T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TIBBİ BİYOKİMYA
ŞEF: DR. ASUMAN KAPTANAĞASI ORÇUN
OGTT SONUÇLARINA GÖRE NORMAL GLUKOZ TOLERANSLI, BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSLI VE
DİYABETİK BİREYLERDE İNSÜLİN DİRENCİ VE ADİPONEKTİN, LEPTİN, REZİSTİN DÜZEYLERİNİN
İLİŞKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
NESLİHAN SAĞLAM PEKER
İSTANBUL, 2008
ÖNSÖZ
Asistanlık eğitimim süresince gerek bilgisi, gerek tecrübesi, gerek iş ve eğitim disiplini, gerek hoşgörü ve saygınlığı ile örnek aldığım, bilgi birikimini ve desteğini bizden hiçbir zaman esirgemeyen sayın hocam Şef Dr. Asuman Kaptanağası Orçun’a sonsuz teşekkür ve şükranlarımı sunarım.
Eğitimimiz boyunca bize verdiği katkılarından dolayı sayın Şef Yrd. Mualla Ayyıldız’a ve Uzm.Dr. Nihal Yücel’e teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık süresince birlikte olduğumuz asistan arkadaşlarım Lale Köroğlu Dağdelen, Özlem Hürmeydan, Yüksel Akın, Yalçın Önder, Sehavet Tezcan, Şerif Ercan ve Nazlı Caner’e teşekkür ederim.
Tez çalışmamda emekleri olan Evrim Beyal ve Fatma Yıldırım Akyol’a ve birlikte çalıştığım tüm teknisyen ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Tüm yaşamım boyunca destekleriyle, sevgileriyle, dostluklarıyla her zaman yanımda olan değerli aileme ve tüm hayatım boyunca yanımda olmasını istediğim sevgili eşim Muttalip Peker’e teşekkürlerimi sunarım.
Neslihan SAĞLAM PEKER
İÇİNDEKİLER
1.GİRİŞ VE AMAÇ……….. 1
2.GENEL BİLGİLER……….. 2
DİABETES MELLİTUS……… 2
İNSÜLİN DİRENCİ………….………. 9
ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI…….. 11
ADİPONEKTİN……… 16
REZİSTİN……… 18
LEPTİN……… 21
3.GEREÇ VE YÖNTEM………..………… ……… 30
4.BULGULAR……….……….. 35
5.TARTIŞMA VE SONUÇ…….………. 59
6.ÖZET……….………. 62
7.KAYNAKLAR……….……….. 64
KISALTMALAR
ADA: Amerikan diyabet birliği (American Diabetes Assosiation) ASG: Açlık serum glukozu
DM: Diabetes mellitus
HOMA: Homeostasis Model of Assessment
IFG: Bozulmuş açlık glukozu (Impaired fasting glycose) IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (Impaired glycose tolerance) NGT: Normal glukoz toleransı
NPY: Nöropeptit-Y
OGTT: Oral glukoz tolerans testi
PPAR: Peroksizom proliferatör aktive edici reseptör TNF: Tümör nekroz faktör
VKI: Vücut Kitle İndeksi
WHO: Dünya sağlık örgütü (World Health Organization)
TABLOLAR
Tablo 1: Diabetes Mellitusun Sınıflandırılması ve Glukoz Tolerans Bozukluğunun Kategorileri
Tablo 2: Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflaması
Tablo 3 : ADA 2003 kriterlerine göre diyabet tanısı ve bozulmuş glikoz toleransının derecelendirilmesi
Tablo 4: Çalışmaya alınan olguların yaş, cinsiyet, ağırlık, boy, BMI, glukoz, insulin, HOMA, Total kolesterol, trigliserid, HDL, VLDL, LDL, HbA1c, mikroalbumin/idrar kreatinini, adiponektin, leptin, rezistin değerleri
Tablo 5: Demografik özelliklerin gruplara göre dağılımı Tablo 6: Biyokimyasal ölçümlerin değerlendirmesi
Tablo 7: Gruplarda cinsiyetlere göre adiponektin, leptin ve rezistin değerlendirmeleri Tablo 8: Gruplara göre HOMA, adiponektin, leptin ve rezistin düzeylerinin karşılaştırması Tablo 9: Grupların her birinde VKI düzeyleri ile adiponektin, leptin ve rezistin düzeyleri ilişkisi
Tablo 10: Grup ve cinsiyet dağılımlarında, VKI düzeyleri ile adiponektin, leptin ve rezistin düzeyleri ilişkisi
Tablo 11: Grupların her birinde HOMA düzeyleri ile adiponektin, leptin ve rezistin düzeyleri ilişkisi
Tablo 12: Grup ve cinsiyet dağılımlarında, VKI düzeyleri ile adiponektin, leptin ve rezistin düzeyleri ilişkisi
ŞEKİLLER
Şekil 1: Grupların yaşlara göre dağılımı Şekil 2: Grupların ağırlıklara göre dağılımı Şekil 3: VKI düzeylerinin gruplara göre dağılımı Şekil 4: Glukoz düzeylerinin gruplara göre dağılımı Şekil 5: İnsülin düzeylerinin gruplara göre dağılımı
Şekil 6: Total kolesterol, trigliserit ve LDL düzeylerinin gruplara göre dağılımı Şekil 7: HbA1c düzeylerinin gruplara göre dağılımı
Şekil 8: Cinsiyetlere göre adiponektin düzeylerinin gruplardaki dağılımı Şekil 9: Cinsiyete göre Leptin düzeylerinin gruplardaki dağılımı
Şekil 10: Leptin düzeylerinin toplam, erkek ve kadın olgularda gruplara göre dağılımı Şekil 11: Rezistin düzeylerinin toplam, erkek ve kadın olgularda gruplara göre dağılımı Şekil 12: HOMA düzeylerinin toplam, erkek ve kadın olgularda gruplara göre dağılımı Şekil 13: Adiponektin düzeylerinin toplam, erkek ve kadın olgularda gruplara göre dağılımı Şekil 14: Gruplarda, VKI ile adiponekin düzeylerinin ilişkisi
Şekil 15: Gruplarda, VKI ile Leptin düzeylerinin ilişkisi Şekil 16: Gruplarda, HOMA ile Leptin düzeylerinin ilişkisi
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Tip 2 Diyabet azalmış insülin sekresyonu ve azalmış insülin duyarlılığı ile karakterize, hipergliseminin ana belirleyici olduğu bir metabolizma bozukluğudur. Evrelere ayrıldığında preklinik dönem, bozulmuş glukoz toleransı, aşikar diyabet dönemi olmak üzere 3 evre görülmektedir. Preklinik dönemde OGTT normaldir , periferik insülin direnci hiperinsülinemi ile aşılmaya çalışılmaktadır. Bozulmuş glukoz toleransı açlık glisemisinin normal, OGTT sonrası 2.saat glukoz değerinin 140-199 mg/dl olduğu, hiperinsülineminin devam ettiği bir dönemdir. Aşikar diyabet döneminde ise hiperglisemi ön plandadır (1,2).
İnsülin direnci, insüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve kalp kası gibi hedef dokularda insülin sinyal yolunda yetersizlik olarak tanımlanır ve tip 2 diyabet patogenezinde anahtar faktördür. Bu direncin gelişiminden genetik nedenler, obezite ve fiziksel inaktivite gibi faktörler sorumludur. Daha çok viseral ve deri altı yağ dokusu gibi hedef hücrelerde insülin reseptör defekti oluşması sonucu insülin direnciyle karşılaşılır (3).
Yağ dokusu vücutta en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle kontrol edilir. Yağ hücresinden adiponektin, leptin, rezistin gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Adiponektin ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilgilidir. Leptin enerji homeostazisini düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hıpotalamusa bilgi verir. Rezistin’in insülin direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olduğu düşünülür (4).
Bu bilgiler ışığında bu çalışmada henüz diyabete ilişkin komplikasyonların oluşmadığı, OGTT sonuçlarına göre tanı konmuş diyabetik hastalar ile bozulmuş glukoz toleranslı (IGT) ve normal glukoz toleranslı (NGT) bireylerdeki insülin direnci, VKI ve serum lipid düzeyleri ile adiposit türevi hormonlar olan adiponektin, leptin, rezistin düzeylerini karşılaştırmayı amaçladık.
2.GENEL BİLGİLER
DİABETES MELLİTUS:
1.Diyabetes Mellitusun Tanımı ve Tarihçesi:
Diabetes mellitus karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir hastalığı olup, çeşitli etyolojik faktörler nedeniyle oluşan, mutlak veya göreceli insülin eksikliği, insüline direnç veya her ikisinin sonucu gelişen, hipergliseminin ana belirleyici olduğu fizyolojik bir tablodur (5).
Diabetes eski yunancada “sifon” anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine ”yunancada “bal” anlamına gelen “mel” kelimesinden geliştirilmiştir (6).
Diyabetin tarihçesi çok eskilere dayanır. Mısır uygarlığında, milattan önce 1500 yılına ait Ebers papiruslerinde fazla idrar yapılan, idrar yolu ile şeker kaybedilen bir hastalık olarak tanımlanmış, milattan 150 yıl önce de Kapadokya’da Areteus, ilk defa “Diabetes” terimini kullanmıştır (7,8). Milattan önce 9.yüzyılda Razi ve 10-11. yüzyılda İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18.yuzyılda John Rollo hastalık için, Yunanca ve Latincede “bal” anlamına gelen “mellitus” takısını ilk kullanan kişi oldu. 1815’de Chevreul idrardaki bu sekerin “Glukoz” olduğunu açıkladı. 19. yüzyılda Claude-Bernard karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. 1869’da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 1889’da Oskar Minkowski deneyleri ile Diabetes mellitustan sorumlu organın pankreas olduğunu gösterdi. 1921 yılında Banting ve Best insülini keşfettiler. 1955 yılında oral antidiyabetik ilaçlar (Tolbutamid) kullanıma girdi.
