler ile kondensasyonundan suni lifler ve katkı maddeleri elde edilir.
4. Etilen oksitin sulu amonyak ile reaksiyonundan mono-, di- ve trietanolaminler sentezlenir. Bu bileşiklerin karışımlarının fabrikalarda gazların temizlenmesinde, spesifik sabunların sentezinde, emülgatör yapılmasında, patlayıcı maddelerin imalatında veya birçok ilaç sentezinde kullanıldığı bilinmektedir.
5. Etilen oksit siyanür asiti ile birleşerek siyanürhidrin verir. Bu madde poliakrilatın sentezinde hammadde olarak kullanılmaktadır.
6. Etilen oksit, katalizör varlığında hidrojenlendiğinde etil alkole dönüşür.
7. Etilen oksitin katalitik dimerleşmesinden dioksan elde edilir.
8. Epoksit grubu içeren birçok feromon bileşikleri tespit edilmiştir.
9. Etilen oksit ve benzenin AlCl3 katalizörlüğünde reaksiyonundan parfümeride esans maddesi olarak kullanılan fenil etanol (gül yağı) elde edilir [70].
Epoksit bileşikler polimer ve ilaç sanayisinde, biyolojik-fizyolojik aktif maddelerin eldesinde vb. çok geniş alanlarda kullanılmaktadır [71].
Epoksit içeren bileşikler günlük hayatta kullanılan birçok maddenin içeriğinde de bulunurlar. Doğal veya yapay kaynaklı olabilen epoksit içeren bileşikler vücuda alındığında bir takım biyokimyasal tepkimelerle suda çözünürlüğü yüksek moleküllere çevrilirler [72, 73]. Epoksitler hücre ve dokularda epoksit içeren bileşiklerin biyodönüşümü esnasında veya endojen olarak oksidatif metabolizma sırasında açığa çıkan oksijen atomlarının farklı dizilimleri ile oluşurlar. Epoksitler endojen veya eksojen kaynaklıdır. Kimyasal olarak reaktif ve sulu ortamda stabil olmayan moleküllerdir. Fizyolojik pH’da birçok epoksit yüksek aktivite göstermez ve hücre için akut bir tehlike değildir. Ancak suyun katalitik olarak eklenmesi ile, epoksitlerin lipofilik ve son derece elektrofilik özellikte olmaları nedeniyle, vücuttan atılımları önemlidir. Epoksitler reaktivitelerinden dolayı nükleik asitlerin yapısını meydana getiren bazların amino gruplarına ya da azot atomlarına bağlanma eğilimindedirler. Yani epoksitlerin biyodönüşümü hemen gerçekleşmez ise DNA ve proteinlere hücum ederek mutajenik, toksik ve karsinojenik etki oluşturabilirler [74].
1.6. Çalışmanın Önemi, Amacı ve Kapsamı
Bu çalışmamızda 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden’in (1) asit eşliğinde NBS ile brominasyonu gerçekleştirilerek diepoksit 61 ürünü etkin bir şekilde sentezlenerek literatürde verilen NMR değerleri ile karşılaştırılarak yapıyı net bir şekilde analiz etmek amaçlanmıştır.
Çalışmamızda 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden’den (1) diepoksit 61 oluşturmak için en uygun brominasyon metodu araştırılarak diepoksitlerin diğer türevlerine geçişini sağlayacak kısa, kolay ve ekonomik bir yöntem belirlenmiştir. 3a,4,7,7a-tetrahidro- 1H-inden (1) için planladığımız reaksiyon zinciri ve sentezlenmesi hedeflenen ürünler Şekil 1.27’de gösterilmiştir.
Şekil 1.27. 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-inden’den (1) diepoksit 61 eldesi için sentez şeması
Bu çalışmada tetrahidroinden (1) ilk önce asidik ortamda NBS ile bromlanarak dibromdiasetat 62 ve 63 bileşikleri sentezlendi. Bu bileşikler literatürde öğrenildiği gibi organik çözücü içerisinde hidroksitli bazlarla etkileştirilerek diepoksite 61 dönüştürüldü. Diepoksitin 61 NMR analiz sonuçları literatürde verilen ve farklı yöntemlerle sentezlenen diepoksitlerle mukayese edilerek yapıları karakterize edildi.
