T. C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF OP. DR. NİMET GÖKER
TAMOKSİFEN KULLANAN MEME KANSERİ HASTALARININ ENDOMETRİUM
PATOLOJİLERİ AÇISINDAN
DEĞERLENDİRİLMESİNDE TRANSVAJİNAL ULTRASONOGRAFİ, HİSTEROSKOPİ VE
ENDOMETRİAL BİYOPSİNİN YERİ
(Uzmanlık tezi)
Dr. Aysel KALAN
İstanbul-2005
Uzmanlık eğitimim süresince bilimsel ve manevi desteğini gördüğüm, bilgi ve tecrübeleriyle yetişmemi sağlayan çok değerli hocam Op. Dr. Nimet Göker’e saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlığım boyunca bilgi ve tecrübeleri ile yetişmemde emeği bulunan klinik şef muavinimiz Op. Dr. Sibel Özsoy’a,
Tez çalışmamda ve uzmanlık eğitimim boyunca bilimsel katkı ve desteğini esirgemeyen Başasistanımız Op. Dr. Alparslan Baksu ’ ya,
Bilgilerini sabırla paylaşan uzmanımız Op. Dr. Meltem Tekelioğlu ’ na,
Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlara, kliniğimiz hemşire ve personeline ,
En büyük desteğim olan eşime ve aileme teşekkür ederim.
2
KISALTMALAR
TMX : Tamoksifen
ER : Östrojen reseptörü RR : Relatif Risk
PD : Prediktif değer
TVUSG :Transvaginal ultrasonografi HRT : Hormon replasman tedavisi
SERM : Selektif östrojen reseptör modülatörleri FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi
FSH : Folikül stimülan hormon LH : Luteinizan hormon
CIN : Servikal intraepitelyal neoplazi D&C : Dilatasyon ve küretaj
ACOG : Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ …………... ..………..
GENEL BİLGİLER ………..
MATERYAL VE METOD ………..
BULGULAR ………
TARTIŞMA ……….
SONUÇ ………
ÖZET ………...
KAYNAKLAR ……….
EKLER………..
1- GİRİŞ
Meme kanseri tüm kadın kanserlerinin dörtte birinden sorumludur. Kadınlarda kansere bağlı ölümlerde akciğer kanseri ve kolorektal kanserden sonra üçüncü sırayı alır (1). 1985 yılına kadar kansere bağlı ölümlerde ilk sırayı alan meme kanserinin bugün üçüncü sıraya
4
düşmesinin temel nedeni erken evre olguların artması ve cerrahi sonrası uygulanan adjuvan tedavi protokollerindeki gelişmelerdir. Bu gelişmelerden en ilgi çekici olanı 1973 yılında klinik kullanıma sunulan tamoksifendir.
Tamoksifen meme kanserinde kullanılan sentetik nonsteroid yapıda bir antiöstrojen ajandır (2). Selektif öströjen reseptör modülatörlerinin atası sayılır. Meme dokusu üzerine antiöstrojenik etki gösterirken (3), serum lipitleri (4), kemik (5) ve endometrium (6) üzerine belirgin östrojenik etki göstermekte ve buna bağlı olarak tamoksifen kullanan hastalarda endometrial patoloji gelişme riski artmaktadır (7). Pek çok çalışmada endometriumda tamoksifene bağlı farklı patolojilerin geliştiği bildirilmiştir. İlginç olarak endometrial kavitenin farklı bölümleri tamoksifene farklı yanıt verebilir. Örneğin endometrial atrofi ile birlikte olguların %23’ünde endometrial polip saptandığını bildiren bir çalışma vardır (8).
Ancak en önemli nokta tamoksifen kullanan kadınlarda endometriun kanseri gelişme riskinin artmasıdır (9). Yapılan bir çalışmada 2 yıldan uzun süredir tamoksifen kullanan olgularda endometriun kanseri riskinin kullanmayan olgulara göre 2-3 kat, 5yıldan daha uzun süredir tamoksifen kullanan olgularda ise bu riskin 5 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (10). Bu risk temelde ilacın endometriuma olan östrojenik , dolayısıyla proliferatif etkisine bağlıdır.
Bu bilgilerin ışığında tamoksifen kullanan meme kanserli hasta grubunda tamoksifenin stimüle ettiği endometrial değişiklikleri transvajinal ultrasonografi, histeroskopi ve endometrial biopsi sonuçları ile karşılaştırmalı olarak araştırdık.
2-GENEL BİLGİLER
Meme kanseri
Meme kanseri muhtemelen tanımlanan ve diğer selim hastalıklardan ayrımı yapılabilen ilk habis tümördür. İlk olarak M.Ö. 3000-2500 yılları arasındaki piramitler çağı
5
Mısır’ına ait Edwin Smith’in orijinal papirüsünde meme tümörlü birkaç kadın hasta tarif edilmiştir (12, 13).
Hippokrates (M. Ö. 460-370) habis hastalıkları ‘Karkinos’ veya ‘Karkinoma’ olarak adlandırmış ve meme kanserini yayılan ve ölüme neden olan hastalık diye tanımlamıştır (13).