1973`de saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tipleri geliştirildi. Günümüzde
“Rekombinant DNA” teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (7,9,10).
2.Diabetes Mellitusun Epidemiyolojisi:
Diabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) hesaplamalarına göre dünya diyabetli nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 yılında 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (11).
Tüm diyabet olgularının %90-95’i tip 2 diyabetlidir. Yaşam tarzındaki hızlı değişim ile birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan toplumların tümünde diyabet prevalansı hızla artmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve bu ülkelerden gelişmiş ülkelere göç eden
topluluklarda diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Dünyada tip 2 diyabet prevalansının önümüzdeki on yıl içinde yaklaşık olarak %40 artarak 150 milyondan 210 milyona ulaşması beklenmektedir (12).
Thrifty (tutumlu) Genotip Hipotezinde ileri sürülen “genlerin modern yaşam tarzının gerektirdiği şartlara adapte olamaması” ya da Thrifty Fenotip Teorisinde ileri sürüldüğü gibi
“intrauterin malnütrisyon ortamına göre ayarlanmış metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin beslenme tarzına adapte olamaması ” veya basitçe, enerji alımının enerji tüketimini aşması bu epidemiden sorumlu olduğu düşünülen başlıca mekanizmalardır (11,13,14).
Ülkemizde 1997-98 yıllarında 270 köy ve 270 mahalle merkezinde gerçekleştirilen ve random olarak seçılmiş 20 yaş üzerinde 24788 kişiyi kapsayan TURDEP Çalışmasının sonuçlarına göre Tip 2 diyabet prevalansı %7.2, IGT sıklığı %6.7’dir. Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayımına göre ülkemizde 2.6 milyonun üzerinde diyabetli ve 2.4 milyon civarında IGT’ linin yaşadığı hesaplanmaktadır (15).
3.Diabetes mellitusun sınıflandırılması:
Diabetes mellitusun bütün tipleri hiperglisemi ile karakterizedir. Ancak hipergliseminin ortaya çıktığı patogenetik mekanizma farklılık gösterir. Diabetes mellitusun bazı formları mutlak insülin yetersizliği veya insülin sekresyonunda kusura yol açan genetik bir bozukluk ile karakterize iken diğer bazı formlarında insülin direnci sözkonusudur (1).
Başlangıçta diyabet oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile sınıflanmaktaydı. 1979’da Ulusal Diabet Veri Grubu (National Diabetes Data Group)nun bir çalışma grubu modifiye tanı kriterlerini önermiştir. Bu sınıflandırma şeması Tip 1diyabet (insüline bağımlı diabetes mellitus =IDDM) veya tip 2 diyabet (insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus=NIDDM) olmak üzere iki ana form diyabet tanımlanmıştır. Juvenil başlangıçlı diyabet ve erişkin başlangıçlı diyabet terimleri iptal edilmiştir. 1995’te ADA (American Diabetes Association) sınıflandırmayı tedaviden çok etyolojiye dayandırmak için diabetes mellitusun sınıflandırmasını ve tanısını tekrar incelemek üzere bir calışma grubu kurmuştur. 1997 yılında gözden geçirilen sınıflandırma yayımlanmış, insüline bağımlı ve insüline bağımlı olmayan diyabet terimlerini kaldırmıştır, şimdi sırasıyla tip 1 ve tip 2 diyabet isimleri verilmiştir. Diğer bir değişiklik anormal glukoz toleransı ve potansiyel glukoz tolerans anormalliği kategorilerinin kaldırılmasıdır (16).
Tablo 1: Diabetes Mellitusun Sınıflandırılması ve Glukoz Tolerans Bozukluğunun Kategorileri (16)
A-Tip1 diyabet 1-İmmun aracılı 2-İdiopatik B-Tip 2 diyabet 1-Non-obez 2-Obez
3-Mody (Maturity onset diabetes of young) C-Diğer spesifik diyabet tipleri
1-Gebelik diabetes mellitusu 2-Bozulmus glukoz toleransı(IGT) 3-Bozulmus açlık glukozu(IFG)
Tablo 2: Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflaması (1,17):
1- A-Tip 1 Diyabet (Beta hücre yıkımı genellikle mutlak insulin yetersizliğine yol acar).
a- İmmun aracılıklı b- İdiopatik
B-Tip 2 Diyabet (Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte olabilen ağırlıklı insülin rezistansından sekresyon kusuruna kadar değişebilir).
2- Diğer spesifik tipler
A-Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler
1-Kromozom 20, hepatosit nükleer transkripsiyon faktörü, HNF -4a (MODY 1) 2-Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2)
3-Kromozom 12, HNF1a (MODY 3)
4-Mitokondriyal DNA
5-İnsülin promotor faktor (IPF) MODY 4 6-HNF 1b (MODY 5)
7-Proinsülin –insülin konversiyonu
B-İnsülin Etkisindeki Genetik Defektler 1-Tip A insülin rezistansı
2- Leprechaunizm
3-Rabson-Mendenhall Sendromu.
4-Lipoatrofik diyabet
C- Ekzokrin pankreas hastalıkları
Pankreatitler, travma, pankreatektomi, neoplazi, kistik fibroz, hemokromatozis, fibrokalkuloz pankreopati.
D-Endokrinopatiler
Akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromasitoma, hipertiroidi, somatostatinoma, aldosterenoma.
E-İlaç ve kimyasal maddeler
Vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonları, diazoksid, beta adrenerjik agonistler, thiazidler, fenitoin, alfa interferon, klozapin, proteaz inhibitörleri
F-İnfeksiyonlar
Konjenital rubella,sitomegalovirus v.b.
G-İmmun aracılıklı diyabetin nadir formları :
Stiff-man sendromu, anti-insulin reseptor antikorlari.
H-Diyabetle ilişkili olabilen diğer genetik sendromlar
Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram sendromu, Prader- Willi sendromu, Friedrich ataksisi, Huntington koresi, Miyotonik Distrofi, Porfiri.
4 - Gestasyonel Diabetes Mellitus.
MODY :Gençlerin Erişkin Tip Diyabeti. (Maturity Onset of Diabetes of the Young.)
4.Tip II Diyabetes Mellitusun Etiyopatogenezi:
Toplumda en sık rastlanan diyabet tipidir. Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar, kronik seyirli ve sinsi gidişlidir. Hastaların hekime ilk başvurma nedenleri çok su içme, çok idrara çıkma, çok yemek yemeden ziyade görme bozukluğu, el ve ayaklarda uyuşukluk veya fasiyal sinir paralizisi gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalardır ve genellikle tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar mevcuttur. Hastaların çoğu obezdir.
Aile öyküsü hemen hepsinde vardır ama, hastalık genetik bir zemine oturtulamamıştır. Bu
hastalarda en sık görülen koma yeterli sıvı alınmamasına bağlı oluşan hiperosmolar non- ketotik komadır (18).
Tip 2 D.M. yaygın olarak obezite ile yakından ilişkilidir. Obezite insülin direncini arttırarak hiperglisemiyi ağırlaştırmasına rağmen, obezite olmadanda Tip 2 diyabet gelişir. Bu yüzden obez ve non-obez NIDDM ayırımı etyolojik farklılık oluşturur. Buna göre obez Tip 2 D.M. de insülin direnci önemli iken, non-obez Tip 2 D.M. de sekresyon bozukluğu ön plana çıkar (19). Bunları ortaya çıkaran etkenler ise yaşlanma, sedanter yaşam, psişik ve fizik stresler, glikokortikoid ve cinsiyet hormonu yapısındaki bazı ilaçlar, akromegali, Cushing Hastalığı ve benzeri endokrinopatiler, gebelik ve genetik yatkınlıktır (20).
Tip 2 D.M.de beta hücrelerinin kan şeker düzeyine yanıtı anormaldir. Ancak yapılan deneyler hasta beta hücrelerinin nörojenik uyarılara oral antidiyabetiklere ve sekretine karşı insülin yanıtının bozulmamış olduğunu göstermiştir. Tip 2 D.M. özellikle glukoza karşı erken insülin yanıtında bir bozukluk mevcuttur ve beta hücresi glukozu tanımakta güçlük çeker .
MODY ve Tip 2 D.M. li olguların bir kısmında genetik olarak belirlenen glikokinaz enzim eksikliği bu bozukluğa neden olur. Karaciğerde glukoz üretiminin artması kısmen insülin eksikliğinden ve bunun sebep olduğu glukagon fazlalığından kaynaklanır. Bu bozukluğun sonucu olarak açlık hiperglisemisi gelişmektedir (1,2,20).
5.Tip II Diabetes Mellitusun Risk Faktörleri (1)
*Ailesel şeker hastalığı öyküsü (Ör.Ebeveyn veya çocukta tip II D.M.)
*Obezite (Ör.Arzu edilen vücut ağırlığından % 20 fazla olma veya büyük, VKI ≥27 kg/m2 fazla olması)
*Yaşın 45`den büyük olması
*Irk-Etnisite (Afrikalı Amerikalılar, Hispanik Amerikalılar, yerli Amerikalılar, Asyalı Amerikalılar, Pasifik adalılar)
*Daha önce IFG veya IGT tanısı alanlar
*Gestasyonel diabetes mellitus veya 4 kg’dan fazla bebek doğumu
*Hipertansiyon, kan basıncı 140/90 mmhg`dan fazla
*Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL Kolesterol) değeri: 35mg/dl`den az ve/veya Trigliserit değeri 250mg/dl`den fazla)
*Polikistik over sendromu 6.Tip 2 D.M. Evreleri (1,2):
Tip 2 D.M.üç evreye ayrılır:
1- Preklinik evre: Beta hücre fonksiyonları nispeten normal olduğundan bu evrede, periferdeki insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak (hiperinsülinemi) aşılmaya çalışılmakta ve böylece bir süre normal glukoz toleransı sürdürülmektedir. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) normaldir.