Böylece diepoksitlerin sentezi için farklı bir yöntem geliştirilmesinin yanı sıra ilgili bileşiklerin yapıları da aydınlatılmıştır.
BÖLÜM 2. MATERYAL VE METOT
2.1. Materyal
2.1.1. Çözücüler ve kimyasallar
Deneylerde kullanılan çözücülerin ve kimyasalların hemen hemen tamamı yurt dışından satın alınmak suretiyle temin edilmiştir. Çalışmamızda Merck, Alfa Aesar, Fluka ve Aldrich marka kimyasal reaktif ve kurutucular kullanılmıştır. Sentezlerde ve kristallendirmeler de ithal etme yoluyla temin edilen ve oldukça saf olan çözücüler kullanılırken kolon kromatografisi ve yıkamalarda teknik (yerli) çözücüler uygun kurutucular üzerinden destile edildikten sonra kullanılmıştır.
Çalışmada aseton, asetikasit, diklormetan, karbon tetraklorür, kloroform, hekzan, dietil eter, metanol ve tetrahidrofuran (THF) çözücüleri kullanılmıştır.
Çalışmada NBS, SiO2, LiClO4, NaOCH3, NaOH, CH3OH asit gibi kimyasallar ve CaCl2, Na2SO4 gibi kurutucular kullanılmıştır.
2.1.2. Saflaştırma
Deneyde kullanılan tüm çözücülerin saflaştırma işlemleri literatürde belirtildiği gibi modern yöntemlerle yapıldı [75].
Çalışmamızda sadece reaksiyon esnasında kullanılmak için yurt dışından getirilen ve oldukça saf olan karbon tetraklorür, destile edilmeden doğrudan kullanılmıştır.
Kanserojen etkisi olduğu bilinen karbon tetraklorürün deriye temas etmemesi için koruyucu önlemler alınmış ve reaksiyonlar etkin çeker ocakta gerçekleştirilmiştir.
Reaksiyonlarda ve kristallendirme işlemlerinde mutlak olarak saf olan ve yurt dışından temin edilen eter ve hekzan kullanılmıştır. Kolon ve ekstraksiyon işlemlerinde ise teknik metilen klorür, etil asetat ve hekzan kullanılmıştır.
Genelde laboratuar malzemelerinin temizleme işlemlerinde kullanılan aseton teknik olarak temin edilmiştir.
2.1.3. Kromatografik yöntemler
Ayırma ve saflaştırma işlemlerinde çoğunlukla klasik kolon kromatografisine müracaat edilmiştir. Dolgu maddesi olarak Merck markalı silikajel 60-230 mesh kullanılmıştır. Kolon kromatografisinde yürütücü olarak hekzan-etilasetat, hekzan- metilen klorür, karışımlarından yararlanılmıştır. Epoksit bileşiklerinin ayrılmasında ise bazik alüminyum oksit (Grade I) kullanılmıştır.
2.1.4. Spektroskopik yöntemler
Çalışmalarımız sonunda saf olarak elde edilen bileşiklerin yapı analizi için gerekli olan 1H-NMR ve 13C-NMR ölçümleri bölümümüzde bulunan Varian Mercury 300 MHz NMR spektroskopisi kullanılarak alınmıştır. İnfrared spektrumlar ise bölümümüzde bulunan Prestige 21 FT-IR spektroskopisinden kaydedilmiştir.
2.1.5. UV lambası ve kabini
Reaksiyon takibi CAMAG markalı UV lambası ve kabininde yapılmıştır. İnce tabaka kromatografisine (TLC, Silica gel 60 F254) tatbik edilen reaksiyon numunesi, içerisinde uygun çözücü karışımı bulunan bir tankta belirli bir mesafe yürütüldükten sonra UV lambası altında incelenmiştir.
2.1.6. Rotari evaporatör
Reaksiyon ortamındaki çözücüleri düşük vakumda uzaklaştırmak için Heidolph marka 4003-G3 dik tipli rotari evaporatör kullanılmıştır.
