T. C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ
ŞEF OP. DR. YÜCEL ŞENGÜN
TAMOKSİFEN KULLANAN MEME KANSERLİ OLGULARIN ENDOMETRİUM
PATOLOJİLERİ AÇISINDAN
DEĞERLENDİRİLMESİNDE TRANSVAJİNAL ULTRASONOGRAFİ VE ENDOMETRİAL
BİYOPSİNİN YERİ
(Uzmanlık tezi)
Dr. Serkan ÇELİK
İstanbul–2007
2 ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimimdeki değerli katkılarından dolayı Sn. Başhekimimiz Uzm.
Dr. Hayri Özgüzel’e, eski Başhekimlerimiz Uzm. Dr. Fehmi Baran, Uzm. Dr. Taner Yıldırmak, Prof. Dr. Servet Karahan ve Uzm. Dr. Elvin Dinç’e;
Değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, akademik ve insani yönleri ile yol gösterici olan hocam 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op. Dr. Yücel Şengün’e,
Çalışmalarım sırasında desteğini esirgemeyen 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op. Dr. Ekrem Özakın’a
Eğitimimde ve servis çalışmalarında büyük yardım ve desteklerini gördüğüm Kliniğimiz Şef Yardımcısı Op. Dr. Yaşar Atik ve Uzmanlarımızdan Op. Dr. Nur Çetinkaya, Op. Dr. Emine Paşmakoğlu, Op. Dr. Ahmet Kılıçkaya, Op. Dr. Turhan Özkan, Op. Dr. Veli Mihmanlı, Op. Dr. Simten Genç’e, 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği tüm uzmanlarına,
Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Anesteziyoloji ve Reanimasyon Klinik Şefi Doç. Dr. Aysel Altan, 3. Cerrahi Klinik Şefi Op. Dr. Kazım Sarı, 2. Üroloji Klinik Şefi Doç. Dr. Tahir Karadeniz ve Patoloji Klinik Şefi Uzm. Dr.
Deniz Özcan’a
Asistanlığım süresince uyumla çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, yardımını esirgemeyen tüm ebe, hemşire ve hizmetli personel’e
Asistanlık eğitim sürem boyunca yardım ve desteklerini gördüğüm aileme Tesekkürü borç bilirim.
Dr.Serkan Çelik
3 KISALTMALAR
TMX : Tamoksifen
ER : Östrojen reseptörü RR : Relatif Risk
PD : Prediktif değer
TVUSG :Transvaginal ultrasonografi HRT : Hormon replasman tedavisi
SERM : Selektif östrojen reseptör modülatörleri FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi
FSH : Folikül stimülan hormon LH : Luteinizan hormon
CIN : Servikal intraepitelyal neoplazi D&C : Dilatasyon ve küretaj
ACOG : Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği
4 İÇİNDEKİLER
GİRİŞ 1
GENEL BİLGİLER 2
MATERYAL VE METOD 21
BULGULAR 23
TARTIŞMA 27
SONUÇ 33
ÖZET 34
KAYNAKLAR 35
1 1-GİRİŞ
Tüm kadın kanserlerinin dörtte birinden Meme kanseri sorumludur.
Kadınlarda kansere bağlı ölümlerde üçüncü sırayı alır. (kolorektal ve akciğer) (1). Erken tanı imkanlarının artması ve cerrahi sonrası uygulanan adjuvan tedavi protokollerindeki gelişmeler 1980 yılına kadar kadınlarda kansere bağlı ölümlerde ilk sırayı alan meme kanserinin bugün üçüncü sıraya düşmesinin temel nedenidir. Çok sayıda çalışma ile östrojenin meme kanserinin ortaya çıkması ve yayılmasındaki etkinliğini ispatlandıktan sonra çalışmalar antiöstrojen ilaçlar konusunda yoğunlaşmıştır. Bu gelişmelerden en ilgi çekici olanı 1973 yılında klinik kullanıma sunulan tamoksifendir. Tamoksifen meme kanserinde kullanılan sentetik nonsteroid yapıda bir antiöstrojen ajandır (2).
Selektif öströjen reseptör modülatörlerinin atası sayılan tamoxifen meme dokusu üzerine antiöstrojenik etki gösterirken (3), serum lipitleri (4), kemik (5) ve endometrium (6) üzerine belirgin östrojenik etki göstermekte ve buna bağlı olarak tamoksifen kullanan hastalarda endometrial patoloji gelişme riski artmaktadır (7).
Pek çok çalışmada, endometriumda, tamoksifene bağlı farklı patolojilerin geliştiği bildirilmiştir (hiperplazi, polip, karsinom, sarkom).
İlginç olarak endometrial kavitenin farklı bölümleri tamoksifene farklı yanıt verebilir. Örneğin endometrial atrofi ile birlikte olguların %23’ünde endometrial polip saptandığını bildiren bir çalışma vardır (8).Ancak en önemli nokta tamoksifen kullanan kadınlarda endometriun kanseri gelişme riskinin artmasıdır (9). Yapılan bir çok çalışmada tamoksifen kullanım süresi ile endometrium kanseri gelişme riski arasında korelasyon olduğu gösterilmiştir (10). Bu risk temelde ilacın endometriuma olan östrojenik, dolayısıyla proliferatif etkisine bağlıdır. Tamoksifen kullanan meme kanserli hasta grubunda bu bilgilerin ışığında tamoksifenin stimüle ettiği endometrial değişiklikleri transvajinal ultrasonografi ve endometrial biopsi sonuçları ile karşılaştırmalı olarak araştırdık.
2 2-GENEL BİLGİLER
Tanımlanbilen ve diğer selim hastalıklardan ayrımı yapılabilen ilk habis tümör muhtemelen meme kanseridir. Hippokrates (M. Ö. 460–370) habis hastalıkları ‘Karkinos’ ve ‘Karkinoma’ olarak adlandırmış ve meme kanserini yayılan ve ölüme neden olan hastalık diye tanımlamıştır (13).
Kadınlarda akciğer kanserinden sonra en sık görülen kanser türü meme kanseridir. Bir kadının hayatı boyunca meme kanserine yakalanma riski
%12,2 dir. Yani ortalama her 8 kadından biri hayatı boyunca meme kanserine yakalanacaktır.
Meme kanseri kadınlarda akciğer ve kolorektal kanserden sonra kanserlerden ölümlerin en sık üçüncü nedenidir (1, 14). Ülkemizdeki çalışmalar sınırlı olmakla beraber 1990 nüfus sayımı dikkate alınarak yapılan bir çalışmada her yıl ortalama 18800 yeni olgunun ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. (15) 30 yaşından sonra meme kanseri insidansı kesin bir şekilde artar.
Meme kanserinden ölüm riski %3,6 olup, daha açık bir deyişle her 28 kadından birinin meme kanseri nedeniyle öleceği iddia edilebilir. (16)
Meme kanseri gelişiminde en önemli risk faktörü yaştır. 30 yaşından sonra meme kanseri riski kesin bir şekilde artmasına rağmen 45–50 yaş arası bir plato çizer ve 50 yaşından sonra artış devam eder. Vakaların çoğu 55 yaşın üzerindedir. Major risk faktörleri yoksa 35–55 yaşları arasında meme kanserine yakalanma riski sadece %2,5 dir (17). Ancak son 30 yıl içinde 40 yaş altında meme kanseri görülme oranında az fakat anlamlı bir artış görülmektedir.
Meme kanseri risk faktörleri arasında yaştan sonra en önemlisi aile hikayesidir. Aile hikayesi pozitif olan kadınlarda iki tip etyolojik faktör olabilir:
1. Genetik meme kanseri predispozisyonu
3 2. Artmış ailesel meme kanseri insidansı
Genetik meme kanseri predispozisyonuna p–53, BRCA–1 ve BRCA–2 genlerindeki mutasyonlann neden olduğu kanıtlanmıştır. Otozomal geçişli bu mutasyonlar tüm meme kanseri vakalarının sadece %5–10' unu oluşturur (18, 19). Geriye kalan vakalar sporadiktir. Meme kanseri gelişimi ne kadar erken yaşta ise, ailesel faktörlerin oranı o ölçüde artar. Örneğin 30 yaşın altında gelişen meme kanserinin % 30 kadarı genetik geçişliyken, 40–49 yaşlar arası bu oran %3' e düşer. BRCA–1 geni mutasyonu taşıyanlarda hem meme hem de over kanseri riski artmıştır (20).
17.kromozomda yerleşen bu gende mutasyon taşıyan kadınların 50 yaşına kadar meme kanserine yakalanma şansı %50 iken, 65 yaşında risk
%85' e çıkar. Bu hastalarda hayatları boyunca over kanseri gelişme riski de
%20–50 civarındadır. Bugüne kadar BRCA–1 geninde 300' den fazla mutasyon saptanmış olup bu sayı halen artmaktadır. 13. kromozomda yerleşen BRCA–2 genin mutasyonlan BRCA–1 geni ile yaklaşık aynı oranda meme kanserine neden olsa da, bu kişilerde over kanseri riskinde artış olmaz(21). BRCA–2 gen mutasyonu taşıyan erkeklerde de meme kanseri riskinde artış olduğu gösterilmiştir.