2-Bozulmuş glukoz toleransı dönemi: Aşırı çalışan beta hücrelerinde salgı yetmezliği gelişir. OGTT patolojik olmuştur. Açlık glisemisi normal olduğu halde OGTT’de ikinci saat değeri 140 mg/dl’nin üstüne çıkmaktadır. Bu dönemde de hiperinsülinemi devam etmekle beraber periferik direnci aşamamaktadır. Özellikle bol karbonhidratlı yemeklerden sonra poliüri ve polidipsi gelişebilir. Bu dönemde koroner arter hastalığı için risk faktörleri olan hipertansiyon, hipertrigliseridemi, HDL-kolesterol düşüklüğü sık görülür. Bu da makrovasküler komplikasyonlara yol açabilir.
3-Aşikar diyabet dönemi: Bu döneme geçişte üç önemli mekanizma işler. İlk ve en önemli mekanizma, beta hücre sayı ve salgı fonksiyonunu da azalmadır. Bunu genetik belirlese de hiperglisemi ve artmış yağ asitlerinin toksik etkisi de beta hücre fonksiyonlarını bozabilmektedir. İkinci mekanizma, karaciğer glikoz üretiminin artmasıdır ki bu bozulmuş glikoz toleransı döneminde genelde normaldir. Üçüncü mekanizma ise periferik insülin direncinin giderek artmasıdır.
Aşikar diyabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiyabetikler yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla birlikte uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyar (2).
6.Diabetes Mellitusun Tanısı:
Diabetes mellitusun tanı kriterleri şunlardır (21,22):
1) En az bir hafta ara ile bakılan, en az sekiz saatlik açlık sonrası venöz plazma glukoz seviyesinin iki ayrı ölçümde 126 mg/dl`ye eşit veya yüksek olması durumunda tanı diyabettir.
2) Diyabete özgü semptomlar (poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı gibi) varlığında, günün herhangi bir zamanında ölçülen glukoz değerinin 200mg/dl`ye eşit veya yüksek olması veya ;
3) 75 gr OGTT sonrası 2. saat plazma glukoz değerinin 200mg/dl`ye eşit veya yüksek olması diyabet tanısı koydurur.
1997 ADA ve WHO 1999 Kriterlerine Göre (21,22);
*Normal açlık plazma glukozu (Fasting plasma glucose=FPG). 110mg/dl`nin altındaki glukoz değeri olarak tanımlanmıştır.
*Diyabet için risk taşıyan iki ana grup daha tanımlanmıştır. Bunlar:
-Bozulmuş açlık glukozu (Impaired fasting glucose=IFG) Açlık plazma glukozu 110 mg/dl ile 126mg/dl arasında ise IFG olarak tanımlanır.
-Bozulmuş glukoz toleransı (Impaired glucose tolerance=IGT) 75 gr OGTT sonrası ikinci saat plazma glukozu 140mg/dl ile 200mg/dl arasında ise IGT olarak tanımlanmıştır.
2003 yılında ADA IFG`nin alt sınırını 100mg/dl`ye çekmiştir (23).
Tablo 3 : ADA 2003 kriterlerine göre diyabet tanısı ve bozulmuş glikoz toleransının derecelendirilmesi (23).
KATEGORİ FPG (AÇLIK PLAZMA
GLUKOZU)
2. SAAT PLAZMA GLUKOZU
Normal <100mg/dl
(5,6mmol/lt) <140mg/dl(<7,8mmol/lt)
IFG 100 ile125mg/dl
(5,6-6,9mmol/lt)
IGT 140-199mg/dl
(7,8-11mmol/lt)
DİABETES ≥126mg/dl
(≥7mmol/lt)
≥200mg/dl (≥11,1mmol/lt)
7.Ogtt Endikasyonları (24,25);
1. Gestasyonel diyabet ve glukoz intoleransının araştırılması amacıyla 2. Obezite ve ailede diyabet öyküsü bulunan kişiler
3. Ailesinde MODY tipi diyabetik olan kişiler 4. İri bebek doğuran kadınlar
5. Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı ve periferik damar hastalığı olanlar.
6. Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glikozüri saptanan vakalarda, bu olaylar geçtikten sonra.
7. Metabolik sendrom düşünülen vakalar.
8. Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmaları olan kişiler.
İNSÜLİN DİRENCİ:
İnsülin direnci insüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve kalp kası gibi hedef dokularda insülin sinyal yolunda yetersizlik olarak tanımlanır. İnsülin direnci, hastalarda doğal olarak gelişebildiği gibi insülin tedavisi sırasında anti-insülin antikorlarının oluşması ve insüline duyarlılığının azalması sonucu da gelişebilir. Gerçekte insülin reseptör sayısı azalmıştır ve plazma insülin düzeyi normal veya yüksektir. Günlük insülin gereksinimi 100 Ünite üzerine çıkmış ise kullanılan insülin’e karşı klinik direnç söz konusu olabilir (3).
Normalde insülin, karaciğerde glukoneogenezi ve glukojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca, glukozu, kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada ya glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokudaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glikoz sekresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da, insülin aracılığı ile olan glikoz uptake’i azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanze edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri, sürekli olarak insülin salgısını artırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de 1,5–2,0 kat hatta bazen daha da yüksek bir seviye oluşur.
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle postreseptör düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar. İnsülin direnci anotomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır (26).
İnsülin direncinin hücresel sınıflaması A. Prereseptör düzeyde insülin direnci:
1. Anormal beta hücre salgı ürünleri : İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu, anormal insülin molekülleri oluşur. Ayrıca, proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anormaliye bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur.
2. Dolaşan insülin antagonistleri : Bunlar; kortizol, büyüme hormonu, glukagon, katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir.
3. İskelet kası kan akımı ve kapiller endotel hücreleri bozuklukları B. Reseptör düzeyinde insülin direnci :
1. Reseptör sayısının azalması: Tip 2 diyabetiklerde reseptör afinitesinde herhangi bir değişiklik olmaksızın insülin reseptör sayısında azalma sözkonusudur.
2. Reseptör mutasyonları
C. Postreseptör düzeyde insülin direnci :
Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir (26). Bunlar ;
1. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması 2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler 3. Glukoz transportunda azalma
4. Glukoz fosforilasyonunda azalma 5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma 6. Glikoliz / glikoz oksidasyonunda defektler
1.İnsülin Direncinin Ölçülmesi (26,27):
Bugün insülin direncini ölçmek amacıyla birçok araşırmacılar tarafından dolaysız ya da dolaylı olarak birçok yöntem gelişmiştir. Bunlardan en yaygın olarak kullanılanlarını kısaca şöyle özetleyebiliriz:
1.1.İndirekt metodlar:
İnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi:
-Açlık insülin düzeyi -Açlık insülin/glisemi oranı -Açlık insülin/c peptid oranı -OGTT de 1. saat insülin düzeyi -OGTT de 1. saat insülin/glisemi oranı
1.2.Direkt metodlar:
İnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi:
A-İnsülin direncini ve sekresyonunu birlikte ölçen metodlar:
- Homeastasis model assesment (HOMA)
- Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA) - Minimal model (sık aralıklı IVGTT (Intravenöz glukoz tolerans testi)) - Hiperglisemik klemp
B-Sadece insülin direncini ölçen metodlar:
- Öglisemik hiperinsülinemik klemp - İnsülin tolerans testi
ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI:
Yağ dokusu bağ dokusunun özel bir tipidir ve adipositlerden oluşur. Normal
ağırlığının % 20-25’ini yağ dokusu oluşturmaktadır. Farklı yerleşim, renk ve patoloji göstteren “uniloküler” ve “multiloküler” olarak adlandırılan iki tip yağ dokusu vardır.
Olgunlaşmış uniloküler yağ dokusu (beyaz yağ dokusu) hücreleri, sitoplazmalarının ortasında bir tek sarı yağ damlacığı içerirler. Nükleus kenara itilmiştir. Multiloküler yağ dokusu (kahverengi yağ dokusu) hücrelerinin sitoplazmalarında ise çok sayıda lipid damlacığı ve kahverengi mitokondriumlar mevcuttur. Kahverenk içerdiği çok sayıda kan damarları ve mitokondriumlarındaki renkli sitokromlardan kaynaklanır. Multiloküler yağ dokusu ,vücudun her tarafına yayılmış uniloküler yağ dokusunun aksine, vücudun belli yerlerinde toplanmıştır.
Beyaz yağ dokusu, viseral yağ (karın boşluğunda iç organlar çevresinde yerlesmis olan omental yağ) ve deri altı yağ olmak üzere iki kısımda incelenir. Viseral yağ, total vücut yağının %10 kısmını oluşturur ve yaşla beraber bu oran %20 lere çıkabilir. Deri altı ve viseral yağ arasında hücre hacmi, membran reseptörleri, kana yağ asidi salgılama ve yağ depolama fonksiyonları bakımından farklılıklar vardır. Örnek olarak viseral yağ dokusundan IL-6 salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kat daha fazladır. Viseral yağ dokusunun venöz drenajı portal sistemledir ve salgılanan yağ asitleri doğrudan karaciğere gider. Karaciğerde glukoneogenezle diger enerji kaynaklarına dönüştürüldügü gibi lipoproteinlere de dönüştürülerek tekrar kana verilir (28-30).