Meme kanseri kadınlarda akciğer kanserinden sonra en sık görülen kanser türüdür.bir kadının hayatı boyunca meme kanserine yakalanma riski %12.2 dir. Yani her 8 kadından biri hayatı boyunca meme kanserine yakalanacaktır.
Meme kanseri kadınlarda akciğer ve kolorektal kanserden sonra kanserlerden ölümlerin en sık üçüncü nedenidir (1, 14). Türkiye’de kanser epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalar sınırlı olmasına rağmen 1990 nüfus sayımı dikkate alınarak yapılan bir çalışmada her yıl ortalama 18800 yeni olgunun ortaya çıktığı tahmin edilmektedir (15). Meme kanserinden ölüm riski %3,6 olup , daha açık bir deyişle her 28 kadından birinin meme kanseri nedeniyle öleceği iddia edilebilir (16).
Meme kanseri gelişiminde en önemli risk faktörü yaştır. Vakaların çoğu 55 yaşın üzerindedir. Major risk faktörleri yoksa 35-55 yaşları arasında meme kanserine yakalanma riski sadece %2.5 dir (17). Ancak son 30 yıl içinde 40 yaş altında meme kanseri görülme oranında az fakat anlamlı bir artış görülmektedir.
Meme kanseri risk faktörleri arasında yaştan sonra en önemlisi aile hikayesidir. Aile hikayesi pozitif olan kadınlarda iki tip etyolojik faktör olabilir:
1. Genetik meme kanseri predispozisyonu 2. Artmış ailesel meme kanseri insidansı
6
Genetik meme kanseri predispozisyonuna p-53, BRCA-1 ve BRCA-2 genlerindeki mutasyonlann neden olduğu kanıtlanmıştır. Otozomal dominant geçişli bu mutasyonlar tüın meme kanseri vakalarının sadece %5 -10' unu oluşturur (18, 19). Geriye kalan vakalar sporadiktir. Meme kanseri gelişimi ne kadar erken yaşta ise, ailesel faktörlerin oranı o ölçüde artar. Örneğin 30 yaşın altoda gelişen meme kanserinin % 30 kadan genetik geçişliyken, 40- 49 yaşlan arası bu oran %3' e düşer.BRCA-1 geni mutasyonu taşıyanlarda hem meme hem de över kanseri riski artmıştır (20). 17. kromozomda yerleşen bu gende mutasyon taşıyan kadınların 50 yaşma kadar meme kanserine yakalanma şansı %50 iken, 65 yaşında risk %85' e çıkar. Bu hastalarda hayatları boyunca över kanseri gelişme riski de %20-50 civarındadır.
Bugüne kadar BRCA-1 geninde 300' den fazla mutasyon saptanmış olup bu sayı halen artmaktadır. 13. kromozomda yerleşen BRCA-2 genin mutasyonlan BRCA-1 geni ile yaklaşık aynı oranda meme kanserine neden olsa da, bu kişilerde över kanseri riskinde artış olmaz (21). BRCA-2 gen mutasyonu taşıyan erkeklerde de meme kanseri riskinde artış olduğu gösterilmiştir.
Genetik predispozisyonun aksine, artmış familyal meme kanseri insidansına sahip kadınlarda meme kanseri gelişme riski çok daha düşüktür. Risk, meme kanserine yakalanan aile bireyine yakınlıkla ve bu aile bireyinin hangi yaşta meme kanserine yakalandığıyla ilişkilidir (22, 23). Şüphesiz ki birinci derece akrabalıklarda risk en fazladır, ancak bu kişilerde bile yaşam boyu kümülatif risk %30' u geçmez.
Meme kanseri gelişiminde hormona! faktörlerin rolü inkar edilemez. Erken menarş ve geç menopoz riski artırır. Menarşın geciktiği her yıl meme kanseri riskini %20 azaltır. Aynı şekilde 45 yaşından önce menopoza girenlerde relatif risk %50 ’ dir. (24, 25). Nulliparlarda ve
7
ilk doğumunu 30 yaşından sonra yapanlarda risk %50 artar (26, 27). Oral kontraseptif kullanımının riski artırıcı herhangi bir etkisi yokken, hormon replasman tedavisinin özellikle uzun süreli kullanım sonucunda az da olsa meme kanseri riskini arttırdığı saptanmıştır (28, 29, 30). Yüksek yağ tüketimi ve alkol alımının da meme kanseri riskini artırdığına dair kanıtlar vardır (31, 32). Selim meme hastalıkları , eğer proliferatif bir lezyon yoksa veya atipi içermiyorsa riski kesinlikle artırmazlar. Buna karşın proliferatif ve özellikle atipi içeren lezyonlar meme kanserini 4-5 kat arttırabilirler (33). Çevresel faktörler arasında ise radyasyona maruz kalma en önemli risk faktörüdür (34).
Yine de unutulmamalıdır ki, riski arttıran veya azaltan faktörlerin çoğu tek bir hastada bulunabilir ve bu faktörlerin birbirleri ile etkileşimleri bilinmemektedir. Ayrıca bilinmelidir ki, meme kanserine yakalanan kadınların yaklaşık yansında bilinen herhangi bir risk faktörü bulunmaz.