Genetik predispozisyonun aksine, artmış familyal meme kanseri insidansına sahip kadınlarda meme kanseri gelişme riski çok daha düşüktür.
Risk, meme kanserine yakalanan aile bireyine yakınlıkla ve bu aile bireyinin hangi yaşta meme kanserine yakalandığıyla ilişkilidir (22, 23). Şüphesiz ki birinci derece akrabalıklarda risk en fazladır, ancak bu kişilerde bile yaşam boyu kümülatif risk %30' u geçmez. Meme kanseri gelişiminde hormonal faktörlerin rolü inkar edilemez. Erken menarş ve geç menopoz riski artırır.
Menarşın geciktiği her yıl, meme kanseri riskini %20 azaltır. Aynı şekilde 45 yaşından önce menopoza girenlerde relatif risk %50 azdır. Meme kanseri gelişen kadınlarda median menarş yaşı daha düşüktür. Doğal ya da yapay erken menopoz meme kanserine karşı koruyucudur. Ooferektomi yapılarak
4 geliştirilen erken menopoz doğal erken menopoza karsı daha fazla koruyucudur (24, 25).
Nulliparlarda ve ilk doğumunu 30 yaşından sonra yapanlarda risk
%50 artar (26, 27). Hormon replasman tedavisinin özellikle uzun süreli kullanım sonucunda az da olsa meme kanseri riskini arttırdığı saptanmıştır.
Oral kontraseptif kullanımının riski artırıcı herhangi bir etkisi yoktur (28, 29, 30).
Proliferatif bir lezyon veya atipi içermiyorsa selim meme hastalıkları riski kesinlikle artırmazlar. Buna karşın proliferatif ve özellikle atipi içeren lezyonlar meme kanserini 4–5 kat arttırabilirler (33). Radyasyona maruz kalma çevresel faktörler arasında ise en önemli risk faktörüdür (34).
Yine de unutulmamalıdır ki, riski arttıran veya azaltan faktörlerin çoğu tek bir hastada bulunabilir ve bu faktörlerin birbirleri ile etkileşimleri bilinmemektedir. Ayrıca bilinmelidirki, meme kanserine yakalanan kadınların yaklaşık yarısında bilinen herhangi bir risk faktörü bulunmaz. Meme kanseri genellikle meme üst dış kadrandan gelişir. Tümörlerin %90' ının geniş veya küçük çaplı duktal sistem epitelinden geliştiği bilinmektedir. Geri kalan %10' unu ise lobüler karsinom ve sarkomlar teşkil eder. En sık görülen patolojik tip, meme kanserlerinin yaklaşık %75' ini oluşturan invazif duktal karsinomdur. Buna karşın pekçok vakada lobüler ve intraduktal karsinom tanısı orjin aldığı yerden çok histolojik görünümüne dayanır (35). Meme kanserinin primer tedavisi cerrahidir. Evre l ve Evre 2 hastalarda meme koruyucu cerrahi (lumpektemi + aksiller lenf nodu disseksiyonu + postoperatif radyoterapi) yapılabilir. Hastanın ve hastalığın durumuna göre modifiye radikal mastektomi de bir alternatiftir. Aksiller nod negatif ve tümör büyüklüğü l cm 'den az olan hastaların bir yıl içinde relaps şansı %10' dur. Bu nedenle bu hastalara cerrahi sonrası adjuvan tedavi önerilmez (37).
Daha büyük tümörü olan yada kötü prognostik faktörlere sahip olanlar (östrojen reseptörü negatif veya yüksek histolojik grade ) adjuvan kemoterapi
5 alırlar. Aynı şekilde aksiller nod pozitif olan tüm hastalara adjuvan kemoterapi verilmelidir. En sık kullanılan kemoterapi Siklofosfamid + Metotreksat + 5-Florourasil veya 5 Florourasil + Adriamisin + Siklofosfamid kombinasyonlarıdır. Östrojen reseptörü pozitif olanlar hormon tedavisine (tamoksifen) östrojen reseptörü negatif olanlardan daha iyi yanıt verirler (11).
Meme kanserinde en önemli prognostik faktörler aksiller lenf nodu tutulumu ve tanı konulduğu andaki tümörün büyüklüğüdür. Tüm meme kanserleri için ortalama 5 yıllık sürvi %70–75 civarındadır. Tutulan koltuk altı lenf düğümü sayısı ile sürvi ters orantılıdır (38).Tümörün östrojen reseptör durumu da prognoza etki edebilir. Şöyle ki östrojen reseptörü taşıyan tümörler, taşımayanlara göre daha az agresif seyrederler. Genel olarak meme kanseri genç kadınlarda daha kötü seyreder, bu da genç kadınlarda östrojen reseptörü içermeyen tümörlerin daha sık görülmesine bağlanabilir (39)
İnvaziv meme kanseri tipleri ve sıklığı
İnfiltratif duktal karsinom % 67,9 Lobüler karsinon % 6,3
Medüller karsinom % 2,8 Musinöz adenokarsinom % 2,2 Komedokarsinom % 1,4
Paget hastalığı % 1,1
Tubüler adenokarsinom % 0,7 Inflamatuar karsinom % 0,5
6 MEME KANSERİNDE TAMOKSİFEN
İlk kez 1896 yılında Beatson, ileri evre meme kanserinin tedavisinde ooferektominin etkili olduğunu gösterdi.(20) O tarihlerde bu tedavinin etki mekanizması ve hormon deyimi bilinmiyordu. Overlerin endokrin fonksiyonu ilk kez 1923 yılında St. Louis’de Dr. Ailen ve Dr.Daisy (41) tarafindan tespit edildi ve over kaynaklı bu kimyasal maddelere östrojen (Lat. Estrus = çılgınlık ) adı verildi. Overlerin cerrahi olarak çıkarılması veya radyoterapi ile ablasyonu 1950 li yıllarda hem metastatik hastalığın tedavisinde hem de adjuvan uygulamalarda standart tedavi olarak kabul gördü. Ooferektomiye cevap veren hastalarda adrenalektomi ve hipofizektomi gibi komplikasyon oranları yüksek ve çeşitli endokrin replasman tedavileri gerektiren cerrahi ablatif tedaviler 1970 lere kadar uygulandı. 1966 yılında Chicago Üniversitesi'nde östrojen reseptör proteini ilk kez bir sıçan uterusundan izole edildi.
1971 yılında meme kanseri hücrelerinin bir kısmında östrojen reseptörü bulunduğu ve östrojen reseptörü bulunan tümörlerin endokrin tedaviye daha iyi yanıt vereceği fikri ortaya atıldı (42).
Östrojen reseptörü taşıyan tümörlerin endokrin ablasyona %60 oranında yanıt verdiğinin gösterilmesi ile umutlar iyice arttı ve çalışmalar östrojenin meme dokusundaki etkilerini bloke edecek yeni bir antiöstrojen ajanının araştırılmasına yöneldi. Gerçi ilk antiöstrojen bileşik olan Etamoksitrifetol 1958 yılında sentez edilmişti (43).
Ancak şiddetli yan etkileri nedeniyle kullanımı kısıtlı idi. İlerleyen çalışmalarla birlikte 1960'lı yıllarda ICI ilaç firması laboratuarlarında (şimdiki adı Zeneca) Dr. Dora Richardson tarafindan yeni ve daha az yan etkiye sahip bir antiöstrojen olan tamoksifen geliştirildi.
7 Yapılan ilk çalışmada 46 postmenopozal ileri evre meme kanserli hastada denenen ilaç, 10 hastanın olumlu yanıt vermesi ile popülarite kazandı (44).
Bir nonsteroid antiöstrojen olan tamoksifenin diğer antiöstrojenlere oranla daha güçlü bir antitümor etkisi ve daha az sistemik etkilerinin olması bu andan itibaren tamoksifenin yola tek başına devam etmesine neden oldu.
Tamoksifen 1973 yılında Nolvadex piyasa adıyla ilerlemiş meme kanserinin tedavisi amacıyla İngiltere'de piyasaya çıktı. İlaç 1977'de ABD'de FDA onayı aldı ve bugün 110' dan fazla ülkede milyonlarca kadın tarafından meme kanseri tedavisi amacı ile kullanılmaktadır.
ENDOKRiN TEDAVİ SEÇİMİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER
Meme kanseri için tedavi kararı bazı faktörlere bağlıdır. Endokrin tedaviye cevap alınabileceğinin en önemli göstergesi; tümörde östrojen ve progesteron reseptörlerinin varlığıdır. İleri evre hastalıkta endokrin tedaviye cevap oranı, bir hormon reseptörü pozitif olan hastalarda %33, her iki reseptörüde pozitif olan hastalarda % 50-70tir.(21)Endokrin tedavi alan hastaların %20–30 unda hastalığın ilerlemesi durdurulur. Hormon reseptör pozitifliği postmenopozal hastalarda, premenopozal hastalardan daha fazladır.
(22)Endokrin tedaviye cevabı belirleyen diğer faktörler; endokrin tedaviye önceden alınan cevap durumu, yumuşak doku ve kemik metastazı varlığı, uzun hastalıksız sağ kalım süresi, ileri yaş, iyi difeansiye tümör olmasıdır.