2.1.7. Hassas terazi
Tartım işlemleri Precisa markalı, 220 g kapasiteli, 0,0001 hassasiyetli hassas terazi ile yapılmıştır.
2.2. Metot
2.2.1. Dibromdiasetat reaksiyonu
Çift boyunlu reaksiyon balonuna tetrahidroinden (1), NBS ve LiClO4 asetik asit içerisinde etkileştirilmiştir. Reaksiyon balonu ışık almaması için alüminyum folyo ile sarılmıştır. İki gün oda sıcaklığında karışmasına izin verilen reaksiyon çözeltisi ekstraksiyonla organik çözücüye alınmıştır. Ayrılan organik faz kurutulduktan sonra çözücü rotari evaporatörde uzaklaştırılmıştır. Ürün karışımı silikajel kolonunda ayırmaya tabi tutulmuştur.
2.2.2. Epoksidasyon reaksiyonu
Dibromdiasetat ürünleri 62 ve 63 ile potasyum hidroksit, KOH, (sodyum hidroksit, NaOH) organik çözücü içerisinde (THF veya CH3OH, MeOH) oda sıcaklığında 24 saat tepkimeye bırakılmıştır. Ham ürün ekstraksiyon edildikten sonra bazik alümina ile ayırma ve saflaştırma işlemi yapılmıştır.
BÖLÜM 3. DENEYSEL BULGULAR VE TARTIŞMA
3.1
.
Dibromdiasetat 62 ve 63 ReaksiyonuŞekil 3.1. Dibromdiasetat (62 ve 63) sentezi
Asetik asit (CH3COOH, 15 mL) ihtiva eden ve alüminyum folyo ile sarılı çift boyunlu dibi yuvarlak reaksiyon balonuna (50 mL), 3a,4,7,7a-tetrahidro-1-H-inden (THI) (1), (0,84 g, 7 mmol), NBS (3,57 g, 21 mmol) ve LiClO4 (0,2 g) ilave edildi.
Manyetik karıştırıcı üzerinde 48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Başlangıçta sarı renkli olan reaksiyon karışımı önce açık kahverengi, kahverengi ve siyaha dönüştüğü gözlendi. Reaksiyon karışımı 250 mL’ lik erlene alındı. Üzerine doymuş NaHCO3
(100 mL) çözeltisi yavaş yavaş dikkatlice ilave edilerek karışım ayırma hunisine (250 mL) aktarıldı. Karışım, dietil eter (3x35 mL) ile ekstraktre edildi. Organik faz Na2SO4 üzerinden kurutuldu ve organik çözücü rotari evaporatörde uzaklaştırıldı.
Kahverengi yoğun sıvımsı bir karışım elde edildi. Ham ürünün 1H-NMR incelemelerinde iki ürün olduğu belirlendi (2,41 g, elde edilen verim % 86). Ham ürün klasik kolon kromatografisi ile saflaştırmaya tabii tutuldu.
Kolonda dolgu maddesi olarak silikajel 60 (125 g, 70 -230 mesh) ve yürütücü olarak da hekzan:etilasetat (10:1) karışımı kullanıldı. Her biri 25 mL olan 40 fraksiyon alındı. İlk 9 franksiyonda madde görülmez iken 10’uncu franksiyondan itibaren ilk maddenin geldiği görüldü. Belli aralıklarla TLC ve NMR incelemeleri sonucunda 15-
20’nci franksiyonlar arasında (62) maddesi saf olarak izole edildi (0,41 g, izole edilen verim % 43).
(1R,2R,5R,6R)-1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5-diasetat (62): Yağımsı sarı sıvı elde edildi. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δH 5,27-5,21 (m, 2H), 5,01-4,96 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 2H), 2,63-2,44 (m, 3H), 2,33-2,05 (m, 3H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,47- 1,39 (m, 2H), 1,25-0,8 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δC 170,04; 169,59;
81,96; 72,83; 56,38; 48,63; 45,28; 35,18; 33,93; 33,72; 27,21; 21,29; 21,19. IR (cm-
1); 2941, 2254, 1732, 1435, 1365, 1228, 1209, 1043, 1022, 906, 727, 648.