Meme kanseri genellikle meme üst dış kadrandan gelişir. Tümörlerin %90' inin geniş veya küçük çaplı duktal sistem epitelinden geliştiği bilinmektedir. Geri kalan %10' unu ise lobüler karsinom ve sarkomlar teşkil eder. En sık görülen patolojik tip, meme kanserlerinin yaklaşık %75' ini oluşturan invazif duktal karsinomdur (35) .
Meme kanserinin primer tedavisi cerrahidir. Evre l ve Evre 2 hastalarda meme koruyucu cerrahi (lumpektemi + aksiller lenf nodu disseksiyonu + postoperatif radyoterapi) yapılabilir. Hastanın ve hastalığın durumuna göre modifiye radikal mastektomi de bir alternatiftir. Aksiller nod negatif ve tümör büyüklüğü l cm 'den az olan hastaların bir yıl içinde relaps şansı %10' dur. Bu nedenle bu hastalara cerrahi sonrası adjuvan tedavi önerilmez (37). Daha büyük tümörü olan yada kötü prognostik faktörlere sahip olanlar
8
(östrojen reseptörü negatif veya yüksek histolojik grade ) adjuvan kemoterapi alırlar. Aynı şekilde aksiller nod pozitif olan tüm hastalara adjuvan kemoterapi verilmelidir. En sık kullanılan kemoterapi Siklofosfamid + Metotreksat + 5-Florourasil (ONF) veya 5-Florourasil + Adriamisin + Siklofosfamid (FAÇ) kombinasyonlarıdır. Östrojen reseptörü pozitif olanlar hormon tedavisine (tamoksifen) östrojen reseptörü negatif olanlardan daha iyi yanıt verirler (11).
Meme kanserinde en önemli prognostik faktörler aksiller lenf nodu tutulumu ve tanı konulduğu anda tümörün büyüklüğüdür. Tüm meme kanserleri için ortalama 5 yıllık sürvi % 70-75 civarındadır. Tutulan koltuk altı lenf düğümü sayısıyla sürvi ters orantılıdır (38).
Tümörün östrojen reseptör durumu da prognoza etki edebilir. Şöyle ki östrojen reseptörü taşıyan tümörler, taşımayanlara göre daha az agresif seyrederler. Genel olarak meme kanseri genç kadınlarda daha kötü seyreder, bu da genç kadınlarda östrojen reseptörü içermeyen tümörlerin daha sık görülmesine bağlanabilir (39).
İnvaziv meme kanseri tipleri ve sıklığı:
Infiltratif duktal karsinom %67,9 Lobüler karsinon %6,3 Medüller karsinom %2,8
9
Musinöz adenokarsinom %2,2 Komedokarsinom %1,4 Paget hastalığı %1,1 Tübüler adenokarsinom %0,7 Inflamatuar karsinom %0,5
Meme Kanserinde Tamoksifen
Bundan 100 yıl önce Doktor George Beatson (40), premenopozal meme kanserli kadınlarda överlerin çıkarılması fikrini ortaya attığında henüz överlerin endokrin fonksiyonları hakkında hiçbir fikre sahip değildi. Överlerin endokrin fonksiyonu ilk kez 1923 yılında St.Louis'de Dr. Ailen ve Dr.Daisy (41) tarafindan tespit edildi ve över kaynaklı bu kimyasal maddelere östrojen (Lat. Estrus = çılgınlık ) adı verildi. Böylece bir organın kendinden uzak bir organ tarafından endokrin kontrolü gerçeği ilk kez ortaya çıkartılmış oldu.
Ancak östrojen reseptörlerinin bulunması için bir 40 yıl daha geçmesi gerekecekti. 1966 yılında Chicago Üniversitesi'nde östrojen reseptör proteini ilk kez bir sıçan uterusundan izole edildi. 1971 yılında meme kanseri hücrelerinin bir kısmında östrojen reseptörü bulunduğu ve östrojen reseptörü bulunan tümörlerin endokrin tedaviye daha iyi yanıt vereceği fikri ortaya atıldı (42). Östrojen reseptörü taşıyan tümörlerin endokrin ablasyona %60 oranında yanıt verdiğinin gösterilmesi ile umutlar iyice arttı ve çalışmalar östrojenin meme dokusundaki etkilerini bloke edecek yeni bir antiöstrojen ajanının araştırılmasına yöneldi. Gerçi ilk antiöstrojen bileşik olan Etamoksitrifetol 1958 yılında sentez edilmişti (43), ancak şiddetli yan etkileri nedeniyle kullanımı kısıtlı idi. İlerleyen çalışmalarla birlikte 1960'lı yıllarda ICI ilaç firması laboratuarlarında (şimdiki adı Zeneca) Dr. Dora Richardson tarafindan yeni ve daha az yan etkiye sahip bir antiöstrojen olan tamoksifen geliştirildi. Yapılan ilk çalışmada 46
10
postmenopozal ileri evre meme kanserli hastada denenen ilaç, 10 hastanın olumlu yanıt vermesi ile popülarite kazandı (44). Bir nonsteroid antiöstrojen olan tamoksifenin diğer antiöstrojenlere oranla daha güçlü bir antitümor etkisi ve daha az sistemik etkilerinin olması bu andan itibaren tamoksifenin yola tek basma devam etmesine neden oldu.