Endokrin ilaçların seçimi hastaların menopozal durumuna bağlıdır.
Çünkü bu faktör östrojenin kaynağını belirler. Premenopozal kadınlarda östrojenin ana kaynağı overlerdir. Premenopozal kadınlarda tedavi seçenekleri antiöstrojenler ve over ablasyonudur. Over ablasyonu; cerrahi, radyoterapi veya LHRH agonistleri ile sağlanabilir.
8 Cerrahi tekniklerle yapılan over ablasyonu ileri evre premenopozal kadınlarda hala kullanılmaktadır. Postmenopozal dönemde overlerde steroid hormon yapımı çok azalır ve östrojen yağ, kas, karaciğer, meme gibi periferik dokularda adrenal androjen prekürsörlerinin östrojenlere aromatizasyonu ile sentezlenir. Postmenopozal kadınlarda endokrin tedavi seçenekleri antiöstrojenler, aromataz inhibitörleri ve progestinlerdir.
Etki Mekanizması
Meme kanserinde , endokrin tedavinin temel prensibi tümör hücresinin östrojenlerin (Estron (E1), Estradiol (E2) ,Estron sülfat (E1s) ) büyümeyi uyarıcı etkisinden yoksun bırakılmasıdır. Normal meme dokusunun büyüme ve çoğalması esas olarak östrojen ve prolaktin hormonları tarafından regüle edilir.(5) Meme kanserinin ortaya çıkmasından ve ilerlemesinden primer olarak östrojenler sorumludur.(5,27)
İlk kez 1975 yılında tamoksifenin kültür ortamında östrojen reseptörü taşıyan meme kanseri hücrelerini inhibe ettiği gösterildi. Bu etki ortama östrojen eklendiğinde geri döndürülebiliyordu (45).
Bundan yaklaşık 10 yıl sonra iki araştırmacı birbirinden bağımsız olarak tamoksifenin meme kanseri hücrelerini siklüsün Eı fazında bloke ettiğini gösterdiler(46, 47).
Tamoksifen daha çok tümorstatik bir ilaç olduğundan ve kısa süreli tedavi sonrası tamoksifen kesildiğinde rekürrens ihtimali olduğundan uzun süreli tedavinin (en az 5 yıl) en iyi klinik strateji olduğu söylenebilir (48, 49).
5–10 yıllık kullanım sonucunda tamoksifene karşı herhangi bir tolerans gelişmezken, daha kısa süreli kullanımlardan sonra nükslerin görülme sıklığı artar (50).
Bugüne kadar yapılan tüm araştırmalar tamoksifenin meme kanserli olgularda sürviyi %10 oranında artırdığını desteklemektedir.
9 Bu çalışmalara göre:
1.Uzun süreli tedavilerin kısa süreli olanlardan daha etklili olduğu;
2.Tüm nodal durumlarda tamoksifenin etkinliğinin aynı olduğu;
3.Östrojen reseptörü (ER)pozitif hastaların, (ER)negatif hastalara göre tamoksifenden daha fazla yarar gördüğü saptanmıştır (51, 52, 53).
Aynca tamoksifenin postmenopozal kadınlarda premenopozal kadınlara oranla daha etkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır.
Tamoksifenin etki mekanizmaları şöyle özetlenebilir (54):
1-Meme kanseri hücrelerine lokal antitümor etkisi: Meme kanseri hücrelerinin östrojen reseptörüne bağlanan tamoksifen östrojen tarafından uyarılan replikasyonu engeller ve reseptöre bağlı kaldığı sürece bu hücrelerde DNA replikasyonu olmaz. Sonuç olarak kanser hücreleri ölmeye başlar ve tümör küçülür.
2-Periferik antitümor etkisi: Tamoksifen östrojen tarafından regüle edilen proteazların yapımını azaltarak invazyonu önler, lokal stimulan büyüme faktörlerinin yapımını engelleyerek mikrometastazları azaltır ve mikrometastazların damarlanma potansiyelini düşürür.
3-Fizyolojik etkileri: Meme dokusuna antiöstrojenik etkisi olan tamoksifenin postmenopozal kadınlarda kemik ve kan lipidleri düzeylerine östrojenik etkisi vardır. En sıradışı etki postmenopozal uterusta görülür. Bazı kadınlarda östrojenik etki oluşurken bazılarında tamamen antiöstrojenik etki görülür ve endometrial atrofi olur. Tamoksifenin premenopozal uterusa pek etkisi yoktur.
Tamoksifenin Etkileri
Bugünkü tedavi protokolleri ile erken evre meme kanserli hastaların çoğunda kür beklenebilir. Bunun sonucunda giderek daha fazla sayıda hasta menopozla ilgili hastalıklarla karşı karşıya kalmakta ve HRT alamayan bu
10 hastalar osteoporoz ve kardiak hastalıklar nedeni ile kaybedilmektedir. Rosen ve arkadaşları yaptıkları çalışmada axiller nod-negatif ve l cm’den küçük tümörü olan hastaların tanı sonrası 10–20 yıl içinde kalp hastalığından ölme risklerinin meme kanserinden ölme riskinden daha fazla olduğunu göstermişlerdir (55).
50 yaşındaki bir kadının hayatı boyunca koroner kalp hastalığına yakalanma riskinin % 46, bu hastalık nedeni ile ölme riskinin ise %31 olduğu hesaplanmıştır (56). Östrojen kullanımıyla hem koroner kalp hastalığına yakalanma hem de ölüm riski neredeyse yan yarıya azalır (57,58).
Önceleri tamoksifenin koroner arterler ve kemik üzerine gösterebileceği antiöstrojenik etkilerden korkulduysa da yapılan in vivo ve in vitro çalışmalar bunun tam tersini göstermiştir. Tamoksifenin plazma lipidleri üzerine östrojenik etkisi vardır. 5 yıl tamoksifen kullanımı sonucu plazma trigliseridlerinde artış olurken, total kolesterolde ortalama %13, LDL- kolesterolde ise ortalama %19’luk bir düşüş görülür (4).
İlginç olarak östrojen tedavisi ile yükselme gösteren HDL-kolesterol düzeyleri tamoksifen tedavisinden pek etkilenmez. Tamoksifenin bu etkileri kliniğe koroner kalp hastalığı riskinde belirgin bir azalma olarak yansır.
(Figür - l ) Tamoksifenin kemik üzerine etkileri de ilgi çekicidir. Yapılan çalışmalar tamoksifenin kemik üzerine östrojenik etkilerinin olduğunu ve özellikle 5 yıllık kullanım sonucunda kemik mineral dansitesinde anlamlı artışlara neden olduğunu göstermiştir (5).
Meme kanseri tanısı olan kadınların sağlam memelerinde kanser görülme riski meme kanseri olmayan kadınlara göre 3 kat artmıştır (1).
1500 kadını kapsayan 11 ayrı çalışmanın analizinde tamoksifen alan kadınların sağlıklı memelerinde kanser görülme riskinin tamoksifen almayanlarınkinin % 36'sı kadar olduğu saptanmıştır (RR = 0,36) (63).
11 Figür- 1. Tamoksifenin VLDL, apolipoprotein B ve lipoprotein (a) üzerine etkileri.
Tamoksifen Tedavisi
VLDL sentezi artar
Apolipoprotein B reseptörleri artar
Lipoprotein (a) düzeyleri düşer
Trigliserid seviyesi artar
LDL seviyesi düşer
Kardiyak mortalite ve morbidite azalır
Direnç mekanizması
Tamoksifene direnç gelişmesi birçok faktöre bağlıdır. Direnç gelişimi yönünden hastalar ile hücre tipleri arasında farklılıklar olabilir. TMX’e dirençli olguların yarısında dirençli hücrelerde ER sayısı azalmıştır. Direnç gelişimi ile ilgili diğer mekanizmalar ise östrojen yapısı ve fonksiyonlarındaki değişiklikleri postreseptör etkileşimlerini parakrin etkileşimlerdeki değişiklikleri, ER üzerinde yapısal mutasyonları ve farmakolojik değişiklikleri kapsar (4,41).
TMX direnci ile ilişkili diğer mekanizmalar ise; TMX metabolizması sonucu oluşan değişiklikler ile ilişkilidir. Bu durumda değişime uğramış metabolitler antiöstrojenik etkiden ziyade, saf östrojen gibi etki gösterirler.
Sonuç olarak kazanılmış TMX direncinde, dirençli hücre içinde ilacın intratümöral birikimi azalmıştır.
Profilaktik tamoksifen kullanımı
Bu konuda yapılan en geniş kapsamlı çalışma 1992 – 1997 yılları arasında Kanada ve ABD’de yürütülen NSABP / NCİ çalışmasıdır (61).
12 13.338 kadını kapsayan bu çalışmada, 5 yıl tamoksifen kullanımının meme kanseri gelişme riskini yarıyarıya azalttığı gösterilmiştir Söz konusu azalma sadece ER(+) kanserlerde olmuş, ER(-) kanserlerde plasebo grubuyla anlamlı fark saptanamamıştır.