Şekil 3.2. Dibromdiasetat 62 ürününün 1H-NMR spektrumu
Şekil 3.3.Dibromdiasetat 62 ürününün 13C-NMR Spektrumu
Dibromdiasetat 62 ürününün 1H-NMR spektrumu 8 adet multiplet sinyal grubunu ihtiva etmektedir. δH 5,27-5,21 (J= 4,68 Hz) ile δH 5,01-4,96 (J= 4,1 Hz) aralığındaki multiplet sinyallerin önerilen yapıdaki asetat gruplarının bağlandığı sırasıyla C8 ve
ppm (f1)
1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 4.75 5.00 5.25
1.00 0.98 2.08 2.29 11.99 1.24 1.19
0.01
H8 H4 H7, H8 H3, H9
H1, H2, H3 H6
H6 H9 -CH3 -CH3
ppm (f1)
25 50
75 100
125 150
175 2 x -C=O
2 x CH3
C8 C4
C7 C5 C1
C3 C2, C6, C9
C4 karbonlarını ihtiva ettiği proton sinyalleri olarak görülmektedir. δH 4,22-4,15 aralığındaki bromların bağlı olduğu karbon atomları olan C5 ve C7 protonlarına ait olduğu düşünülmektedir (Şekil 3.2). Yapının 13C-NMR spektrumunda 170,0 ve 169,6’da 2 adet asetat grubunun karboksil karbonları ile toplam 13 adet karbon sinyali yapı ile tam uyum sağlamaktadır (Şekil 3.3).
Yağımsı sarımsı sıvı madde kolonda 21-24. franksiyonlar arasında görülmedi. 25-36.
franksiyonlar arasında dibromdiasetat 63 maddesinin geldiği 1H-NMR ile belirlendi.
Beyaz renkli ve yoğun dibromdiasetat 63 maddesi oda sıcaklığında birkaç saat içinde kristallenmeye başladı. Daha sonra kristallendirme işlemi için dibromdiasetat 63 maddesine hekzan-eter karışımı eklenip gün boyunca oda sıcaklığında bekletilip bir gece buzdolabına konuldu. Bir gece sonunda temiz beyaz iğnemsi kristallerin oluştuğu görüldü (0,41 g, izole edilen verim % 43). Elde edilen maddenin hem 1H- NMR hem de 13C-NMR spektrumları ve erime noktası literatürdeki sonuçlarla karşılaştırıldı.
(1R,2R,5S,6S)-1,6-dibromoktahidro-1H-inden-2,5- diasetat (63): Kolon kromatografisiyle izole edildiğinde beyaz şeffaf sıvı haldeydi. Kristallendirilmeye bırakıldığında beyaz renkli iğnemsi temiz kristaller halinde elde edildi. E.N. 85- 86°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δH 5,29-5,23 (m, 2H), 4,90-4,82 (m, 2H), 4,13- 3,99 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 3H), 2,53-2,44 (m, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,74-1,35 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δC 170,33; 170,15; 82,15;
75,20; 53,13; 48,30; 47,61; 37,14; 35,15; 34,83; 33,68; 21,25. IR (cm-1); 2983, 2935, 2868, 1737, 1726, 1448, 1427, 1377, 1361, 1303, 1273, 1228, 1192, 1155, 1130, 1114, 1043, 1024, 975, 954, 927, 896, 858, 827, 815, 781, 734, 709, 640.
Şekil 3.4. Dibromdiasetat 63 ürününün 1H-NMR spektrumu
Şekil 3.5. Dibromdiasetat 63 ürününün 13C-NMR Spektrumu
Dibromdiasetat 63 ürününün 1H-NMR spektrumu 8 adet multiplet sinyal grubunu ihtiva etmektedir. 5,29-5,23 (J= 4,1 Hz) ile 4,90-4,82 (J= 4,4 Hz) aralığındaki multiplet sinyallerin önerilen yapıdaki asetat gruplarının bağlandığı sırasıyla C8 ve C4 karbonlarını ihtiva ettiği proton sinyalleri olarak görülmektedir. δH 4,22-4,15 aralığındaki bromların bağlı olduğu karbon atomları olan C5 ve C7 protonlarına ait olduğu düşünülmektedir (Şekil 3.4). Yapının 13C-NMR spektrumunda 170,3 ve 170,1’de 2 adet asetat grubunun karboksil karbonları ile toplam 13 adet karbon sinyali yapı ile tam uyum sağlamaktadır (Şekil 3.5). Yapılan X-ray analizi neticesinde molekülün tam yapısı aydınlatılmış olup NMR yapı analizlerini tam olarak desteklemektedir (Şekil 3.6).