Tamoksifen 1973 yılında Nolvadex piyasa adıyla ilerlemiş meme kanserinin tedavisi amacıyla İngiltere'de piyasaya çıktı. İlaç 1977'de ABD'de FDA onayı aldı ve bugün 110' dan fazla ülkede milyonlarca kadın tarafından meme kanseri tedavisi amacı ile kullanılmaktadır.
Etki Mekanizması
İlk kez 1975 yılında tamoksifenin kültür ortamında östrojen reseptörü taşıyan meme kanseri hücrelerini inhibe ettiği gösterildi. Bu etki ortama östrojen eklendiğinde geri döndürülebiliyordu (45). Bundan yaklaşık 10 yıl sonra iki araştırmacı birbirinden bağımsız olarak tamoksifenin meme kanseri hücrelerini siklüsün El fazında bloke ettiğini gösterdiler (46, 47). Tamoksifen daha çok tümoristatik bir ilaç olduğundan ve kısa süreli tedavi sonrası tamoksifen kesildiğinde rekürrens ihtimali olduğundan uzun süreli tedavinin ( en az 5 yıl) en iyi klinik strateji olduğu söylenebilir (48, 49). 5-10 yıllık kullanım sonucunda tamoksifene karşı herhangi bir tolerans gelişmezken, daha kısa süreli kullanımlardan sonra nükslerin görülme sıklığı artar (50). Bugüne kadar yapılan tüm araştırmalar tamoksifenin meme kanserli olgularda sürviyi %10 oranında artırdığım desteklemektedir.
Bu çalışmalara göre :
1.Uzun süreli tedavilerin kısa süreli olanlardan daha etklili olduğu;
2.Tüm nodal durumlarda tamoksifenin etkinliğinin aynı olduğu;
11
3.Östrojen reseptörü (ER)-pozitif hastaların, ER-negatif hastalara göre tamoksifenden daha fazla yarar gördüğü saptanmıştır (51, 52, 53). Aynca tamoksifenin postmenopozal kadınlarda premenopozal kadınlara oranla daha etkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır.
Tamoksifenin etki mekanizmaları şöyle özetlenebilir (54):
1- Meme kanseri hücrelerine lokal antitümor etkisi : Meme kanseri hücrelerinin östrojen
reseptörüne bağlanan tamoksifen östrojen tarafından uyarılan replikasyonu engeller ve reseptöre bağlı kaldığı sürece bu hücrelerde DNA replikasyonu olmaz. Sonuç olarak kanser hücreleri ölmeye başlar ve tümör küçülür.
2- Periferik antitümor etkisi : Tamoksifen östrojen tarafından regüle edilen proteazlann yapımını azaltarak invazyonu önler, lokal stimulan büyüme faktörlerinin yapımını engelleyerek mikrometastazlan azaltır ve mikrometastazların damarlanma potansiyelini düşürür.
3- Fizyolojik etkileri : Meme dokusuna antiöstrojenik etkisi olan tamoksifenin postmenopozal kadınlarda kemik ve kan lipidleri düzeylerine östrojenik etkisi vardır. En sıradışı etki postmenopozal uterusta görülür. Bazı kadınlarda östrojenik etki oluşurken bazılarında tamamen antiöstrojenik etki görülür ve endcmetrial atrofı olur. Tamoksifenin premenopozal uterusa pek etkisi yoktur.
Tamoksifenin Etkileri
12
Bugünkü tam ve tedavi protokolleri ile erken evre meme kanserli hastaların çoğunda kür beklenebilir. Bunun sonucunda giderek daha fazla sayıda hasta menopozla ilgili hastalıklarla karşı karşıya kalmakta ve HRT alamayan bu hastalar osteoporoz ve kardiak hastalıklar nedeni ile kaybedilmektedir. Rosen ve arkadaşları yaptıkları çalışmada nod-negatif ve l cm'den küçük tümörü olan hastaların tanı sonrası 10-20 yıl içinde kalp hastalığından ölme risklerinin meme kanserinden ölme riskinden daha fazla olduğunu göstermişlerdir (55). 50 yaşındaki bir
kadının hayatı boyunca koroner kalp hastalığına yakalanma riskinin % 46, bu hastalık nedeni ile ölme riskinin ise %31 olduğu hesaplanmıştır (56). Östrojen kullanımıyla hem koroner kalp hastalığına yakalanma hem de ölüm riski neredeyse yan yarıya azalır (57,58).
Önceleri tamoksifenin koroner arterler ve kemik üzerine gösterebileceği antiöstrojenik etkilerden korkulduysa da yapılan in vivo ve in vitro çalışmalar bunun tam tersini göstermiştir. Tamoksifenin plazma lipidleri üzerine östrojenik etkisi vardır. 5 yıl tamoksifen kullanımı sonucu plazma trigliseridlerinde artış olurken, total kolesterolde ortalama %13, LDL - kolesterolde ise ortalama %19'luk bir düşüş görülür (4). İlginç olarak Östrojen tedavisi ile yükselme gösteren HDL - kolesterol düzeyleri tamoksifen tedavisinden pek etkilenmez. Tamoksifenin bu etkileri kliniğe koroner kalp hastalığı riskinde belirgin bir azalma olarak yansır. (Figür - l ) Tamoksifenin kemik üzerine etkileri de ilgi çekicidir.