Yağ dokusu ve yağ hücreleri kan damarları ile yakın ilişki halinde olup iyi gelismis bir kapiller ağa sahiptirler.Yağ dokusu kapillerleri iskelet kası kapillerlerine göre daha geçirgen ve lipoprotein lipaz bakımından daha zengindir. Yağ doku hücreleri kendi aralarında, kapiller endotel ve damar düz kas hücreleri ile sürekli iletisim halindedir (31).
Yağ hücreleri hamileliğin 15. haftasından sonra, fibroblastların mitozla çoğalıp preadipositlere dönüsümü ile olur. Yaşamın ilk iki yılında preadipositlerden yağ hücreleri oluşur, büyüklük ve sayı olarak en çok bu zamanlarda degişime uğrarlar (32,33). Puberteye kadar yağ hücre sayısı, çoğalarak artmaya devam eder. Ergenlikten itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez. Hücreler sayısal olarak artış göstermez. Sadece büyüklükleri degişime uğrar.
Bu nedenden ötürü puberte öncesi obezite hiperplastik (hücre sayısı ve büyüklük artısı), puberte sonrası hipertrofik (hücre çapı ve hacminde artıs) dir (34).
Yağ hücrelerinin büyüklügü 10-200 mikrometre kadar olabilmektedir. Böylece hücre çap olarak 20 kat büyüme gösterebilirken, hacim olarak büyüme bin kata kadar ulaşabilmektedir (32,33).
Adipoz doku geleneksel açıdan, içerdiği triaçilgliserollerin, gerektiğinde enerji amacıyla kullanılmak üzere depolandığı bir doku olarak tariflenmektedir. Adipoz doku
organizmadaki en büyük enerji rezervuarıdır ve adipositler lipogenezis ve lipoliz oluşumu için gerekli tüm enzimleri içerirler.
Adipoz dokunun;
a- Enerji depolama
b- Yağda eriyen vitaminleri depolama c- Fiziksel koruma sağlaması
d- Termogenezis
fonksiyonlarına ek olarak, günümüzde adipositlerden ve adipoz stromal hücrelerden derive proteinlerin otokrin, parakrin ve endokrin etkiler ile hem lokal hem de sistemik etkileri olduğu gösterilmiştir. Adipositlerden sentezlenen sitokinlerin homeostazisde, immün cevapta, vazoregülasyonda ve steroid metabolizmasında rol oynadığı bilinmektedir. Bu proteinlerin birçoğu yağ kütlesi depolanmasında artmaktadır ve obezitenin birçok morbiditesinden sorumludur. Bunlardan üçünün artmış aktivitesi (tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-6 ve rezistin) obezitede görülen artmış insülin rezistansının gelişiminde rol oynar. Buna karşın adiponektin ve leptinde olduğu gibi diğer adipokinler iskelet kasındaki yağ asitlerinin beta oksidasyonunda stimulatör etki yoluyla insülinin az kullanılmasına neden olurlar.
Yağ hücresi membranında ve sitoplazmasında çesitli hormon ve sitokinlere ait reseptörler bulunur. Yağ hücresi membranında bulunan reseptörler; adrenerjik reseptörler ( 1 b, 2 b, 1 a, 2 a reseptör gibi), hormon sitokin reseptörler (leptin, insülin, TSH, anjiotensin II gibi), lipoprotein reseptörler (VLDL, HDL, LDL gibi) ve reseptörleri sitoplazmada bulunan nükleer reseptörler olarak sınıflanabilir (33). Bu reseptörlerin uyarılması ile olusan sinyaller hücre fonksiyonlarını stimüle veya inhibe ederek düzenlerler. Yağ hücresinde bu sinyaller ile trigliserit depolama veya depolanmış olan yağın yağ asidi şeklinde kana verilmesi sağlanır ve hücreden hormon, bir kısım büyüme faktörleri ve sitokinler salgılanır (28,33,35). Yağ hücresinde TSH, TNFα, PPAR γ, tiroksin ve glukokortikoid gibi maddeler proliferasyona sebeb olurlar.
Yağ hücresi membranında diğer hücrelere göre daha fazla miktarda lipoprotein lipaz (LPL), Apolipoprotein-E ve kolesterol ester transfer protein enzimleri bulunması sayesinde dolaşımdaki şilomikronlar ve VLDL den yağ asitlerini kopararak hücre içine girmesini kolaylaştırır (32,33,36). Obezlerde yağ hücresi lipoprotein lipaz aktivitesi, obez olmayanlara göre çok yüksektir. Bu nedenle yağ asitlerinin trigliserit seklinde depolanması artmıstır (33,35).
Yağ hücresinde ve diğer hücrelerde transkripsiyon faktörü olarak bulunan peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPAR), yağ hücresi için önemlidir ve nükleer reseptör ailesindendir (31). Bu reseptör hücrede yağ asitleri, prostanglandinler ve thiazolidinedionlar gibi ilaçlar tarafından aktive edilirler (28,31,33). Liganda bağlanmaya yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenler. Birçok yağ asidi PPAR için endojen ligand görevi yapar. PPAR ların tanımlanmış üç grubu vardır. Bunlar PPAR α, PPAR β ve PPAR γ dır.
Liganda bağlanma sonrasında PPAR spesifik yapısal değişikliğe uğrayarak bir veya daha fazla koaktivatör proteine bağlanır. Ligandların koaktivatörler ile etkileşim yetenekleri değişiktir. Bu da farklı biyolojik yanıtların sebebini oluşturur. PPAR gen regülasyonu iki mekanizma ile düzenlenir. Transaktivasyon DNA ya bağımlıdır. Hedef genlere PPAR yanıtı olarak oluşan moleküller aracılığıyla oluşur. İkinci mekanizma olan transrepresyon PPAR’ların antiinflamatuvar etkilerini açıklar. Bu mekanizma diğer transkripsiyon faktör yollarını kullanır ve DNA’dan bağımsızdır (28).
PPAR α asıl olarak karaciğer, kalp, kas ve damar duvarında bulunur. Gemfibrozil ve fibratlar tam veya parsiyel PPAR α agonisti olarak etki gösterirler. Genel olarak PPAR α nın aktivasyonu serbest yağ asidi oksidasyonu, lipoprotein seviyesini düzenleyen birçok genin kontrolü ve antiinflamatuvar etkilere yol açar. PPAR α agonistlerinin aterosklerozdan koruyucu etkileri vardır.
PPAR β birçok dokuda sentezlenir. Deri, beyin ve yağ dokusunda yüksek oranda bulunur. PPAR β silinmiş farelerde yara iyileşmesinde gecikme ve myelinizasyonda azalma görülmüştür.
PPAR γ asıl olarak yağ dokusunda bulunur. Ancak pankreatik β hücreleri, vasküler endotel ve makrofajlarda da bulunduğu gösterilmiştir. PPAR α nın yoğun olarak bulunduğu dokularda düşük düzeyde bulunur. PPAR γ sentetik ligandı olan thiazolidinediyonlar tarafından aktive edilir. Klinik kullanımda şu an için rosiglitazone ve pioglitazone olarak iki molekül bulunmaktadır. Çalışmalarda açlık ve postprandiyal kan şekeri ve serbest yağ asidi düzeyini düşürdükleri gösterilmiştir. Bu ilaçlar periferik dokularda glukoz alınımını artırarak insülin duyarlaştırıcı olarak etki gösterirler. Yağ dokularında ve karaciğerde insülin duyarlılığını artırırlar. Hayvan deneylerinde thiazolidinedionların kan basıncını düşürdükleri gösterilmiştir . PPAR γ yağ asidi alınımı ve depolanmasıyla birlikte adiposit diferansiyasyonu ve proliferasyonu için gereklidir. Thiazolidinediyonların küçük adipositleri ve subkutan yağ dokusu kütlesini artırdığı hayvan modellerinde gösterilmiştir. Bu bulguyla beraber PPARγ nın adipoz dokularda yüksek oranda bulunması thiazolidinedionların insülin duyarlaştırıcı
etkilerini adipoz dokularda adipokinlerin salınımını değiştirerek gösterdiği düşünülmektedir.
Bu durum ‘’fatty acid steal’’ hipotezi olarak açıklanmıştır. Thiazolidinediyonlar adipoz dokuda yağ asidi alınımını ve depolanmasını artırır. Böylece kas, karaciğer ve pankreatik β hücreleri gibi insüline duyarlı dokuları yüksek düzeydeki serbest yağ asidlerinin zararlı metabolik etkilerinden korurlar (33).
Yağ hücresi ile karaciğer hücrelerinde glukoz ve yağ asitlerinden trigliserit sentezi (lipogenez) ve depolanması insülin tarafından stimüle edilir. Insülin yağ hücresinde yağ hücre membran lipoprotein lipaz aktivitesini ve hücre içine yağ asidi girişini artırır. Yağ hücresinde trigliseritlerin yıkımı adrenalin ve noradrenalinin hormon duyarlı lipaz enzimini aktive etmesiyle olur. Böylece yağ asitlerinin dolaşıma geçmesi sağlanır. Egzersizde ve stres halinde plazma serbest yağ asidi miktarı 5-8 kat artar. Yağ asitlerinin kana geçmesini sağlayan ve uyaran maddeler arasında büyüme hormonu, kortizol ve tiroksinde sayılabilir (37).
Yağ dokusu ve salgıladığı maddeler ile ilgili genel bilgilere bir bakacak olursak;
*Yağ dokusu bir endokrin organ gibi sitokin üretimi ile sempatik sistem olarak çalışır.