ppm (f1)
1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 4.75 5.00 5.25
1.00 1.01 2.11 2.47 11.05 2.34
0.36
H8 H4 H5, H7 H3, H9 H6, H9
H1, H2, H3, H6
ppm (f1)
-25 0
25 50
75 100
125 150
175 200
2 x -C=O
2 x -CH3 C8
C4 C7
C5 C1
C2, C3, C6, C9
Şekil 3.6. Dibromdiasetat 63 ürününün X-Ray spektrumu
3.2. Epoksidasyon reaksiyonu
Şekil 3.7. Diepoksit 61 sentezi
Dibromdiasetat karışımı (62 ve 63) (0.6 g) çift boyunlu dibi yuvarlak bir balona (50 ml) tartılarak ve 25 mL metil alkol (CH3OH) içerisinde çözüldü. Üzerine 1,5 g NaOH eklendi ve reaksiyon karışımının manyetik karıştırıcı üzerinde 48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. 48 saat sonra reaksiyona son verildi (Şekil 3.7). Başlangıçta sarı renkli olan reaksiyon karışımı önce açık kahverengi, kahverengi ve siyaha dönüştüğü gözlendi. Reaksiyon karışımı 250 mL’ lik erlene alındı. Üzerine saf su (25 mL) eklenerek karışım ayırma hunisine (250 mL) aktarıldı. Karışım, diklorometan (CH2Cl2) (3x35 mL) ile ekstraktre edildi. Organik faz Na2SO4 üzerinden kurutuldu ve organik çözücü rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. Ham ürünün 1H-NMR incelemelerinde iki ürün olduğu belirlendi. Ham ürün klasik kolon kromatografisi ile saflaştırmaya tabii tutuldu (0,19 g, % 86 elde edilen verim).
İlk olarak silikajel dolgulu kolonda madde izole edilmeye çalışıldı. Silikajel kolon sonucunda maddenin bozulduğu ve ayrılmadığı görüldü. Bunun üzerine bazik alümina kullanılarak kolon kromatografisi yapıldı. Kolonda dolgu maddesi olarak bazik alümina (Grade 1, 90 g) ve yürütücü olarak da hekzan kullanıldı. Bazik alümina (90 g) 25 mL saf su ile ıslatılıp ağzı kapalı bir kapta suyu emmesi ve kuruması için hızlı ve etkili bir şekilde çalkalandı. Bu işlemden geçirilen bazik alümina ile kolon dolduruldu. Temiz ve kolay bir şekilde maddeyi izole edebilmemiz için kolon doldurulurken cam çubuk ve vakum ile sıkıştırıldı. Kolona 0.19 g madde tatbik edildi. 10 mL’lik 30 franksiyon alındı. 7-15. franksiyonlar arasında diepoksit 61A (0.09 g, izole edilen verim % 41), 18-21. franksiyonlar arasında diepoksit 61B saf olarak elde edildi (0,05 g, izole edilen verim % 23) (Şekil 3.8). Elde edilen maddenin hem 1H-NMR hem de 13C-NMR spektrumları literatürdeki sonuçlarla karşılaştırıldı.
Şekil 3.8. Diepoksit 61A ve 61B ürünleri
3,4,7,8-diepoksibisiklo[4.3.0]nonan (61A): Kahverengi yağımsı sıvı olarak elde edildi. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δH 3,78-3,30 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 3,16- 3,02 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,03-1,80 (m, 2H), 1,77-1,48 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δC 62,17; 59,25; 51,37; 51,08; 36,64; 33,81;
32,17; 31,72; 24,93. IR (cm-1); 3007, 2926, 2862, 1734, 1637, 1456, 1419, 1398, 1340, 1327, 1288, 1226, 1165, 1116, 1080, 1041, 1026, 987, 975, 925, 906, 846, 819, 796, 761, 655.