Yapılan çalışmalar tamoksifenin kemik üzerine östrojenik etkilerinin olduğunu ve özellikle 5 yıllık kullanım sonucunda kemik mineral dansitesinde anlamlı artışlara neden olduğunu göstermiştir (5).
Meme kanseri tanısı olan kadınların sağlam memelerinde kanser görülme riski meme kanseri olmayan kadınlara göre 3 kat artmıştır (1). 1500 kadını kapsayan 11 ayn çalışmanın
13
analizinde tamoksifen alan kadınların sağlıklı memelerinde kanser görülme riskinin tamoksifen almayanlarınkinin %36'sı kadar olduğu saptanmıştır (RR = 0,36) (63).
Figür- 1. Tamoksifenin VLDL, apolipoprotein B ve lipoprotein (a) üzerine etkileri.
VLDL sentezi artar Trigliserid seviyesi artar
Tamoksifen Tedavisi Apolipoprotein B reseptörleri artar LDL seviyesi düşer
Lipoprotein (a) düzeyleri düşer Kardiyak mortalite ve morbidite azalır
14
Profilaktik tamoksifen kullanımı
Bu konu ile ilgili çalışmalar 70'li yıllarda fare deneyleri ile başlamış ve ilk sonuçlar profilaktik tamoksifenin ooforektomiyle aynı düzeyde koruma sağladığını göstermiştir (60). Bu konuda yapılan en geniş kapsamlı çalışma 1992 - 1997 yıllan arasında Kanada ve ABD'de yürütülen NSABP / NCİ çalışmasıdır (61). 13.338 kadını kapsayan bu çalışmada, 5 yıl tamoksifen kullanımının meme kanseri gelişme riskini yarıyarıya azalttığı gösterilmiştir Söz konusu azalma sadece ER (+) kanserlerde olmuş, ER (-) kanserlerde plasebo grubuyla anlamlı fark saptanamamıştır. 1992 - 1998 yıllan arasında İtalya'da yürütülen bir çalışmada ise (62) her iki grup arasında meme kanseri gelişme riski açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuş olarak meme kanserinde tamoksifenin profilaktik kullanımı tartışmalıdır. Ancak NSABP çalışması ile birlikte, tamoksifenin kontrlateral memede kanser gelişme riskini üçte bir oranında azalttığı düşünülürse, profilaktik tamoksifen kullanımı, yüksek risk taşıyan kadınlarda profilaktik mastektomi veya yalan takibe alternatif olarak sunulabilir.
Son yıllarda selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM) grubuna raloksifen de dahil edilmiş ve bu ilacında meme kanseri riskini azaltıcı etkisi olduğu öne sürülmüştür. Şu günlerde yürütülen STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) çalışması ile bu konu önümüzdeki yıllarda netlik kazanacaktır. Böylece osteoporozu önlediği kanıtlanan raloksifen (63), meme kanseri riskini azaltıcı etkisi de kanıtlanırsa, belki de postmenopozal kadınlarda HRT 'ye önemli bir alternatif olacaktır.
Tamoksifenin profilaktik kulanımının özellikle premenopozal hastalarda birçok yan etkisi vardır. Bunlar arasında endometrium kanseri riskinde artma, menopozal semptomların ortaya çıkması ve vajinal kuruluk sayılabilir (61). Bu nedenle profilaktik kulanım için hastanın
meme kanseri açısından yüksek risk grubunda olması gerekir. Bu açıdan bakıldığında hiç çocuk doğurmamış veya ilk çocuğunu 30 yaşından sonra doğurmuş kadınlarda tamoksifen kullanımını gerektirecek kadar yüksek risk mevcut değildir. Yine bir kadının bir akrabasında meme kanseri saptanmış obuası, bu akraba anne veya kız kardeş olsa bile, profilatik olarak tamoksifenin kulanımını gerektirmez. Tamoksifenin profilaktik kullanımında da doz, tedavi amaçlı kullanımda olduğu gibi günde 20 mg (2 x 10 mg) ve kullanım süresi en az 5 yıl standart olarak tespit edilmiştir. Fetus üzerine olumsuz etkiler olabileceğinden, tamoksifen kullanırken bariyer metodu ile korunma önerilmelidir. Gebe kalmak isteyenlere tamoksifeni bıraktıktan en az 6 ay sonra gebe kalmaları tavsiye edilmelidir.
Tamoksifenin Endometrium Üzerine Etkisi
Killackey ve arkadaşlarının (64) yaptığı ve tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri arasında ilişki olduğunun ilk kez iddia edildiği yayını takip eden 15 yıl içinde bu iddiayı destekleyen yaklaşık 250 çalışma yayınlanmıştır (65). Son olarak yayınlanan NSABP B- 1 4 çalışmasının sonuçları tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kanseri riskinde anlamlı bir artış olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada plasebo grubunda endometrium kanseri riski 0,6/1000 iken, ortalama 35 ay tamoksifen alan grupta bu oran 2/1000 olarak bulundu (9).