1992 – 1998 yıllan arasında İtalya'da yürütülen bir çalışmada ise (62) her iki grup arasında meme kanseri gelişme riski açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuç olarak meme kanserinde tamoksifenin profilaktik kullanımı tartışmalıdır. Ancak NSABP çalışması ile birlikte, tamoksifenin kontrlateral memede kanser gelişme riskini üçte bir oranında azalttığı düşünülürse, profilaktik tamoksifen kullanımı, yüksek risk taşıyan kadınlarda profilaktik mastektomi veya takibe alternatif olarak sunulabilir.
Son yıllarda selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM) grubuna raloksifen de dahil edilmiş ve bu ilacında meme kanseri riskini azaltıcı etkisi olduğu öne sürülmüştür. Şu günlerde yürütülen STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) çalışması ile bu konu önümüzdeki yıllarda netlik kazanacaktır. Böylece osteoporozu önlediği kanıtlanan raloksifen (63), meme kanseri riskini azaltıcı etkisi de kanıtlanırsa, belki de postmenopozal kadınlarda HRT 'ye önemli bir alternatif olacaktır.
Tamoksifenin profilaktik kulanımının özellikle premenopozal hastalarda birçok yan etkisi vardır. Bunlar arasında endometrium kanseri riskinde artma, menopozal semptomların ortaya çıkması ve vajinal kuruluk sayılabilir (61).
Bu nedenle profilaktik kulanım için hastanın meme kanseri açısından yüksek risk grubunda olması gerekir. Bu açıdan bakıldığında hiç çocuk doğurmamış veya ilk çocuğunu 30 yaşından sonra doğurmuş kadınlarda tamoksifen kullanımını gerektirecek kadar yüksek risk mevcut değildir. Yine bir kadının bir akrabasında meme kanseri saptanmış olması, bu akraba anne veya kız kardeş olsa bile, profilatik olarak tamoksifenin kulanımını gerektirmez. Tamoksifenin profilaktik kullanımında da doz, tedavi amaçlı
13 kullanımda olduğu gibi günde 20 mg (2 x 10 mg) ve kullanım süresi en az 5 yıl standart olarak tespit edilmiştir. Fetus üzerine olumsuz etkiler olabileceğinden, tamoksifen kullanırken bariyer metodu ile korunma önerilmelidir. Gebe kalmak isteyenlere tamoksifeni bıraktıktan en az 6 ay sonra gebe kalmaları tavsiye edilmelidir.
Tmx ilaç Etkileşimleri:
Varfarinin, antikoagulan etkisini artırır. İki ilacın birlikte kullanılması gerektiği durumlarda oldukça dikkatli olunması gerekir. TMX ve bromokriptin birlikte kullanıldığında TMX ve N-desmetil-TMX in serum düzeyleri artar. Ayrıca digoksin, difenilhidantoin ve medroksiprogesteronla etkileşime girer (43,44).
Aminoglutemid ile birlikte kullanıldığında TMX ve metabolitlerinin serum düzeyleri azalır (45). Sitokrom P- 450-3A metobolizması üzerinden etkili ilaç kullananlarda TMX ile ilaç düzeylerinde değişiklikler olacağından dikkatli olunmalıdır.
Tamoksifenin Endometrium Üzerine Etkisi
Killackey ve arkadaşlarının (64) yaptığı ve tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri arasında ilişki olduğunun ilk kez iddia edildiği yayını takip eden 15 yıl içinde bu iddiayı destekleyen yaklaşık 250 çalışma yayınlanmıştır (65).
Son olarak yayınlanan NSABP B–14 çalışmasının sonuçları tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kanseri riskinde anlamlı bir artış olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada plasebo grubunda endometrium kanseri riski 0,6/1000 iken, ortalama 35 ay tamoksifen alan grupta bu oran 2/1000 olarak bulundu (9).
14 Endometrium kanseri en sık görülen jinekolojik malignitedir. 1996’da A.B.D.'de 32.800 yeni vaka görülmüş ve bu hastalığa bağlı 5900 ölüm olmuştur. Yükselmiş endojen östrojen düzeyi (erken menarş, Stein-Leventhal sendromu, östrojen salgılayan over tümörleri) veya eksojen alınan karşılanmamış östrojen (örneğin HRT) tipik olarak endometrium kanseri riskini arttırır.
Bu grup hastalarda kanser genellikle endometrial hiperplazi gibi benign bir preküsör lezyonu takiben gelişir. Tipik olarak tümör büyüyerek kendi kan akımını bozar ve fokal nekroza bağlı vajinal kanamaya neden olur. Erken belirti vermesi nedeniyle endometrium kanserlerinin yaklaşık %74’ü Evre l iken tanınır. Endometrium kanserinde ortalama 5 yıllık sürvi %83'dür (66).
Küçük bir grup endometrial kanser ise farklı bir klinik davranış sergiler. Bunlar genellikle agresif tipte (seröz karsinom, papiller karsinom, berrak hücreli karsinom) kanserler olup, genellikle atrofik endometrium zemininde ve östrojenden bağımsız olarak gelişir. Endometrium kanserinin ortalama tanı konma yaşı 59’dur. Yaşlı hastalarda agresif tipler daha sık görülür (67).
Yaşlı hastalarda endometrial kanserin agresifliginin artması, bu tümörlerin hormonal faktörlerden bağımsız olması nedeniyledir. Tüm literatür gözden geçirildiğinde (65, 68) tamoksifen ile ilişkili sadece 349 tane endometrium kanseri vakasına rastlanır. Bunun dışında, tamoksifen kullanan kadınlardan 9 vakada uterus sarkomu ve 18 vakada mixed müllerian tümör bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğunun postmenopozal olması ilgi çekicidir (69). Aslında premenopozal kadınlarda tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri arasında ilişki olduğu gösterilmemiştir. Tüm yayınlarda tamoksifen kullanma süresi bildirilmemekle birlikte, hem kısa dönem (2 yıl) hem de uzun dönem (2 yıldan fazla) kullanımlarda endometrium kanseri riski artmıştır. Genellikle kulanılan doz günlük 20 mg olmakla birlikte, daha yüksek dozların kanser riskinde daha fazla bir artışa neden olup olmayacağı
15 gösterilmemiştir. Tamoksifen kullanımı sırasında gelişen endometrium kanserleri evre, grade, histoloji ve prognoz bakımından genel popülasyonda görülen endometrium kanserleri ile benzerlik gösterir (68).
Bugüne kadar bunun aksini iddia eden sadece bir tane çalışma yayınlanmıştır (70). Tamoksifen kullanan hastalarda görülen endometrial kanserlerin belki de tek farkı, bu hastalarda ilk semptomun % 100 oranında vajinal kanama olmasıdır. Endometrial etkilerinin dışında tamoksifenin bir takım başka jinekolojik etkileri de vardır. Özelikle premenopozal hastalarda gonadotropin seviyelerinde değişim, oligomenore, amenore, over hiperstimülasyonuna bağlı kist oluşumu, varolan endometriozis odaklarında alevlenme ya da gerileme, vajinal akıntı, uterus myomlarında ve endometrial poliplerde büyüme bu etkiler arasında sayılabilir. Özellikle post menapozal dönemde tamoxifen kullanımına bağlı endometriosiz odakları tespit edilmiştir. Ancak tamoxifenin yeni endometriozis odakları mı oluşturduğu yoksa mevcut odakları mı uyardığı kesinleşmemiştir (51).
Yine de bugünkü en önemli klinik sorunumuz, hangi kadının tamoksifene östrojenik madde gibi yanıt verip hangi kadının vermeyeceğinin bilinmemesidir (65).
Tamoksifen Kullanan Hastanın Jinekolojik Takibi
Bugün yapılan çalışmalara bakıldığında tamoksifen kullanımıyla endometriumun benign ve malign neoplazileri arasındaki ilişki daha net bir şekilde ortaya çıkmıştır. Durum böyle olunca bu hastaların rutin jinekolojik takipleri gündeme gelmektedir. NSABP B–14 çalışmasında (9) belirtildiği gibi tamoksifen alan hastalarda beklenen yıllık endometrial malignite riski 2/1000'dir. Yeterli tarama yöntemleriyle endometrial polip gibi benign veya atipik hiperplazi gibi premalign endometrial preküsörlerin saptanacağı düşünülürse, bu hastalarda herhangi bir endometrial patoloji saptama
16 ihtimalinin çok daha yüksek olduğu ortaya çıkar. Bu açıdan bakıldıgında bu hastaların jinekolojik takibinin önemi gelişebilecek endometrial patolojilerin öngörülmesi açısından daha da önem kazanmıştır. Fakat bütün bu gelişmelere rağmen tamoksifen alan hastaların endometrial kanser açısından takibinde herhangi bir yöntemin erken tanı açısından etkinliği kanıtlanmamıştır. Yıllık endometrial biyopsi bu hastalara rutin olarak denenebilir.