Şekil 3.9. Diepoksit ürününün 61A 1H-NMR spektrumu
Diepoksit 61A ürününün 1H-NMR spektrumu 12 adet multiplet sinyal grubunu ihtiva etmektedir (Şekil 3.9). Başlangıç maddesinin (62 ve 63) 13C-NMR spektrumunda görülen 170,3 ve 170,1’de 2 adet asetat grubunun karboksil karbon sinyallerin kaybolduğu görülmüş ve toplam 9 adet karbon sinyali yapı ile tam uyum sağlamaktadır (Şekil 3.10).
ppm (f1)
1.50 2.00
2.50 3.00
3.50
0 100 200 300 400
3.491 3.485 3.337 3.148 3.133 3.130 3.115 3.064 3.059 3.044 2.323 2.305 2.297 2.279 2.263 2.253 2.248 2.243 2.223 2.047 2.042 2.035 2.032 2.025 2.017 1.987 1.981 1.970 1.964 1.961 1.940 1.739 1.718 1.693 1.679 1.331 1.316 1.290 1.285 1.2741.2701.245
1.00 1.00 1.13 0.97 2.24 2.70 2.96 1.37
Şekil 3.10. Diepoksit 61A ürününün 13C-NMR spektrumu
3,4,7,8-diepoksibisiklo[4.3.0]nonan (61B): Kahverengi yağımsı sıvı olarak elde edildi. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δH 3,81-3,68 (d, 2H), 3,48-3,33 (m, 2H), 3,28- 3,09 (m, 2H), 2.27-2,04 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,88-1,18 (m, 2H), 13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δC 66,16, 62,70, 60,82, 56,70, 47,13, 36,40, 34,08, 30,76, 26,40.
IR (cm-1); 3452, 3022, 2927, 2872, 2823, 2364, 2324, 2100, 1739, 1647, 1558, 1541, 1463, 1436, 1363, 1340, 1296, 1228, 1099, 1024, 977, 893, 846, 748, 653.
Şekil 3.11. Diepoksit 61B ürününün 1H-NMR spektrumu
Şekil 3.12. Diepoksit 61B 13C-NMR spektrumu
Yapılan bu çalışmalar sonucunda elde ettiğimiz diepoksit 61A ve 61B’nin yapıları literatürde verilen 13C-NMR değerleri ile karşılaştırıldı (Tablo 3.1).
ppm (t1)
0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25
0 100 200 300 400 500 600 700
3.826 3.824 3.818 3.815 3.688 3.685 3.683 3.439 3.432 3.334 2.246 2.242 2.221 2.216 2.208 2.206 2.196 2.161 2.149 2.135 2.123 1.922 1.913 1.908 1.886 1.881 1.825 1.776 1.599 1.547 1.536 1.506 1.496
ppm (f1)
0 25
50 75
100 125
150 175
200 225
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500
Tablo 3.1. Diepoksit ürünlerinin 13C-NMR değerleri (FA,B: A, B ürün franksiyonu)
Atom Teorik Deneysel Bizim çalışmamız
C 62A 62B 62C 62D IFA IFB II Diepoksit 61A Diepoksit 61B
C1 29,3 25,9 27,6 26,6 22,8 28,2 22,7 24,9 26,3
C2 36,7 26,3 34,0 26,7 28,3 28,1 24,5 31,7 26,4
C3 37,1 32,3 35,4 28,2 30,9 29,4 24,8 32,2 30,8
C4 38,1 34,7 36,4 35,6 33,2 31,5 31,9 33,8 34,1
C5 41,5 36,1 39,6 36,0 34,0 32,9 33,9 36,6 36,4
C6 54,9 54,5 54,9 54,6 50,3 50,0 50,4 51,1 56,7
C7 55,5 57,8 55,5 56,9 51,2 51,8 51,4 51,4 60,9
C8 64,6 59,7 63,7 57,0 58,1 56,9 54,3 59,3 62,7
C9 66,5 64,7 67,5 64,2 63,1 61,6 60,1 62,2 66,2
Okovytyy ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 4 stereoizomer (62A-62D) elde etmişlerdir. Bu stereoizomerlerden 62A endo-endo, 62B endo-exo, 62C exo-endo ve 2D exo-exo yönelimlere sahiptir. [63]. İlgili çalışmada verilen 13C-NMR değerleri ile yaptığımız çalışmadaki 13C-NMR değerleri karşılaştırıldığında elde ettiğimiz diepoksit 61A’nın endo-exo yönelimine sahip diepoksit 62B yapısı ile uyumlu olduğu, diepoksit 61B’in ise exo-exo yönelime sahip diepoksit 62D yapısı ile uyumlu olduğu tespit edilmiştir (Şekil 3.13).