Endometrium kanseri en sık görülen jinekolojik malignitedir. 1996'da A.B.D.'de 32.800 yeni vaka görülmüş ve bu hastalığa bağlı 5900 ölüm olmuştur. Yükselmiş endojen östrojen düzeyi (erken menarş, Stein-Leventhal sendromu, östrojen salgılayan över tümörleri)
veya eksojen alınan karşılanmamış östrojen (örneğin HRT) tipik olarak endometrium kanseri riskini arttırır. Bu grup hastalarda kanser genellikle endometrial hiperplazi gibi benign bir preküsör lezyonu takiben gelişir. Tipik olarak tümör büyüyerek kendi kan akımını bozar ve fokal nekroza bağlı vajinal kanamaya neden olur. Erken belirti vermesi nedeniyle endometrium kanserlerinin yaklaşık %74'ü Evre l iken tanınır. Endometrium kanserinde ortalama 5 yıllık sürvi %83'dür (66). Küçük bir grup endometrial kanser ise farklı bir klinik davranış sergiler. Bunlar gençlikle agresif tipte (seröz karsinom, papiller karsinom, berrak hücreli karsinom) kanserler olup , genellikle atrofik endometrium zemininde ve östrojenden bağımsız olarak gelişir. Endometrium kanserinin ortalama tanı konma yaşı 59'dur. Yaşlı hastalarda agresif tipler daha sık görülür (67). Yaşlı hastalarda endometrial kanserin vinüansının artması, bu tümörlerin hormonal faktörlerden bağımsız olması nedeniyledir.
Tüm literatür gözden geçirildiğinde (65, 68) tamoksifen ile ilişkili sadece 349 tane endometrium kanseri vakasına rastlanır. Bunun dışında, tamoksifen kullanan kadınlardan 9 vakada uterus sarkomu ve 18 vakada mixed müllerian tümör bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğunun postmenopozal olması ilgi çekicidir (69). Aslında premenopozal kadınlarda tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri arasında ilişki olduğu gösterilmemiştir.Tüm yayınlarda tamoksifen kullanma süresi bildirilmemekle birlikte, hem kısa dönem (2 yıl) hem de uzun dönem (2 yıldan fazla) kullanımlarda endometrium kanseri riski artmıştır.
Genellikle kulanılan doz günlük 20 mg olmakla birlikte, daha yüksek dozların kanser riskinde daha fazla bir artışa neden olup olmayacağı gösterilmemiştir. Tamoksifen kullanımı sırasında gelişen endometrium kanserleri evre, grade, histoloji ve prognoz bakımından genel popülasyonda görülen endometrium kanserleri ile benzerlik gösterir (68). Bugüne kadar
bunun aksini iddia eden sadece bir tane çalışma yayınlanmıştır (70). Tamoksifen kullanan hastalarda görülen endometrial kanserlerin belki de tek farkı, bu hastalarda ilk semptomun % 100 oranında vajinal kanama olmasıdır.
Endometrial etkilerinin dışında tamoksifenin bir takım başka jinekolojik etkileri de vardır.
Özelikle premenopozal hastalarda gonadotropin seviyelerinde değişim, oligomenore, amenore, over hiperstimülasyonuna bağlı kist oluşumu, varolan endometriozis odaklarında alevlenme yada gerileme, vajinal akıntı, uterus myomlarında ve endometrial poliplerde büyüme bu etkiler arasında sayılabilir. Vajina epitelinde tamoksifenin östrojenik etkisi gösterilmiş ve tamoksifen alan postmenopozal kadınların ortalama üçte birinde endometrial proliferasyon oluştuğu ispatlanmıştır. Yine de bugünkü en önemli klinik sorunumuz, hangi kadının tamoksifene östrojenik madde gibi yanıt verip hangi kadının vermeyeceğinin bilinmemesidir (65).
Tamoksifen Kullanan Hastanın Jinekolojik Takibi
Eldeki veriler tamoksifen kullanımıyla endomeriumun benign ve malign neoplazileri arasındaki ilşkiyi desteklemektedir. Durum böyle olunca bu hastaların rutin jinekolojik takipleri gündeme gelmektedir. NSABP B-14 çalışmasında (9) belirtildiği gibi tamoksifen alan hastalarda beklenen yıllık endometrial malignite riski 2/1000'dir. Yeterli tarama yöntemleriyle endometrial polip gibi benign veya atipik hiperplazi gibi premalign endometrial preküsörlerin saptanacağı düşünülürse, bu hastalarda herhangi bir endometrial patoloji saptama ihtimalinin çok daha yüksek olduğu ortaya çıkar.