*Yağ dokusunda leptin, TNFa ve IL6 üretimi noradrenalin ve adrenalin tarafından düzenlenir.
*Leptin, adiponektin ve rezistin sadece yağ dokusundan salgılanır.
*Yağ hücresinden salgılanan TNFα ve IL6 lenfositlerdende salgılanır.
*Yağ hücresinden salgılanan TNFα, IL-6 ve leptin fonksiyonel ve yapısal benzerlikler gösterirler:
1. Reseptörleri benzer olup hücre içi JAK/STAT yolağını kullanırlar.
2. Büyüme faktörü özelliğindedirler.
3. Plazmada belirli bir kan seviyesi oluştururlar.
*Obezlerde leptin, rezistin, TNFα ve IL6 plazma düzeyleri artarken, adiponektinin azalmaktadır.
* Rezistin ve TNFa hücrelerde glukoza karsı toleransı bozarken ,leptin ve adiponektin hipoglisemi oluşturmaktadırlar.
*Leptin, IL-6, TNF a( tümör nekrozis faktör alfa) , ASP( asilation stimulating protein), IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü 1), prostaglandin, Aguti protein gibi yağ hücresinden salgılanan maddelerin yağ hücresi membranında da reseptörleri vardır (31,33).
ADİPONEKTİN:
Adipoz doku tarafından sentezlenen 247 aminoasitten oluşan ve 30 kDa büyüklügünde olan adiponektin, diger isimleriyle GBP28, adipoQ, ACRP30; kollagen VIII ve kompleman C1 benzeri bir plazma proteinidir. Geniş aralık dilimleri içeren insan yağ cDNA kütüphanesinin adiposit differansiasyonunun 3T3-L1 ve 3T3-F442A fibroblast safhasında izole edilir. Salgılandıktan sonra plazmada kollagen I, III, V’e baglanır, II ve IV’e bağlanmaz.
Adiponektin endotel adezyon moleküllerinin VCAM-I (Endotel hücresi adezyon molekülü-1), ICAM-I (Intraselüler adezyon molekülü-1) ve E-Selektin ile olan ilişkilerini inhibe eder, inflamatuar sitokinler (TNFa gibi) ile ilişkiyi tetikler (33,38).
Bu sitokin, çözünebilir savunma kolajen süper familyasına ait bir kolajen benzeri proteindir ve kolajen VIII, X ve kompleman faktörü C1q ile yapısal bir homoloji göstermektedir (39,40). Proteinin NH2- terminalinin ucunda bir sinyal sekansı vardır ve bunu kısa hiperdeğişken bir bölge izlemektedir; farklı türler arasında homoloji göstermeyen bir kolajen benzeri alan ve COOH-terminal ucunda bir C1q-benzeri globüler alan bulunmaktadır (41,42). İki bağımsız laboratuvarda yalnızca adipoz dokuda adiponektin eksprese eden bir fare homoloğu belirlenmiş; AdipoQ(50) ve 30 kDa’lık adipozit komplemana bağlı protein olarak adlandırılmıştır (40).
Adiponektin etkilerinin glukoz metabolizmasındaki yeri ve mekanizması tam bilinmemektedir ve adiponektin reseptörleri günümüze kadar belirlenememistir.
Adiponektinin insülin direncini azaltmaktaki farmakolojik etkisi, obez farelerin kas ile karaciğerindeki plazma yağ asidi düzeylerinde ve trigliserid içeriğinde meydana gelen bir azalma ile iliskilidir (43,44). Bu gözlemler açil-Coa oksidaz ve eşleşmeyen protein-2 gibi, β oksidasyonda ve enerji harcamasında görev alan genlerin fazla eksprese edilmesine bağlı olabilir. Ayrıca iskelet kasında insülin reseptörü substrat-3 (IRS-3) dahil olmak üzere, insülin ile uyarılan sinyal moleküllerinin tirozin fosforilasyonu adiponektin ile artmıştır (44).
Adiponektin ,5′ -AMP-aktive protein kinaz aktivasyonuna ek olarak miyositlerde asetil-CoA karboksilaz, yağ asidi oksidasyonunu, glukoz alımı ve laktat üretimini uyarır. Asetil-CoA karboksilaz fosforilasyonunu ve karacigerde glukoneogenezde rol alan moleküllerin azalmasını da uyarmaktadır (45). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, insanlardaki açlık plazma adiponektinin fizyolojik konsantrasyonlarının, iskelet kasında bulunan insülin reseptöründe tirozin fosforilasyonundaki rolü gösterilmiştir (31).
PPAR γ agonistleri yağ dokusunda adiponektin üretimini artırırlar. Adiponektin seviyesi obezite ve tip 2 DM de düşüktür. Adiponektin periferik dokularda insülin sensitivitesini sağlamaktadır. Makrofajların fagositik aktivitesini, TNFa üretimini ve endotel hücrelerinde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltır. Antiinflamatuvar ve antiaterojenik etkinlik gösterir. Vasküler endotel hasarında adiponektin damar yatağından geçerek damar duvarı intimasında kollajen ile etkileşime girer. Makrofaj - köpük hücre transformasyonu ve endotel inflamatuvar yanıtı endojen regülatör olarak etkileyerek vasküler hasarın önlenmesini sağlar. Adiponektin insülin sensitivitesine olan etkisini insulin sinyal kaskatında rol olan TNFa etkisini azaltarak sağlamaktadır. TNFa insülin reseptör düzeyinde insülin reseptör kinaz aktivitesini aktive eden IRS’nin fosforilasyonuna neden olarak inhibisyon etkisi yapar ve fosfotidilinositol 3 kinaz aktivasyonunu önler. Bu durumda reseptör düzeyinde insülinin etkisine karşı etkisizlik söz konusu olur. TNFa glukozun hücre içine alımını sağlayan insülin sensitif glukoz taşıyıcılarının etkisini azaltır ve lipolizisi arttırır.
Adiponektin insülin reseptör düzeyinde TNFa’nın etkisini önleyerek insülin sensitivitesini sağlar. Düşük adiponektin düzeyi hiperinsülinemi ve insülin direnci ile korelasyon göstermektedir (31). Özellikle obezitede plazma düzeyi azalarak diyabet gelişiminde rol olmaktadır. Endotel hücre inflamasyonunda TNFa aktif rol oynamaktadır. TNFa damar endoteline monositlerin adhezyonunu artırır. Endotel hücrelerinde nükleer faktör kappa B sinyal aktivasyonunu sağlayarak endotel adezyon moleküllerinin yapımında artmaya neden olur. Adiponektin bu prosesi inhibe ederek antiaterojenik aktivasyon gösterir (46).
Araştırma bulguları, adiponektinin ateroskleroza karsı koruyucu bir rol oynadığını düsündürmektedir. Koroner arter hastalığında plazma adiponektin düzeylerinin düşük olduğu bildirilmiştir. Ayrıca erkek bireylerde, kan basıncı yüksek oldugunda, obezite ve tip II diabetes mellitus gibi kardiyovasküler hastalığa ilişkin bazı risk faktörleri ile de ilişkili bulunmuştur (47,48). Aterosklerozun erken evresinde monosit ve makrofajlar düz kas proliferasyonunu başlatan çeşitli sitokinler ve büyüme faktörleri salgılamaktadırlar.
Adiponektinin makrofajlardan TNF-a sekresyonunu azalttığı ve aynı zamanda TNF-a ile indüklenen biyolojik etkileri zayıflattığı gösterilmistir. Adiponektin makrofajlardan TNF-a sekresyonunu ve ‘’köpük hücre’’ oluşumunu baskılamaktadır (49). Adiponektin bulunmayan fareler ile yapılan çalısmalar, bu proteini içermeyen farelerin adipoz dokuda yüksek TNF-a mRNA konsantrasyonları ve yüksek plazma TNF-a konsantrasyonlarına sahip oldugunu göstermiştir. Bu farelerde viral aracılı adiponektin ekspresyonu adipoz mRNA’nın artışını
kolesterol ester birikimini ve sınıf A çöpçü reseptör gen ekspresyonunu azalttığı da gösterilmistir (49). Kültürdeki düz kas hücrelerinde adiponektin; trombosit türevi büyüme faktörü, heparin bağlayıcı epidermel büyüme faktörü benzeri büyüme faktörü (HB-EGF, Heparin binding epidermal growth factor-like growth factor), temel fibroblastik büyüme faktörü ve epidermal büyüme faktörü gibi çesitli büyüme faktörleri ile sağlanan DNA sentezini yavaşlatmıştır. HB-EGF ile indüklenen hücre proliferasyonu ve migrasyonu da adiponektin ile azalmıştır (51).
Adiponektin; endotel hücrelerinde in vitro intrasellüler adhezyon molekülü-1, endotel hücresi adhezyon molekülü-1 ve E-selektin ekspresyonunu da baskılamaktadır, insan aortik endotel hücrelerinde TNF-a ile uyarılan monositlerin yapışmasınıda önlemektedir (48,49). Bu adipozit türevi proteinin, son zamanlarda miyelomonositik progenitörlerin proliferasyonun yanı sıra, fagositik aktivite ve makrofajlar tarafından TNF-a üretimi üzerinde inhibitör etkisi olduğu da bildirilmiştir. Ayrıca bu durum, myelomonogenik hücre dizilerinde apopitozu indükleyebilir (52). Adiponektinin, nükleer faktör kapa beta sinyalini cAMP bağımlı bir yol ile düzenlediği öne sürülmüştür (53). Bu nedenle bu sitokinin, inflamatuar uyaranlara yanıtta endotel hücrelerinin endojen bir düzenleyicisi olarak davrandığı düşünülmektedir (48).