Yapılan bir çalışmada (7) endometrial biyopsinin hastaların %95’ine uygulanabilecek bir yöntem olduğu gösterilmişse de bu işlemin rutin olarak uygulanabilmesi için çok sayıda hastayı kapsayan geniş çalışmalara gerek vardır. Fakat bu hastaların tümüne genel anestezi altında dilatasyon ve küretaj yapılması da mantıklı görünmemektedir.
Bu aşamada transvajinal ultrasonografi noninvazif bir yöntem olarak karşımıza çıkar. Lahti ve arkadaşları (71), endometrial kalınlık için cut-off değerinin >5 mm olması halinde hastaların %51,2'sinde endometrial patoloji saptanmayacağını iddia etmişlerdir. Kedar ve ark. (72) ise cut-off değeri
>8mm olarak alındığında atipik hiperplazi ya da endometrial polip saptanması için %100'lük pozitif prediktif değere ulaşıldığını (16/16) bildirmişlerdir.
Ancak tamoksifen alan hastalarda TVUSG’yi yorumlarken dikkatli olunmalıdır, çünkü aslında endometrium atrofik görünümüne rağmen TVUSG'de polip görüntüsünü andıran kistik düzensiz yapılar izlenebilir. Bu yapıların aslında subendometrial orijinli olduğu yapılan sono-histerografilerle gösterilmiştir (73). Bu değişikliklerin patolojik anlamı bilinmemekle birlikte adenomyomatöz değişiklikler olduğu öne sürülmüştür. Tamoksifen alan hastalarda endometriumun sonografik görüntüsü hakkında daha fazla çalışmaya gerek vardır. Öyleyse bu hastalara uygulanacak en uygun tarama yöntemi nedir? Son ACOG toplantısına göre (74) tamoksifen alan meme kanserli hastalara yılda bir kez pelvik muayene ve PAP smear testi yapılmalıdır. Herhangi bir vajinal kanama, lekelenme şeklinde bile olsa, endometrial biopsi ile değerlendirilmelidir, çünkü bu hastalarda görülen
17 endometrium kanserlerinin tümünde ilk semptom postmenopozal kanamadır (75).
Endometrial biopsi sonucu atipik hiperplazi ya da endometrium kanseri gelirse hastaya histerektomi yapılmalı ve sonrasında tamoksifene tekrar başlanmalıdır. Östrojenin endometrium üzerine olan olumsuz etkilerini antagonize etmek için hormon replasman tedavisinde progestoren eklenmesi rutindir. Ancak progesteronun meme kanseri üzerine olan etkileri henüz net olarak bilinmediğinden tamoksifene progesteren eklenmesi önerilmez. Bu hastalarda progesteron salgılayan intrauterin sistemler denenebilirse de bu yöntemin etkinliğinin kanıtlanması için yeni çalışmalara gerek vardır. Her hastaya yıllık endometrium kanserine yakalanma riskinin 2/1000 olduğu ve görülen tümörlerin çoğunun histerektomi ile tedavi edilen düşük evreli tümörler olduğu anlatılmalıdır. Elimizdeki bilgilere göre tamoksifen kullanan meme kanserli hastalara yıllık rutin jinekolojik muayene yapılıp PAP smear alınması ve herhangi bir anormal vajinal kanama varlığında endometrial biopsi yapılması izlem için yeterli görünmektedir. ACOG 2001’ de yayınladığı bildiride takip icin hastaların değerlendirilmesini asağıdaki protokolü uygun görmüşlerdir.
Tamoksifen alan hastaların jinekolojik takibi (74)
1.Yıllık jinekolojik muayene (PAP smear, bimanuel ve rektovajinal muayene)
2.Kanser riski ve semptomları hakkında hastanın bilgilendirilmesi 3.Anormal vajinal kanama varlığında derhal endometrial biopsi
4.Biopsi sonucu endometrial hiperplazi gelirse olası kanseri ekarte etmek için dilatasyon ve küretaj
5.Atipik endometrial hiperplazi varlığında eğer tamoksifene devam edilmesi gerekiyorsa histerektomi
18 6.Atipik hiperplazi veya endometrium kanseri nedeni ile yapılan histerektomi sonrası tamoksifene devam edilmesi
Tamoksifen tedavisinin süresi standart olarak 5 yıldır. Bu sürenin 10 yıla çıkarılması yapılan çalışmalarda herhangi bir fayda sağlamamış, keza 5 yılın sonunda tedavinin kesildiği hastaların rekürrens risklerinde herhangi bir artış saptanmamıştır (76, 77). Bu hastalara tamoksifene başlamadan önce yapılacak endometrial biopsi ile varolan herhangi bir endometrial patolojinin ekarte edilmesi, ileride tamoksifene yüklenecek sorumlulukların azaltılmasında faydalı olabilir.
Tamoksifenin olumlu ve olumsuz etkileri
Tamoksifen 1977 yılında Nolvadex piyasa adıyla ilerlemiş meme kanserinin tedavisi için ABD 'de FDA onayı almış ve o günden beri tüm dünyada milyonlarca hasta tarafından kullanılmıştır. Tamoksifen şu anda en çok reçete edilen kanser ilacıdır. 1985 'te nod-pozitif postmenopozal hastalarda kemoterapiye ek olarak, 1986'da ise aynı grup hastalarda tek başına kullanımı onaylanmış, 1989 yılında östrojen reseptörü pozitif olan pre- menopozal hastalarda faydalı olacağı kabul edilmiştir.
1990 yılında ise premenopozal ve postmenopozal nod-negatif östrojen reseptörü pozitif hastalarda kullanımı onaylanmıştır. Son olarak 1998 yılında FDA tarafından tamoksifenin premenopozal veya postmenopozal yüksek riskli kadınlarda meme kanseri riskini azalttığı kabul edilmiştir. Yine yapılan randomize çalışmalarda tamoksifenin meme kanserli hastalarda diğer memede kanser gelişme riskini üçte bir oranında azalttığı tespit edilmiştir (11).
Şu anki tedavi protokolünde tamoksifen ER (+) ve ER (-) olan postmenopozal meme kanserli hastalara nodal duruma bakılmaksızın verilebilir. Aynı şekilde nod- negatif veya nod- pozitif premenopozal hastalar eğer ER (+) ise tamoksifen tedavisi adayıdırlar.
19 Günümüz tedavi şemasında sadece premenopozal ER (-) hastalara tamoksifen verilmemektedir, ancak bu grup hastalar dahi tamoksifenden fayda görebilir (78).
Son zamanlarda ER(-) olup progesteron reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen verilmesi gündeme gelmiştir. Tamoksifenin endometrium kanseri riskini 2–3 kat arttırdığı bilinmektedir. Ancak varolan literatür ve yapılan DNA çalışmaları, tamoksifenin endometrial dokuda direkt bir karsinojenik etkisi olduğunu desteklememektedir (79).
Tamoksifen kullanırken endometrium kanseri tanısı konan hastaların önemli bir kısmında henüz tamoksifene başlamadan önce endometriumda premalign veya malign bir patoloji olup olmadığı da tartışma konusudur.
Ancak tamoksifenin endometrium dokusunda en azından varolan bir patolojiyi hızlandırıcı etkisi olduğu inkar edilemez. Sonuç olarak milyonlarca kadın bugüne kadar tamoksifen kullanmış ve kullanmaktadır. Eğer tamoksifenin endometrium üzerine korkulduğu kadar olumsuz bir etkisi olsaydı şu anda tüm dünyada bir endometrium kanseri epidemisi görmemiz gerekirdi (80).
Halbuki durum böyle değildir. Tamoksifenin bulunuşu meme kanseri tedavisinde dönüm noktalarından birisidir ve şu anda hormana duyarlı meme kanserinin her evresinde ve her yaşta adjuvan tedavi olarak tamoksifen kullanılmaktadır. Tamoksifen meme kanserli hastaların hem hastalıksız dönemlerini hem de genel sürvilerini uzatırken, aynı zamanda diğer memede kanser gelişme riskini de azaltır (53).
Tamoksifen alan hastaların agresif şekilde jinekolojik takibi hem ekonomik değildir, hem de saptanan benign endometrial değişiklikler nedeni ile hastaların korkup tedaviyi yarım bırakmalarına neden olabilir.
Meme kanserli hastaların genel sürvisinde tamoksifenin faydası herhangi başka bir riskin çok üzerindedir.
20 Bu nedenle herhangi bir sekonder malignite endişesi ile tamoksifen tedavisinin erken kesilmesi son derece yanlıştır.
Tamoksifen alan hastalarda endometrial kansere yakalanma riski yıllık 2/1000 olup, tamoksifen kullanırken endometrium kanseri tanısı olan hastaların sadece %15'i endometrium kanseri nedeni ile kaybedilecektir. Bu açıdan bakıldığında bu hastalarda endometrium kanserinden ölme riskinin meme kanseri rekürrensi nedeni ile ölme riskinden çok daha az olduğu gayet açıktır (11).