Tamoksifen alan hastaların endometrial kanser açısından takibinde herhangi bir yöntemin erken tanı açısından etkinliği kanıtlanmamıştır. Bu hastalara rutin olarak yıllık endometrial biyopsi denenebilir. Yapılan bir çalışmada (7) endometrial biyopsinin hastaların % 95'ine uygulanabilecek bir yöntem olduğu gösterilmişse de bu işlemin rutin olarak uygulanabilmesi için çok sayıda hastayı kapsayan geniş çalışmalara gerek vardır. Bu hastaların tümüne genel anestezi altında dilatasyon ve küretaj ya da histeroskopi yapılması da mantıklı görünmemektedir. Bu aşamada transvajinal ultrasonografi noninvazif bir yöntem olarak karşımıza çıkar. Lahti ve arkadaşları (71), endometrial kalınlık için cut-off değerinin
>5 mm olması halinde hastaların %51,2'sinde endometrial patoloji saptanmayacağını iddia etmişlerdir. Kedar ve ark. (72) ise cut-off değeri >8mm olarak alındığında atipik hiperplazi yada endometrial polip saptanması için %100'lük pozitif prediktif değere ulaşıldığını (16/16) bildirmişlerdir. Ancak tamoksifen alan hastalarda TVUSG'yi yorumlarken dikkatli olunmalıdır, çünkü aslında endometrium atrofik obuasına rağmen TVUSG'de polip görüntüsünü andıran kistik düzensiz yapılar izlenebilir. Bu yapıların aslında subendometrial orijinli olduğu yapılan sono-histerografilerle gösterilmiştir (73). Bu değişikliklerin patolojik anlamı bilinmemekle birlikte adenomyomatöz değişiklikler olduğu öne sürülmüştür. Tamoksifen alan hastalarda endometriumun sonografik görüntüsü hakkında daha fazla çalışmaya gerek vardır.
Öyleyse bu hastalara uygulanacak en uygun tarama yöntemi nedir ?. Son ACOG toplantısına göre (74) tamoksifen alan meme kanserli hastalara yılda bir kez pelvik muayene ve PAP smear testi yapılmalıdır. Herhangi bir vajinal kanama, lekelenme şeklinde bile olsa, endometrial biopsi ile değerlendirilmelidir, çünkü bu hastalarda görülen endometrium kanserlerinin tümünde ilk semptom postmenopozal kanamadır (75). Endometrial biopsi sonucu atipik hiperplazi ya da endometrium kanseri gelirse hastaya histerektomi yapılmalı ve sonrasında tamoksifene tekrar başlanmalıdır. Hormon replasman tedavisinde östrojenin endometrium üzerine olan olumsuz
etkilerini antagonize etmek için progestoren eklenmesi rutindir. Ancak progesteronun meme kanseri üzerine olan etkileri henüz net olarak bilinmediğinden tamoksifene progesteren eklenmesi önerilmez. Bu hastalarda progesteron salgılayan intrauterin sistemler denenebilirse de bu yöntemin etkinliğinin kanıtlanması için yeni çalışmalara gerek vardır. Bu hastaların takibinde belkide en önemli nokta hastaların yeterince bilgilendirilmeleridir. Her hastaya yıllık endometrium kanserine yakalanma riskinin 2/1000 olduğu ve görülen tümörlerin çoğunun histerektemi ile tedavi edilen düşük evreli tümörler olduğu anlatılmalıdır.
Elimizdeki bilgilere göre tamoksifen kullanan meme kanserli hastalara yıllık rutin jinekolojik muayene yapılıp PAP smear alınması ve herhangi bir anormal vajinal kanama varlığında endometrial biopsi yapılması izlem için yeterli görünmektedir.
Tamoksifen alan hastaların jinekolojik takibi (74)
1. Yıllık jinekolojik muayene (P APS, bimanuel ve rektovajinal muayene) 2. Kanser riski ve semptomları hakkında hastanın bilgilendirilmesi 3. Anormal vajinal kanama varlığında derhal endometrial biopsi
4. Biopsi sonucu endometrial hiperplazi gelirse olası kanseri ekarte etmek için dilatasyon ve küretaj
5. Atipik endometrial hiperplazi varlığında eğer tamoksifene devam edilmesi gerekiyorsa histerektomi
6. Atipik hiperplazi veya endometrium kanseri nedeni ile yapılan histerektomi sonrası tamoksifene devam edilmesi
Tamoksifen tedavisinin süresi standart olarak 5 yıldır. Bu sürenin 10 yıla çıkarılması yapılan çalışmalarda herhangi bir fayda sağlamamış, keza 5 yılın sonunda tedavinin kesildiği hastaların rekürrens risklerinde herhangi bir artış saptanmamıştır (76, 77). Bu hastalara tamoksifene başlamadan önce yapılacak endometrial biopsi ile varolan herhangi bir endometrial patolojinin ekarte edilmesi, ileride tamoksifene yüklenecek sorumlulukların azaltılmasında faydalı olabilir.
Tamoksifenin olumlu ve olumsuz etkileri
Tamoksifen 1977 yılında Nolvadex piyasa adıyla ilerlemiş meme kanserinin tedavisi için ABD 'de FDA onayı almış ve o günden beri tüm dünyada milyonlarca hasta tarafından kullanılmıştır.