Birlikte ele alındığında, bu veriler, adipozit türevi olan bu sitokinin, özellikle endotel hücrelerinde ve makrofajlarda anti-inflamatuar ve anti-aterojenik etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, vasküler hasarın deneysel modellerinde ve aterosklerotik sürecin erken meydana gelen olaylarında, koruyucu bir rol oynadığı öne sürülebilir.
REZİSTİN:
Rezistin son yıllarda keşfedilen, yağ hücresinden salgılanan hormondur. Rezistinin invivo ve invitro uygulanması ile insülin direnci oluşur. Obezite ve Tip2 DM ile bağlantılı bir hormondur, periferik sinyal molekülü olan yeni bir polipeptid olarak tanınmaktadır (54-56).
Memelilerde kan serumunda ölçülebilecek düzeyde bulunmuştur.
Diete bağlı obez farelerde, 8 hafta da rezistin düzeyi belirgin şekilde artmıştır.
Obezite ve insülin direnci gelişmiş farelerde ob/ob ve db/db rezistin düzeyi yüksektir. Rezistin negatif feedback ile periferik etki ederek vücut yağ kitlesini düzenliyor olabilir (54).
Rezistin, antidiabetik ilaç tiazolidindion’ların (TZD) mekanizması araştırılırken saptanmıştır. TZD özellikle yağ hücresinde (Araştırmalarda genellikle 3T3-L1 yağ hücresi
kullanılmıştır) belirgin olarak farklılaşma sağlayan, hücre içine yağ asidi alımını artıran, plazma serbest yağ asidi miktarını azaltan ve insüline duyarlılığı artırarak etki eden antidiabetik bir ilâçtır (54,56).
TZD’ların fonksiyonel özellikleri :
1-Yağ hücresinde nükleer reseptörlerle birleşir, 2-PPAR affinitesini artırır.
3-İnsüline hassasiyeti düzenler (57,58).
TZD’lar ile rezistin antidiabetik etkiyi birlikte gen expresyonu azaltarak yaparlar.
PPARγ yağ hücresinde bulunan en iyi adipojenik determinasyon sağlayan faktördür (56).
TZD’ların antidiabetik etkisi PPAR-γ üzerinden olup, TZD tedavisinin insülin direncine bağlı 3T3-L1 yağ hücresinde, invitro koşullarda, mRNA farklılaşması ve geninin azalmasına ve rezistin azalmasına yol açtığı görülmüştür (58). 3T3-L1 yağ hücresi, insülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı (transportu), belirlenebilen ve ölçülebilen model hücre olarak kullanılmaktadır, bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları, rezistinin keşfine neden olmuştur (56,59).
3T3-L1 hücreleri adipogenez sırasında rezistin proteini mRNA’nın indüklenmesiyle rezistin sentezi yaparlar. Bu hücrelerin, insülinle stimüle edilmeden önce ve stimüle edildikten sonra ve 2-deoksiglukoz alımı ölçümleri yapılarak 3T3-L1 hücrelerinin fonksiyonu ölçülür.
Bu hücrelerde, kontrollere göre, IgG etkisiyle glukoz alımının %42 arttığı saptanmış ve benzer etkinin rezistin-antiserum ile insüline rağmen glukoz alımını azalttığı görülmüştür (55,56). 3T3-L1 yağ hücresinde, rezistin ve rezistin mRNA seviyesinin, antidiabetik TZD uygulamasının down regülasyonuna neden olduğu ve rezistini azalttığı invivo gösterilmiştir (60,55). TZD hedef dokuda invivo insüline hassasiyeti, PPAR-γ’a yüksek yatkınlık (affinite) sağlayarak artırır (61). Rezistin iki bağımsız grubun aynı zamanda çalışmaları sonucu elde edilmiştir. Steppan ve gurubu, 1998’de, FIZZ1 olarak rezistin benzeri proteinin ayırımını yapmıştır (54). 2000 yılında Holcomb ve arkadaşları rezistini FIZZ3 olarak akciğer inflamasyonu ile ilgili bir protein olarak saptamışlardır. Uluslararası komite tarafından rezistin adı; rezistin, FIZZ3, ADSF, RELM, FIZZ1, Retn1, adipofilin adları arasından, insülin direncindeki rolü nedeniyle, seçilmiştir. Rezistin, fare yağ hücresinden salgılanan 114 amino asitli polipeptit, mRNA’ya 20 aminoasitli bir sinyalle kodlanarak sentezlenir, 11.cys artığı içeren, 94 amino asitli polipeptit olarak sekrete edilir ve tek bir sistein içeren, disülfit
enjeksiyonları farelerde hedef hücrelerin glukoz toleransını azalttığı, insüline hassasiyeti körelttiği ve serum insülin düzeyini düşürdüğü böylece insülin direncini azalttığı görülmüştür.
Rezistin glukoz metabolizmasına etkili insülin antagonisti gibi çalışan hormon olarak görev yaptığı sanılmaktadır. Reseptörü henüz bilinmediğinden hedef hücreler ve dokular saptanamamıştır, fakat karaciğer ve kaslar hedef organ olabilir (62).
Rezistin farede en yüksek miktarda dişi gonadal yağ dokusunda ve erkek epididimal beyaz yağ dokusunda bulunur. Obezitenin derecesi ile yağ hücresi rezistin mRNA miktarı arasında korelasyon saptanmıştır (54).
Rezistin, Tip2 DM ve İnsülin direnci ilişkisi:
Tip2 DM endüstrileşen toplumlarda giderek artan, tüm diyabetlerin %50-90 nını oluşturan, diğer diyabetlilere göre daha yaygın, insülin direnci gelişen, pankreas β-hücre hipersekresyonu ile karakterize bir hastalıktır. Tip2 DM ikiyüz yıl önce sık görülen hastalık olarak tanımlanmış fakat görülme sıklığı son yıllarda patlayıcı tarzda artmaktadır. Bu hastalıkta glikoz toleransı bozulmuştur, insülin direnci ve hiperinsülinemi vardır (54,55,59,61). Hastalıkta daha sonra, komplikasyon olarak metabolik bozukluklar, hipertansiyon, dislipidemi, periferik vasküler, kardiovasküler, ve serebrovasküler hastalıklar gelişme riski vardır. Hastalığın gelişmesinde enerji dengesindeki kalori fazlalığı, fiziksel inaktivite büyük rol oynamaktadır (63). Genetik ve diyete bağlı obezitede rezistin sekresyonu artmaktadır. Rezistin enjeksiyonları glukoz toleransı ve insülinin etkisini bozduğu görülür.
Yine bu hücrelerde rezistin glukoz alımını ve insüline hassasiyeti azaltmaktadır. Yine ob/ob ve db/db farede TZD tedavisinden sonra rezistin azalması olduğu görülmüştür. Diyete bağlı obez fare modelinde rezistin antikorları verilmesi insülin direncini ve hiperglisemiyi düzelttiği ve eksojen insülin’e hassasiyeti artırdığı görülmüştür. Bu bilgiler dolaşımdaki rezistin artışının insüline direnç ve hiperglisemi ile yakın ilişkide olduğunu göstermektedir. 16,5 mg kadar rezistin (Rekombinant rezistin) İP enjeksionundan 15 dk sonra plazma seviyesinde artış olduğu, 30-60 dk sonra rezistin seviyesi en üst düzeye yükseldiği, sonra azalmaya başladığı, 4 saat sonra hala yüksek düzeyde bulunduğu ve bu sırada glukoz toleransında kan glukozunun pik yaptığı görülmüştür . Rezistin ile ilgili henüz bilinmeyen ve açıklanması gereken bir çok soru akla gelmektedir.
Bunlardan bazıları şunlardır.
-Fare ve insan enerji metabolizmaları farklıdır. Acaba rezistin fizyolojisinde de farklılıklar varmıdır?
-Rezistin gen mutasyonu, İnsülin direnci ve Tip2 DM, genetik etki altında kalabilmekte midir?
-Rezistin kromozomları ile insan homoloğu obezite, insülin direnci veya diabet ne derece ilişkilidir?
-Rezistin insülin sinyaline nasıl karışmaktadır?
-Kaslarda, karaciğerde ve diğer insüline hassas dokularda rezistin reseptörü varmıdır?
Sonuç olarak rezistin obezite ve Tip2 DM ile bağlantılıdır. Rezistin periferik sinyal molekülü olarak glikoz toleransını ve insülinin hücrelere etkisini bozar, hücrelerin glikoz alımını ve insüline duyarlılığını azaltır, insülin direnci gelişimine neden olur ve obezitede adipogenezi inhibe eder.
LEPTİN:
Obezite gen ürünü olan leptinin keşfi şişmanlık ve enerji dengesinin anlaşılmasında önemli bir gelişmedir. Yağ eriten hormon olarak da isimlendirilen leptin Yunancada ince anlamına gelen “ leptos ” kökünden türetilmiştir. Bu hormon esas olarak yağ dokusundan salgılanır, beyne enerji depolarının durumu hakkında bilgi ve hipotalamik merkezleri enerji alımının ve kullanımının regülasyonu için aktive eder. Bununla birlikte birçok nöroendokrin mekanizmayı etkiler ve hipotalamik pituiter aksı düzenler (64).
Leptin 167 aminoasit içeren bir proteindir. Yapısal olarak hematopoetik sitokinlere benzeyen leptin 4 sarmal yapar. Leptinin 49’uncu pozisyonundaki %30‘ luk kısmının farklılık gösterdiği iki ayrı izomeri vardır. Leptin, helikal sitokin ailesi olan interlökin-2 (IL-2) , IL-4, granülosit koloni stimüle edici faktör ( GCSF ), monosit koloni stimüle edici faktör (M-CSF) ve büyüme hormonunun bir üyesi olup sarmal proteini en çok IL-2’ye benzemektedir (65).