21 3-MATERYAL VE METOD
S.B. OKMEYDANI Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne 2004–2006 tarihleri arasında rutin kontrolleri için başvuran, semptomatik ya da asemptomatik, , 90 kadın çalışmaya dahil edildi. Araştırmaya katılmayı kendi isteği ile kabul eden tüm hastalara detaylı bilgi verildi. Çeşitli yayınlarda tamoksifenin endometrial doku üzerindeki istenmeyen östrojenik etkisinin bir yıldan sonra daha sık ortaya çıktığı ve ilacın etkisinin kullanılan doz ve süreye bağlı olduğu bildirilmiştir (81, 82). Bu nedenle tamoksifenin endometrial dokudaki etkisini daha iyi göstermek ve ilacın kullanım sürelerine ait karışıklığı engellemek için 3 farklı çalışma grubu oluşturuldu.
Kontrol grubu: Tümör dışında herhangi bir nedenle biopsi yapılmasına karar verilmiş hastalar (n=30).
Grup 1: 24 ay tamoksifen kullanan meme kanserli hastalar (n=30).
Grup 2: 60 ay tamoksifen kullanmış meme kanserli hastalar (n=30).
Çalışmaya alınan tüm olguların sistemik ve jinekolojik muayenesi yapıldı, Tüm hastalara transvajinal ultrasonografi yapıldı. Endometrial kavitede patolojileri değerlendirmek amacıyla hastaların tamamından endometrium örneklemesi yapıldı. Alınan doku örneği formol içine konarak patoloji laboratuarına gönderildi.
Transvajinal Ultrasonografik Ölçümler
Transvajinal ultrasonografik G.E LOGİC PRO- 200 marka ultrasonografi cihazı ve 6,5 MHz vajinal prob kullanılarak yapıldı.
Endometriumun değerlendirilmesinde özellikle 3 planın (antero-posterior, long axis, semi-axial plan) kullanılmasına dikkat edildi.
22 Endometrial dokunun kalınlığı ölçülürken her iki endometrial kat beraberce ölçüldü ve endometrial kavitede sıvı varsa ölçüme dahil edilmedi.
Kontrol grubu da dahil olmak üzere 7 mm sınır değer alınarak transvajinal ultrasonografinin tanı gücü araştırıldı. Patoloji sonuçları altın standart kabul edilerek tüm olgular için TVUSG’nin pozitif ve negatif prediktif değerleri saptanıp bulgular kısmında belirtildi.
Çalışma parametreleri
1.Olguların demografik verileri (yaş, parite, tamoksifen kullanma süresi).
2.Ultrasonografik bulgular, endometrium kalınlıkları 3.Histopatolojik bulgular
23 4-BULGULAR
Çalışma 2004–2006 tarihleri arasında S.B OKMEYDANI E.A.
Hastanesi, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde toplam 90 hasta üzerinde yapıldı. 30 hasta kontrol grubu, 30 hasta 24 ay tamoksifen kullanan, 30 hasta 60 ay tamoksifen kullanan hastalar olarak çalışmaya dahil edildi. 3 gruba ait yaş verileri karşılaştırıldığında 5 yıl tamoksifen kullanan grupta yaş ortalaması 56 olarak diğer gruplardan yüksek olarak bulundu (p:0.012).
Pariteleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p:0.117)
Endometrium kalınlıkları incelendiğinde 60 ay tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlık ortalamada en fazla olarak gözlenmesine rağmen (mean:14,6+/-4,231) gruplar istatiksel olarak karşılaştırıldıklarında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi ( p:0.182).
Tablo 1.Tüm olguların yaş, parite, endometrial kalınlık verileri.
Y a ş P a rite
E n d . K a lınlık
K o n trol G r up 1 G r up 2 P
5 1 , 2 4 , 1 1 1 , 7 1
46,1 2,3 13,2
56 3,6 14,6
0 .012 0 , 117 0 , 1 82
24 Tüm olgular incelendiğinde endometrium kalınlığı 7 mm ’ nin üzerinde ölçülen 58 hastadan yalnızca 32 ‘sinde endometrial patoloji tespit edildi.
Endometrial kalınlık 7 mm ve altında ölçülen 32 hastanın 11'inde endometrial patoloji vardı. Tüm olgular için 7 mm sınır değer alındığında TVUSG’ nin;
PPD’i (pozitif prediktif değeri) %41,7 olarak bulundu.
NPD’i (negetif prediktif değeri) %74,6 olarak bulundu.
24 ay tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin; PPD’i % 35 olarak bulundu. NPD’i % 65 olarak bulundu.
60 ay tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin; PPD’i % 63,6 olarak bulundu. NPD’i %88,8 olarak bulundu.
Tablo 2. TVUSG’nin 7 mm sınır değer ile tanı gücü.
Semptomlar ve ultrasonografik görünüm açısından gruplar değerlendirildiğinde 60 ay tamoksifen kullanan grupta anormal uterin kanama varlığının (20 hasta; % 66) 24 ay kullananlara göre (15 hasta; % 50) anlamlı şekilde fazla olduğu gözlendi (p0.043). Endometrial koleksiyon varlığı 60 ay tamoksifen kullananlarda 8 olgu (% 26) iken 24 ay kullananlarda 3 olgu (% 10) idi.
14 30 13 30 16 90 43
End.Kalınlık 7 mm 7 mm Toplam
Kontrol Gr up 1 Grup 2 Toplam n=30 pat.end n=30 pat.end n=30 pat.end n= 90 pat.end
14 6 6 2 12 3 32 11
16 30
8 24 11 18 13 58 32
25 Benzer şekilde endometrial düzensizlik 60 ay tamosifen kullanmışlarda (17olgu; % 56) 24 ay kullananlara göre (8 olgu; % 26) anlamlı şekilde fazla idi(p:0.002)
Tablo 3. AUK varlığı, endometrıal koleksiyon ve endometrial düzensizlik açısından gruplardaki dağılım.
Gruplar endometrial polip tespiti açısından değerlendirildiklerinde; 1.
grupta ultrasonografik olarak endometrial polip olduğu düşünülen 13 olgunun 10’unda histopatolojik tetkik sonucu polip olarak gelmiştir. 24 ay tamoksifen kullanan 2. grupta ise ultrasonografik olarak 4 olguda polip düşünülmüş ancak bunların 6 ‘sında biopsi sonrası histopatolojik tetkik sonucu polip tespit edilmiştir. 3.grupta yine 7 vakada ultrasonografide endometrial polip varlığı düşünülürken 9 hastada histopatolojik tetkik sonucu polip gelmiştir.
Histopatolojik tetkik sonuçları altın standart alındığında endometrial polip tespiti açısından ultrasonografinin PPD’i :% 71,2’dır. (p=0.232 olarak anlamsız bulunmuştur.)
Tablo 4. Tüm gruplarda histopatolojik bulgulara göre vakaların dağılımı.
Ko ntrol Grup 1 Grup 2
A normal U te rin K a na ma Va rlığ ı
E n d o m etr ia l K o llek siy o n
Va r lığ ı
E n d ometrial D ü zensizlik
n % n % n %
1 4 46 1 3 2 4 80
1 5 2 0
50 3 1 0 8 2 6
6 6 8 2 6 1 7 56
Histopato lojik B u lgular K o n t r o l G r up 1 G r up 2 Topla m Atrofik
Fonk. End End . p olip
Basit H iper plaz i
Kistik glandüle r hiperplazi
4 7 3 1 4
1 3 9 3 0
11 7 3 1
6 9 2 4
5 4 12
1 5 6
End o metriu m C A . 0 0 2 2
26 Kontrol grubu, 24 ay tamoksifen kullanan ve 60 ay tamoksifen kullanan hastalara ait histopatolojik veriler incelendiğinde toplam endometrial patolojiler açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (p=0.045). Kontrol grubunda 30 hastanın 12’sinde (%40), 24 ay tamoksifen kullanan grupta 30 hastanın 12’sinde (%40) ve 60 ay tamoksifen kullanan grupta ise 30 hastanın 20’inde (%66) patolojik endometrium tespit edildi.
.
.
27 5- TARTIŞMA
Endometriyal patoloji geliştirme riski taşıyan, tamoksifenle tedavi edilen meme kanserli hasta populasyonunu daha iyi tanımlama amacı ile birçok araştırmacı tarafından çeşitli tarama yöntemleri farklı endometriyal patolojilerle ilişkilendirilmeye çalışılmıştır (74).
Bunlar endometriyal biyopsi eşlik etsin ya da etmesin transvajinal ultrasonografı(TVUS) (73), histerosonogram ile birlikte yapılan TVUS, TVUS ve D&C ve Office Histeroskopi olarak sıralanabilir. Bazı çalışmacılar ultrason bulgularını, menopoz durumu ve tedavinin süresiyle ilişkilendirmeye çalışırken, bazıları bu değişkenleri anormal kanama varlığıyla ilişkilendirmeye çalışmıştır (28, 34).
Östrojenin meme kanseri üzerindeki promotor etkisi yıllardan bu yana yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur. Endokrin tedaviler, hem terapötik hem de adjuvan tedavi amacıyla meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır.
Tamoksifen, meme kanserinin endokrin tedavisinde 1971’den beri kullanılan ilk selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Tamoksifen östrojen reseptörleri için östrojen ile yarışırken östrojenin olmadığı ortamda östrojen agonisti gibi davranır ve kullanımı esnasında hastayı istenmeyen östrojenik etkilere maruz bırakır (82). IARC (International Agency for Research on Cancer) 1996 yılında yayınladığı bildirge ile tamoksifeni karsinojenik olarak duyurmuştur (85).