Şekil 3.13. Diepoksit 62A-62D ürünlerinin konformasyonları
Alimardanov ve arkadaşları yaptıkları çalışmada ise üç ayrı ürün izole etmişlerdir [62]. Bu ürünlerin 13C-NMR değerleri diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında
değerlerin birbiri ile uyumlu olmadığı görülmüştür. İlgili çalışmada elde edilen üç ürünün (IFA, IFB ve II) diepoksitlerin başka bir izomeri olduğu düşünülmektedir.
BÖLÜM 4. SONUÇLAR VE ÖNERİLER
Çalışmamızda elde edilen en önemli sonuç, tetrahidroinden 1 bileşiğinden dibromdiasetat 62 ve 63 ürünleri en kısa ve en uygun yolla yüksek verimle sentezlenmiştir (Şekil 4.1).
Şekil 4.1. Dibromdiasetat 62 ve 63 ürünleri
Dibromdiasetatlı ürünler için önerilen mekanizma aşağıdadır (Şekil 4.2).
Şekil 4.2. Dibromdiasetat 62 ve 63 oluşum mekanizması
Elde edilen dibromdiasetatlı ürünlerden 62 yapısı kristallenmez iken 63 yapısı kolaylıkla hekzan-eter çözücü karışımında kristallenmiştir. Kristal maddenin X-ray spektrumu alınarak dibromdiasetat 63 yapısı ile tam uyum halinde olduğu görülmüştür (Şekil 3.6).
Dibromdiasetat 62 yapısını da tam olarak aydınlatabilmek için dibromdiasetat 62 yapısının kristallenebilir ürünlere dönüşümü sağlanabilir.
Dibromdiasetat 62 ve 63 ürün karışımına oda sıcaklığında baz uygulaması yaptığımızda diepoksit 61A ve 61B ürünleri elde edilmiştir (Şekil 4.3).
Şekil 4.3. Diepoksit 61A ve 61B ürünleri
Diepoksit ürünleri için önerilen mekanizma aşağıdadır (Şekil 4.4).
Şekil 4.4. Diepoksit ürünü için önerilen mekanizma
Elde edilen yapıların 13C-NMR değerleri literatürde verilen değerler ile karşılaştırılmıştır (Tablo 3.1) [63]. Elde ettiğimiz diepoksit yapılarının literatürde verilen 62B ve 62D yapıları ile uyumlu olduğu belirlenmiştir (Şekil 4.5).
Şekil 4.5. Diepoksit 62B ve 62D ürünleri
Bu bilgilere dayanarak çalışmamızda elde edilen ürünlerin daha önce sentezlenmiş olan diepoksitlerin izomeri olduğu anlaşılmıştır.
Diepoksitler çok kullanışlı ara ürünlerdir. Diepoksitlerin yüksek reaktivitelerinden dolayı çeşitli nükleofillerle (NH2, SCH3, N3, R-, OCH3 OH) halka açılması yapabilir. Bu da bize çok yönlü sentezlerin yolunun açılmasına imkan sağlayabilir.
Yaptığımız deneysel çalışmalar sonucunda elde edilen ürünlerin yapıları ileri NMR teknikleri ile aydınlatılmıştır.