Leptini kodlayan Ob-geninin insan kromozomundaki eşdeğeri 7q31.3 lokalizasyonunda bulunan bir gendir ve DNA’sında 15 000 ‘den fazla baz çiftçi vardır. Esas olarak leptinin büyük kısmı beyaz yağ dokusunda az bir bölümü de kahverengi yağ dokusunda sentez edilip kana verilir (66). İnsan plasenta, fetüs, beyin, kalp, akciğer, mide, pankreas, dalak, ince barsaklar, kolon, iskelet kası, böbrekler ve testislerde de leptin sentez edildiği bilinmektedir.
Leptin geninin ekspresyonu dokuya özgüdür. Her bölgenin dolaşımında bulunan leptin
Moleküller tarama çalışmaları obezlerin çoğunda leptini kodlayan genin normal olduğunu göstermiştir. Homozigot 6 bireyde erken başlayan ciddi obezite, yüksek yağ kitlesi ve çok düşük leptin seviyesi saptanmıştır. Belirgin hiperfaji ve hiperinsülinemi saptanan bu bireyler human-methionil leptin tedavisi ile kilo kaybetmişler ve metabolik bozuklukları düzeltilmiştir (67).
Leptin reseptör geni (db) farelerde belirlenmiştir. Tek bir genin beyin ve diğer dokularda leptin reseptörlerinin (Ob-R) izoformlarını kodladığı bilinmektedir. Leptin reseptörleri çeşitli protein zinciri ve farklı afinitede olmak üzere, farklı formlarda vücuda yayılmıştır. Bu reseptörler birçok dokuda bulunmalarına rağmen , işaretlenmiş leptin enjeksiyonu ile yapılan invivo deneylerde bu reseptörlere önemli ölçüde bağlanma olduğu görülmemiştir (66,68). Leptin reseptörü aynı zamanda IL – 2, interferon ve büyüme hormonu reseptörünü de içeren, sınıf I sitokin reseptörüdür.
Leptin reseptörlerinin insanda ve farede hücre içi bölümün uzunluğuna göre çeşitli formları vardır. Vücutta ob-Ra, ob-Rb, ob-Rc, ob-Rd, ob-Re, ob-Rf olmak üzere altı ayrı reseptörü tanımlanmıştır. Ob-Ra varyantının leptinin kan beyin bariyerinin aşılmasından (69), Ob-Rc ve Ob-Rd varyantlarının dolaşımdaki leptinin temizlenmesinden sorumlu olduğu, Ob- Re varyantının ise intraselüler olmadığı ancak leptinin perifere taşınmasında görev alan çözülebilir bir transport proteini olduğu kabul edilmektedir. Ob-Rf varyantı ise leptinin eksprese olduğu dalak ve timus gibi dokularda immum regülasyonu sağlanmaktadır. Bu altı leptin reseptörleri esas olarak iki ana şekilde görülmektedir. Ön planda koroid pleksus ve leptomeninkslerde bulunan kısa formu OB-R-S ‘dir. Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re ve Ob-Rf reseptör varyantları Ob-R-S olarak gösterilmekte. Ob-Rb formu ise çoğunlukla Ob-R-L olarak bilinmektedir (70). Uzun form leptin reseptörleri (OB-R-L ) hipotalamusta yoğun bir şekilde bulunmaktadır. Esas olarak vucut ağırlığının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülen arkuat, ventromedial, paraventriküler ve dorsomedial çekirdeklerde bulunur. Hipotalamus dışı dokularda çok düşük düzeylerde saptanır. Pankreatik ada hücrelerinde, adipositlerde, böbrekte, akciğerde, adrenal bez, ovaryum, hemapoetik stem hücreler ve iskelet kası hücrelerinde de bulunur. Ob-R-S formu ise başta karaciğer ve gastrointestinal alanlar olmak üzere bir çok dokuda bulunmaktadır (71).
Leptin reseptörlerinin sinyal transdüksüyonunda sitoplazmatik protein kinaz olan janus kinaz-2 (JAK-2) ile sinyal aktarıcı ve transkripsiyon aktive edici (STAT) proteinler rol oynar.
Coleman’ın deneyinde saptandığı gibi leptin reseptöründeki defektler obeziteye neden olabilir. Mutasyonun hücre içini uyarmada, aktive olmak için gerekli olduğu düşünülen
normal reseptör dimerizasyon aşamasıyla rol oynadığı ileri sürülmektedir. Bununla birlikte şimdiye kadar obez insanlarda leptini veya taşıyıcının ve reseptörünü kodlayan gende db/db, ob/ob veya fa/fa mutasyonlarına benzer hiçbir mutasyon bulunamamıştır (70,72).
1.Leptin Sentez ve Salgılanması:
Yağ hücresinden leptinin salgılanması B-3 adrenerjik reseptör aracılığıyla olur. Leptin üretimi subkutan yağ dokusunda, visseral yağ dokusundan daha fazladır. Vücut yağ dokusu miktarı artıkça leptin miktarı da artar. Obezlerde normale göre yaklaşık iki misli daha fazla leptin düzeyi vardır ve kan leptin miktarı vücut yağ kitlesiyle korelasyon gösterir. Vücut ağırlığındaki küçük değişiklikler serum leptin düzeyinde büyük değişikliklere yol açmaktadır.
Bu da leptin salgılanmasının depolanan yağ kütlesinden başka faktörlere bağlı olarak değiştiğini göstermektedir (71,72).
Leptin dolaşımda hem serbest hem de leptin bağlayıcı proteinlere bağlı olarak bulunur.
Serbest / total leptin oranı açlık ve tokluk gibi fizyolojik durumlardan bağımsızdır. Fakat bağlayıcı proteinler ve serbest leptin arasında muhtemelen dinamik bir denge vardır ve bu durum metabolik olaylardan etkilenebilir (70).
Plasma leptin düzeyi diurinal değişim gösterir ve pulsatil olarak salgılanır. Leptin düzeyleri gece yarısı-erken sabah saatlerinde en yüksek, öğlenden sonra akşamüstü ise en düşük olarak bulunmuştur. Leptin ritmi TSH, prolaktin, luteinizan hormon (LH), östradiol, serbest yağ asitleri ritmiyle benzer, kortizol ile ise ters ilişki göstermektedir. Leptinin gece yükselmelerinin nedeninin aktivitenin azalması, uyku ve uykuda artan glukoz, insulin ve büyüme hormonu düzeyleri, diurnal vücut ısı değerleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Sirkadien ritme göre leptin salgısı hipotalamo – pituiter - gonadal aksın anormalliklerinden etkilenmektedir. Leptinin pulsatil salınımı 12 saat boyunca 2 ile 7 dalgalanma göstermekte, fakat pulsatil salınımın fizyolojik önemi bilinmektedir (70,73,74).
2.Fizyolojik Etkileri:
Leptin beslenmeyi uyaran bir faktör olan ve hipotalamustan salınan NPY’nin sentezini inhibe eder. Aynı zamanda NPY‘nin aktivitesini de antagonize eder. Bu inhibisyon ob-Ra reseptörünün etkisiyle olmaktadır. Bu şekilde yemek yemeyi azaltır ve sekonder olarak insulin düzeyinin düşmesine neden olur (74).
2.1.Vücut ağırlığının düzenlenmesi:
Vücut ağırlığı yaşam boyu sabit bir şekilde muhafaza edilmeye çalışılır. Bu durum besin alımı ve enerji tüketimini düzenleyen santral sinir sistemindeki merkezler ile yağ dokusundan salgılanan faktörler arasında bir kontrol mekanizması olarak görülen “Lipostat Teorisi” ile açıklanmıştır (67,75).
İştah merkezi hipotalamusun dorsomedial ve paraventriküler nükleuslarında bulunan arkuat nükleuslar olarak kabul edilir. Bunlardan salınan NPY gıda alımının en güçlü uyarıcısıdır. Leptin santral etkilerini NPY üzerinden oluşturur, NPY salınımını inhibe eder ve böylece iştah azalmasına ve enerji harcanmasında artışa neden olur. Obezite genindeki bozukluğa bağlı dolaşımda leptin eksikliği olan farelerin hipotalamusunda NPY düzeyinin aşırı şekilde artığı görülmüştür. Bu farelere sistemik leptin verildiğinde NPY düzeyinin normale döndüğü ve farelerin zayıfladığı gözlenmiştir. Leptin / NPY etkileşiminin kötü regülasyonu beslenme ve vücut ağırlığının fizyolojik kontrolünü etkileyebilir. Bu kötü regülasyon obezitenin gelişmesine veya ilerlemesine neden olabilir (74,76).
Hipotalamustaki iştahı ve vücut ısısını düzenleyen bir diğer nöromediatör olan melanosit uyarıcı hormon (MSH) iştahı azaltarak etki gösterir. Leptin santral MSH seviyesini artırarak bir başka yoldan da iştahın azalması yönünde etki gösterir (77). Leptin aynı zamanda paraventriküler nükleustan kortikotropin salgılayıcı hormon (CRH) salınımını uyararak yeni gıda alınımına engel olur. Sonuç olarak leptinin vücut ağırlığı ve yağ dokusu kitlesini azaltır.
Bununla birlikte gözlenen kilo kaybı tamamen besin alınımının azalmasına bağlı değildir.
Leptinin kilo kaybettici etkisinden besin alımının azalması kadar enerji kullanımının artması da sorumludur (78,79).