Ancak tamoksifenin meme kanserli olgularda yaşam süresini ciddi biçimde uzatması onu hala kullanılır kılmaktadır. Endometrium üzerine istenmeyen östrojenik etkisi 2. jenerasyon SERM’lerde görülmez.
Tamoksifenin meme dokusu üzerine antiöstrojenik etkisi ilaç kullanıldığı sürece görülür. O nedenle standart adjuvan tedavide tamoksifen uzun süre kullanılır.
28 Tamoksifenin zayıf östrojenik etkileri ile ilgili potansiyel komplikasyonların ortaya çıkması, ilacın uzun süreli kullanımı ile bağlantılı bulunmuştur. Bu da bizi tamoksifen kullanan hastaları 2 grupta incelemeye yöneltmiştir. Kısa süreli (24 ay ) ve uzun süreli (60 ay) tamoksifen kullanan olgular ve bunların endometrium üzerinde yaptığı değişiklikler ayrı ayrı incelenmiştir.
Hann ve arkadaşları beş yıldır tamoksifen kullanan olgularda endometrial patoloji sıklığının % 58 olduğunu bildirmiştir(86).
Franchi ve arkadaşları 27 ay ve üzerinde tamoksifen kullanan olgularda, endometrial patoloji sıklığının artığını bildirmiştir(87).
Tamoksifen meme kanserli hastalarda endometrium üzerine östrojenik etki ile neoplazi gelişmesinde promotor rol üstlenmektedir(82).
Literatürde meme kanserli hastalarda iki yıldan fazla tamoxifen kullanımında endometrium kanser riski artmış bulunmasına rağmen, iki yıldan az kullanımda artmış risk tespit edilmemiştir (33,46,55).
Literatürde tamoksifen tedavisinden önce ölçülen ortalama endometrial kalınlığa göre tedaviden 3 yıl sonra ölçülen endometrial kalınlıkta belirgin artış tespit edilirken (60) tedavi kesildikten sonraki 6 ay sonra ölçülen ortalama endometrial kalınlıkta belirgin azalma tespit edilmiştir (60,80).
Bazı araştırmacılar postmenapozal meme kanserli hastalardaki tamoksifen tedavi süresinin uzamasının T.V.S ile ölçülen endometrial kalınlıkta belirgin bir artışa sebep olmadığını göstermişlerdir (81).
Ancak diğerleri endometrial kalınlıkla tamoksifen tedavi süresinin uzunluğu arasında oldukça anlamlı bir ilişki olduğunu rapor etmişlerdir (58,82).
Bizim çalışmamızda literatürle uyumlu olarak uzamış tamoksifen kullanımının endometrial patolojilerin miktarını arttırdığını tespit ettik.
1996’da NSABP–14 verileri gözden geçirilirken ve yapılan ikinci randomizasyon sırasında Fisher ve arkadaşları (76) beş yıllık tamoksifen
29 kullanımının en az 10 yıllık kullanım kadar etkili olduğunu buldular. Bu bildiriyi takiben tamoksifen kullanımının beşinci yılda durdurulması önerildi.
Bugün varılan ortak görüş; ilk beş yıl için tamoksifenin meme kanseri rekürrensini olduğu kadar, kontralateral meme kanseri oluşumu riskini azaltmadaki yararının, erken tanındığında tedavi edilebilen düşük evreli, düşük dereceli endometrium kanseri geliştirme riskine ağır bastığı yönündedir (57,83,84).
Bizim çalışmamızda da saptanan endometrial kanserlerin hepsi düşük evreli olup, hastaların hepsi literatürle uyumlu olarak 5 yıl tamoksifen kullananlardı. Literatürde endometrial poliplerin insidansı % 8–36, Endometrial hiperplazi % 1,3–50 ve Endometrial kanser % 0–8,8 arasında tespit edilmiştir. Bu patolojilerin saptanmasında ve tespitinde yapılan çalışmalardaki farklı hasta grupları nedeniyle bu kadar farklı oranların olduğunu düşünmekteyiz. (1,75,80,84,85,87,88,89,90)
Daha önceki araştırmalar gibi bizim çalışmamızda da tamoksifen kullanım süresi uzadıkça neoplazi görülme sıklığının artığını ortaya konmuştur. Bu etki tamoksifen kullanma süresi ile doğru orantılı olarak artar.
Yakın dönemde yapılan çeşitli çalışmalar ile tamoksifen kullanan meme kanserli hastalar değerlendirilmiş yaş, menopoz süresi, tamoksifen kullanım süresi ile tamoksifenin endometrium üzerine etkileri tamoksifen almayan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır (86, 87, 88).
Bizim çalışmamızda da tamoksifenin endometrium üzerine etkilerini tespit etmek için kullanılan TVUSG ve endometrial biopsinin tanı gücünü araştırmada kontrol grubu olarak meme kanseri olmayan herhangi başka bir jinekolojik patoloji nedeniyle endometriumu araştırılan hasta grubu oluşturuldu. Çalışmaya dahil edilen olguların demografik verileri ele alındığında 5 yıl tamoksifen kullanan 3. grubun yaş ortalaması (56,0) diğer gruplardan yüksek tespit edildi (p:0.012 olarak anlamlı bulundu). Olguların pariteleri arasında da anlamlı fark gözlenmedi.
30 Mourits 1999 yılında tamoksifen kullanan hastalarda TVUSG incelemesi ile gözlenen yoğun stroma içerisindeki geniş kistik yapıların oluşturduğu görüntüye ‘isviçre peyniri görünümü’ adını verdi. Bu görüntü tamoksifenin oluşturduğu, hiperekojen, kalın, TVUSG’nin tanı gücünü sınırlayan endometrium görüntüsü idi bu görüntü bizim çalışmamızda TVUSG de kistik hiperplazi olarak düşünülmüş ve patoloji sonuçları ile karşılaştırıldıgında sadece 14 hastanın 6 sında tespit edilmiştir (88).
Hann ve arkadaşları tamoksifen kullanım süresi uzadıkça TVUSG’de endometrial kalınlığın arttığını ileri sürmüşlerdir (86). Cohen ve arkadaşları tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlığı (16,3±7,2 olarak) almayan gruptan (11,8±6,3) anlamlı olarak kalın bulmuşlardır (99).
Berteli ve ark. da tamoksifen kullanımında endometrial kalınlıktaki artışa dikkat çeken araştırmacılar olmuşlardır (98). Bizim çalışmamızda endometrial kalınlık ortalaması 14,6± 4.231 değeri ile en kalın olarak 60 ay tamoksifen kullanan grupta tespit edilmiştir. Kontrol grubu ve 24 ay tamoksifen kullanan gruptan daha ince saptanmıştır. Ancak endometrial kalınlıklar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p:0.182).
Anormal uterin kanama varlığı açısından 24 ay ve 60 ay tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 60 ay tamoksifen kullanan grubun 20 olgu (%66) ile 24 ay kullananlardan (15 olgu; %50) daha semptomatik olduğu görülmüştür. Ultrasonografik görüntüler açısından 24 ay ve 60 ay tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 60 ay tamoksifen kullanmış grupta endometrial düzensizlik ve endometrial koleksiyon varlığı istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde fazladır Asemptomatik tamoksifen kullanan meme kanserli kadınların ultrasonografik olarak endometriumlarının değerlendirilmesinde farklı araştırmacılar farklı sınır değerler ileri sürmüşlerdir. Postmenopozal tamoksifen kullanmayan olgulardaki 5 mm sınır değeri, kullanan olgularda gereksiz girişim sayısının artmasına neden olmaktadır. Franchi endometrial biopsi yapmak için önkoşul olan bu sınır
31 değeri 9 mm olarak almıştır, Lahti 5 mm, Kedar ise 8 mm olarak belirlemiştir (87, 71, 72). PPD’leri sıra ile % 44,4 , %51,2 , % 100 olarak bulunmuştur.
Bizim çalışmamızda 7mm sınır değer ile TVUSG’nin PPD’i: % 41.7, NPD’i:
% 74.6 olarak bulundu. Çalışma detaylandırıldığında 24 ay kullananlarda PPD: % 35, NPD: % 65 iken 60 ay tamoksifen kullanan grupta PPD: % 63,6, NPD: % 88,8 idi. Tamoksifen kullanım süresi arttıkça 7 mm sınır değerin patolojik olmayan endometriumu gösterme başarısı artmıştır.
Altı milimetrenin altında endometrial kalınlığa sahip hastalarda endometrial hiperplazi tespit edildiği bildirilmiştir (95). Bizim çalışmamızda endometrium kanseri. tespit edilen 2 olgunun endometrial kalınlıkları sırası ile 14 mm ve 17 mm idi. Her iki olgununda 60 ay tamoksifen kullanan gruptan oluşu tamoksifen kullanın süresi arttıkça neoplazi gelişme sıklığı artar tezini destekler niteliktedir. Fakat her iki vakadada diğer predizpozan faktörlerın mevcut olusu (diabet, obezite, hipertansiyon) düşündürücüdür.