2.2. Metabolizma hızının ve enerji tüketiminin düzenlenmesi:
Vücut metabolizma hızı spesifik bir ayar çevresinde tutulmaya çalışır. Bu ayar noktası sempatik sinir sistemi tarafından kontrol edilmektedir. Obez kişilerde normal ağırlıklı kişilerle kıyaslandığında sempatik sistem aktivitesinin daha düşük olduğu saptanmıştır. Gıda alımını aşırı azaltılır ise enerji tüketimi de azalmaktadır. Bu vücudun kendini açlığa karşı savunma mekanizmasıdır (67,75).
Araştırmalar leptinin enerji dengesinin düzenlenmesinde anahtar molekül olduğu ve bu etkiyi periferik uyarıcı olarak meydana getirdiği gösterilmiştir (79).
Vücut ağırlığının düzenlenmesi için enerji alımı ve tüketilmesi arasında bir denge kurulması gerekir. Leptin ile günlük enerji alımı arasında zıt ilişki vardır. Vücut adipozitesi,
enerji dengesi ve insülin direncinin serum leptin konsantrasyonlarının düzenlenmesinde rol oynadığı da gösterilmiştir (80). İnsanlarda leptin ve enerji tüketimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu gösterilmiştir (81). Nagy ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada serum leptin konsantrasyonlarının insanlarda enerji tüketiminin göstergeleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (82). Yapılan bir çok çalışmada egzersizin akut olarak leptin seviyesini değiştirmediği ancak uzun süreli egzersiz yapılması durumunda yağ kitlesinde oluşan azalma sonucunda plazma leptin konsantrasyonlarının azaldığı gösterilmiştir (83,84).
2.3. Diğer etkiler:
İnsan obezitesi dolaşımındaki yüksek leptin seviyesi ile birliktedir. Obezitede kemik iliği yüksek konsantrasyonda leptine maruz kalır ve bu durum kök hücre üretiminde artışa yol açar. Bunun sonucunda beyaz küre sayımında artış gözlenir. Bir başka teori ile insan CD34 hücrelerinde üretilen yeni bir sitokin reseptörü tanımlanmış ve bu reseptörün leptin reseptörüne benzer olduğu gösterilmiştir (85). Leptin reseptörleri vasküler endotel hücrelerinde eksprese edilmektedir ve vazoregülasyonda ve anjiogeneziste önemli rol oynamaktadır (75).
Leptinin büyüme ve gelişme üzerine de etkileri vardır. Kemiricilere leptin antiserumu verildiğinde büyüme hormonu sekresyonunun azalması, leptinin büyüme üzerindeki direk etkisini göstermektedir. Büyüme hormonu kısa dönemde serum leptin düzeyini uyarırken, uzun dönemde baskılayıcı etki göstermektedir. Leptin ise Büyüme hormonu sekresyonunu düzenleyen metabolik bir işarettir. IGF-1, adipozitlerde etkin reseptörlerin yokluğu nedeniyle leptin ekspresyonunu etkilemez gibi görünmektedir (86).
İştahsızlık ve kilo kaybı sıklıkla enfeksiyon hastalıklarına eşlik eder. Enfeksiyon sırasında kalori alımındaki azalmanın enfeksiyonda oluşan kilo kaybında büyük role sahip olduğu gösterilmiştir. Tümör nekrozis faktör- ( TNF α ) düzeyindeki artış; ağırlık kaybı, hipermetabolizma ve bazal metabolizma hızında artma ile birliktedir. TNF α ‘nın insanlarda leptin gen ekspresyonunu kemiricilerdeki gibi azalttığı belirlenmiştir. İnterleukin 1, leptin düzeyini ya doğrudan yada hipotalamik pituiter adrenal aks aktivasyonunu artırarak azaltmaktadır. Kanser ve AİDS gibi durumlarda sitokin düzeylerinin artışıyla oluşan kaşeksiden leptinin sorumlu olabileceği sonucuna varılabilir (85,86).
3.Leptin Düzeyini Etkileyen Faktörler:
Leptin regülasyonunun incelenmesinde bazal leptin mRNA ve plazma leptin düzeyindeki değişikliklere etki eden genetik ve çevresel faktörlerin anlaşılması önem taşır.
Leptin sentezi regülasyononda ob geni kritik kontrol noktasını oluşturur (66,87).
3.1.Total vücut yağ kitlesi:
Adipoz doku miktarındaki değişiklikler leptin düzeylerini yakından etkiler. Hücreden ob geni ekspresyonu miktarı ile kişinin lipid içeriği ve yağ dokusu miktarı arasında ilişki vardır. Total vücut yağının göstergesi olan leptin beslenmeyi ve enerji tüketimini düzenlemek için bir feed-back sistemi yolu ile etki eder. Yağ dokusu hücrelerindeki lipid depoları azaldığında, açlıkta olduğu gibi , lipolizin indüklenmesine bağlı olarak plazma leptini azalır.
Bu da besin alımını uyarır. Bunun tersi olarak yağ dokusu hücrelerindeki lipid seviyesi arttığında, örneğin aşırı beslenme sonucunda plazma leptin seviyeleri artar ve besin alımı azalır (72,74). Considine ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada %10 oranında kilo kaybının leptin seviyesinde %53 azalmaya neden olduğu, kilo vermenin durduğu 4 haftalık dönemde leptinin yavaşça yükselerek ilk baştaki değerinin yaklaşık %70’ine ulaştığı bulunmuştur. Özellikle kilo kaybı leptinin düzeylerinde azalmaya, kilo alımı ise leptin düzeyinde artışa neden olur. Leptin ağırlık, vücut kitle indeksi, yağ kitlesi ve yağ kitlesinin yüzdesi ile pozitif korelasyon gösterir. Bu durum şişmanlıkta ob geninin aşırı üretimi sonucunda leptin seviyesinin artmasını açıklar (88).
3.2. Yağ dağılımı:
Yağ dokusundaki ob mRNA seviyesi bireyden bireye ve aynı bireyde bölgeden bölgeye değişir. Ciltaltı yağ dokusundaki leptin mRNA düzeyinin omental, abdominal ve mezenterik yağ dokusundakinden yüksek olduğu gösterilmiştir (89,90).
3.3.Cinsiyet:
Herhangi vücut kitle indeksine sahip bir kadının vücut yağ yüzdesi erkeklerden daha yüksektir. Bu nedenle kadınlarda her birim yağ kitlesindeki leptin üretiminin erkeklerden %75 oranında daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Her iki cinsteki leptin düzeyi arasındaki farkın vücut bileşimi ve vücut yağ dağılımındaki farklılığa bağlı olduğu savunulmuştur (72,91).
Erkeklerde görülen santral android yağ dokusu, kadınlarda görülen periferal jinekoid yağ
dokusundan daha az leptin üretir. Bu durum kadınlarda leptin yüksekliğini açıklar (92,93).
Seks hormonlarının da bu farklılıkta rolü vardır. Ergenlik öncesi dönemde her iki cinste de plazma leptini yükselmeye başlar. Bu dönemde leptin düzeyi VKI ve ilerleyen yaş ile bağlantılıdır. Ergenlik başlangıcında her iki cinste de leptin maksimum düzeye ulaşmaktadır.
Bu artış erkeklerde hızlı, kızlarda ise daha yavaş seyretmektedir (91,93). Ergenlik sonrası yıllarda erkeklerde leptin konsantrasyonunda azalma görülmektedir (94). Cinsler arasındaki bu fark leptin üretiminin östrojen tarafından uyarılması ve androjenler tarafından azaltılması hatta suprese edilmesi ile açıklanır. Ayrca kadınlardaki adipoz doku, insülin, glikokortikoid veya leptin üretimini stimule eden hormonlara karşı daha duyarlı olabilmektedir. Tüm bu bilgilere rağmen seks steroidleri, adrojenler ve leptin seviyeleri arasındaki asıl mekanizma açık değildir (91,93).
3.4. Böbrek fonsiyonları:
Sağlıklı kişilerde leptinin dolaşımdan uzaklaştırılmasında böbrek klirensi primer belirleyicidir. Böbrek leptin klirensindeki bir bozukluğun leptin seviyesini yükselttiğini ve bu yüksekliğin böbrek bozukluğu ile yüksek oranda ilişkili olduğunu göstermiştir (95).
İştahsızlık kronik böbrek yetmezliğinde sık karşılaşılan bir sorundur. Bu hastalıklarda iştahsızlığının nedeninin bir çok faktörle birlikte hiperleptinemi ile de ilişkili olacağı düşünülmüştür. Bunun yanı sıra leptin sempatik sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisiyle enerji kullanımı artırır. Dolayısıyla leptinin bu hastalarda fazla enerji kullanımından dolayı negatif enerji dengesi oluşturabileceği düşünülmektedir (93).
4.Leptin ve İnsülin:
İnsülin ob gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisidir. Leptinin insülin ile ilişkisi akut ve kronik hiperinsülinemi durumlarında ayrı ayrı incelenmiştir. İn vivo olarak sıçanlarda akut hiperinsülineminin leptin ekspresyonuna pozitif etkisi gözlenmiş olsa da insanlarda durum aynı değildir. Yapılan bir çok çalışmada ne postprandial fizyolojik hiperinsülineminin ne de 5 saatten kısa süreli hiperinsülineminin plazma leptin sekresyonunu artırdığı gösterilmemiştir. Uzun süreli insülin infüzyonları ise leptin dönüşümünü artırmaktadır.
Böylece uzun dönemde yaşa ve glukoz tolerans durumuna bağlı olmaksızın ya leptin mRNA ekspresyonunu ve protein salınımını uyarmakta ya da adipozitelerde trofik etki göstererek leptin düzeyinde artışa neden olmaktadır (89,93).