Saptanan her 2 vakada da hastalar evre 1 de yakalanmıstır. Her iki vakanın patolojısi iyi diferensiye adenokanser idi.
Çalışmamızda histopatolojik olarak endometrial polip tespit edilen 25 olgudan 17 tanesi ultrasonografide saptanmıştır. Tamoksifene maruz kalan endometriumun farklı bölgelerinde farklı etkiler gözlenebilir. Agonist etkiye bağlı hiperplazi ya da polip gelişebilirken, antagonist etkiye bağlı atrofi gözlenebilir.
Araştırmamızda tamoksifenin istenmeyen östrojenik etkilerinin kullanım süresine bağlı olduğu sonucuna ulaşabildik. Tespit edilen kanser olgularının her ikisi de 60 ay tamoksifen kullanan hasta grubundan olması sınırlı vaka sayısına rağmen düşündürücüdür.
32 Kontrol grubu, 24 ve 60 ay tamoksifen kullanan vakalar endometrial hiperplazi açısından istatistiksel olarak değerlendirildiklerinde 5 yıl tamoksifen kullanan grupta endometrial hiperplazi gelişim sıklığı diğer gruplara göre anlamlı olarak fazla bulunmuştur (p:0.048).Gruplar endometrial polip gelişimi açısından değerlendirildiklerinde istatiksel açıdan anlamlı fark tespit edilememiştir.
33 6- SONUÇ
Tamoksifen kullanan hastalarda östrojenik etkiye bağlı tmx kullanım süresi arttıkca endometrial kalınlık artmaktadır. Endometrial kalınlıktan bağımsız olarak hiperplazi gelişimi tamoksifen kullanma süresi arttıkça artmaktadır. Neoplazik lezyonlarda promotor rol oynayabileceği bilinen tamoksifeni kullanan hastalarda pipel ve fraksiyone küretaj gibi yöntemlerle alınan biopsiler kesin tanıda halen altın standart görünmektedir.
34 7- ÖZET
Amaç
Meme kanseri nedeniyle tamoksifen kullanan olgularda transvajinal ultrasonografi ve endometrial biopsinin tanı değerini araştırmak ve tamoksifen kullanım süresi ile endometrial değişiklikler arasındaki ilişkiyi incelemek.
Materyal metod
S.B OKMEYDANI Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne 2004–2006 yılları arasında başvuran 90 hasta çalışmaya dahil edildi. Bunlardan 30 olgu tamoksifen kullanmayan, 30 olgu 24 ay, 30 olgu 60 ay tamoksifen kullanan olgular idi. Birinci aşamada tüm vakalar TVUSG ile değerlendirildi. 2. aşamada tüm vakalardan endometrial örnekleme yapıldı.
Bulgular
Tüm olgular için 7 mm sınır değer alındığında TVUSG’ nin;
PPD’i (pozitif prediktif değeri) %41,7 olarak bulundu.
NPD’i (negetif prediktif değeri) %74,6 olarak bulundu
Kontrol grubu, 24 ay tamoksifen kullanan ve 60 ay tamoksifen kullanan hastalara ait histopatolojik veriler incelendiğinde toplam endometrial patolojiler açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (p=0.045). Kontrol grubunda 30 hastanın 12’sinda (%40), 24 ay
tamoksifen kullanan grupta 30 hastanın 12’sinde (%40) ve 60 ay tamoksifen kullanan grupta ise 30 hastanın 20’inde (%66) patolojik endometrium tespit edildi.
35 Sonuç
Tamoksifen kullanan asemptomatik hastaların yıllık TVUSG ile takibi gerekmektedir. Semptomatik ya da ultrasonografik görünümü şüpheli olan ya da tamoksifen kullanım süresi 5 yıla yaklaşan vakaları, biopsi ile değerlendirmek uygun görünmektedir.
36 8- KAYNAKLAR
1.Baring CC, Squires TS, Tong T: Cancer statistics 1993 C A. Cancer J Clin, 43: 726,1993.
2.Jordan VC: The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole. Breast Cancer Res Treat, 11: 197- 209,1988
3.Ward HWC: Antiestrogen therapy for breast cancer- A trial of tamoxifen at two dose levels. BrMedJ, 1: 13–14, 1973.
4.Saarto T, Blomqvist C, Ehnholm C: Anti atherogenic effect of adjuvant antiestrogens: A randomised trial comparing the effects of tamoxifen and toremifene on plasma lipid levels in postmenopausal women with node - positive breast cancer. J Clin Oncol, 14: 429 -433, 1996
5.Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al: Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenapausal women after 5 years. Arch İnt Med, 154:
2585 – 2588, 1994.
6.Decensi A, Fontana V, Bruno S, et al: Effect of tamoxifen on endometrial proliferation. J Clin Oncol, 14: 434–440,1996.
7.Barakat RR, Gilewski TA, Saigo PE et al: The effet of adjuvant tamoxifen on the endometrium in women with breast cancer: An interim analysis of a prospective study (abstract). ProcAm Soc Clin Oncol, 779, 1995.
8.Timmerman D, Deprest J, Vergote İ: Tamoxifen induced endomerial polyp.
NEnglJMed, 336: 1389–1390, 1997.
37 9.Fisher B, Constantino JP, Redmond C: Endomerial cancer in tamoxifen treated breast cancer patients; Finding from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP ) B–14, JNatl Canerİnst, 86: 527 -537, 1994.
10.Van Leeuwen FE, Benraadt J, Coebegh JWW: Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet, 343: 448 -452, 1994.
11.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet, 351: 1451–
1467,1998.
12.Donegan WL: İntroduction to history of breast cancer. İn Donegan WL and Spratt JS (ed) : Cancer of the breast. İn Sabiston DC (ed) : Textbook of Surgery Philadelphia, Saunders, pp. 1–5, 1995.
13.İglehart JD: The breast. İn Sabiston DC (ed): Textbook of Surgery:
Phüadelphia, Saunders, pp. 510–550, 1995.
14.Spratt JS, Donegan WL, Sigdestad CP: Epidemiology and etiology. İn Donegan WL and Spratt JS (ed): Cancer ofîhe breast. Philaldelphia, Saunders, pp. 116 -141, 1995.
15.Yılmaz U. Selenoğlu B, Alakavalalar M. Undan B, Alanyalı H ve ark.
Diğer ülkelerdeki yıllık meme kanseri inridansının yaş gruplan esas alınarak Türkiye’ye uyarlanmasıyla elde edilen insidans tahminleri. 11 Ulusal Kanser Kongresi, Antalya, 1995.
16.Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF: The signifıcance of the rising incidence of breast cancer in the United States. İn De Vita VT, Helhnan S, Rosenberg
38 SA ( ed ): İmporîant Advances in Oncology. Philadelphia, JB Lippincott, p 193,1994.
17.Seidman H, Mushinski M, Gelb S: Probability of eventually developing and dying of breast cancer in United States. CA Cancer J din, 35: 36- 56,1985.
18.Claus F, Rich N, Thompson W: Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. AmJHum Geneî, 48: 232- 242, 1991.
19.Weber B, Garber J: Familial breast cancer. İn Harris J, Lippman M, Morrow M. Helhnan S ( ed ): Diseases of the breast. Philadelphia, Lippincott- Raven, p. 168, 1996.
20.Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al: A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA–1. Science, 266: 66 - 71,1994.
21.Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al: Localisation of a breast cancer susceptibility gene, BRCA–2, to chromosome 13 q 12–13. Science, 265: 2088, 1994.
22.Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al: Assesment and counseling för women wiht a family history of breast cancer. A guide for clinicans. Jama, 273: 577- 585,1995.
23.Claus EB, Risch NJ, Thompson WD: Autosomal dominant inheritence of early onset breast cancer. Cancer, 73.643 -651, 1994.
39 24. Mac Mahon B, Çöle P, Brown J: Etiology of human breast cancer: A review JNatl Cancer İnst, 50: 21–42, 1973.
25.Trichopoulos D, Mac Mahon B, Çöle P: Menopause and breast cancer risk. JNatl Cancer İnst, 48: 605 -613, 1972.
26.Mac Mahon B, Çöle P, Lin T: Age at fıst birth and berast cancer risk. Bull WHO 43: 209 221,1970.
27.Trichopoulos D, Hsieh C, Mac Mahon B: Age at first birth and breast cancer risk İnt J Cancer, 31: 701- 704, 1983.
28.Romieu L, Berlin J, Colditz G: Oral contraceptives and breast cancer:
Revievvs and meta -analysis. Cancer, 66: 2253, 1990.
29.Steinberg K, Thacker S, Smith S, et al: A meta- analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA, 265: 1985–
1990,1991.
30.Silleros -Arena M, Delgado -Rodrigues M, Rodriguez -Canteras R, et al:
Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: A meta- analysis. Obstet Gynecol, 79: 286,1992.
31.Willett W, Stampfer M, Colditz G: Dietary fat and risk of breast cancer. N Engl J Med, 316,22–28, 1987.
32.Langnecker M, Berlin J, Orza M, et al : A meta-analysis of alcohol consumption in relation to breast cancer risk. JAMA, 260: 652 – 656,1988.