Tamoksifen şu anda en çok reçete edilen kanser ilacıdır. 1 985 'de nod-pozitif
postmenopozal hastalarda kemoterapiye ek olarak, 1986'da ise aynı grup hastalarda tek başına kullanımı onaylanmış, 1989 yılında östrojen reseptörü pozitif olan premenopozal hastalarda faydalı olacağı kabul edilmiştir. 1990 yılında ise premenopozal ve postmenopozal nod-negatif östrojen reseptörü pozitif hastalarda kullanımı onaylanmıştır. Son olarak 1998 yılında FDA tarafından tamoksifenin premenopozal veya postmenopozal yüksek riskli kadınlarda meme kanseri riskini azalttığı kabul edilmiştir. Yine yapılan randomize çalışmalarda tamoksifenin meme kanserli hastalarda kontrlateral memede kanser gelişme riskini üçte bir oranında azalttığı tespit edilmiştir (11).
Şu anki tedavi protokolünde tamoksifen ER (+) ve ER (-) olan postmenopozal meme kanserli hastalara nodal duruma bakılmaksızın verilebilir. Aynı şekilde nod- negatif veya nod- pozitif premenopozal hastalar eğer ER (+) ise tamoksifen tedavisi adayıdırlar . Günümüz tedavi şemasında sadece premenopozal ER (-) hastalara tamoksifen verilmemektedir, ancak bu
grup hastalar dahi tamoksifenden fayda görebilir (78). Son zamanlarda ER (-) olup progesteron reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen verilmesi gündeme gelmiştir.
Tamoksifenin endometrium kanseri riskini 2-3 kat arttırdığı bilinmektedir. Ancak varolan literatür ve yapılan DNA çalışmaları, tamoksifenin endometrial dokuda direkt bir karsinojenik etkisi olduğunu desteklememektedir (79). Tamoksifen kullanırken endometrium kanseri tanısı konan hastaların önemli bir kısmında henüz tamoksifene başlamadan önce endometriumda premalign veya malign bir patoloji olup olmadığı da tartışma konusudur.
Ancak tamoksifenin endometrium dokusunda en azından varolan bir patolojiyi hızlandırıcı etkisi olduğu inkar edilemez. Sonuç olarak milyonlarca kadın bugüne kadar tamoksifen kullanmış ve kullanmaktadır. Eğer tamoksifenin endometrium üzerine korkulduğu kadar olumsuz bir etkisi olsaydı şu anda tüm dünyada bir endometrium kanseri epidemisi görmemiz gerekirdi (80). Halbuki durum böyle değildir.Tamoksifenin bulunuşu meme kanseri tedavisinde nadir dönüm noktalarından biridir ve şu anda hormana duyarlı meme kanserinin her evresinde ve her yaşta adjuvan tedavi olarak tamoksifen kullanılmaktadır. Tamoksifen meme kanserli hastaların hem hastalıksız dönemlerini hem de genel sürvilerini uzatırken, aynı zamanda diğer memede kanser gelişme riskini de azaltır (53). Tamoksifen alan hastaların agresif şekilde jinekolojik takibi hem ekonomik değildir, hem de saptanan benign endometrial değişiklikler nedeni ile hastaların korkup tedaviyi yanm bırakmalarına neden olabilir.
Meme kanserli hastaların genel sürvisinde tamoksifenin faydası herhangi başka bir riskin çok üzerindedir. Bu nedenle herhangi bir sekonder malignite endişesi ile tamoksifen tedavisinin erken kesilmesi son derece yanlıştır.
Tamoksifen alan hastalarda endometrial kansere yakalanma riski yıllık 2/1000 olup, tamoksifen kullanırken endometrium kanseri tanısı olan hastaların sadece %15'i
endometrium kanseri nedeni ile kaybedilecektir. Bu açıdan bakıldığında bu hastalarda endometrium kanserinden ölme riskinin meme kanseri rekürrensi nedeni ile ölme riskinden çok daha az olduğu gayet açıktır (11).
3-MATERYAL VE METOD
Şişli Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne 2002- 2004 tarihleri arasında rutin kontrolleri için başvuran, semptomatik ya da asemptomatik, en az bir yıldır tamoksifen kullanan, hastalığı öncesinde hormon replasman tedavisi almamış 60 kadın çalışmaya dahil edildi. Araştırmaya katılmayı kendi isteği ile kabul eden tüm hastalara detaylı bilgi verildi, imzalı onay alındı.
Çeşitli yayınlarda tamoksifenin endometrial doku üzerindeki istenmeyen östrojenik etkisinin bir yıldan sonra daha sık ortaya çıktığı ve ilacın etkisinin kullanılan doz ve süreye bağlı olduğu bildirilmiştir (81, 82). Bu nedenle tamoksifenin endometrial dokudaki etkisini daha iyi göstermek ve ilacın kullanım sürelerine ait karışıklığı engellemek için 3 farklı çalışma grubu oluşturuldu.
Kontrol grubu: Tümör dışında herhangi bir nedenle histeroskopi yapılmasına karar verilmiş hastalar (n=20) .
Grup 1: 1 yıldır tamoksifen kullanan meme kanserli hastalar (n=20) . Grup 2: 5 yıl tamoksifen kullanmış meme kanserli hastalar (n=20) .
Çalışmaya alınan tüm olguların sistemik ve jinekolojik muayenesi yapıldı, servikal smear alındı, hemogram ve kan biokimya tetkikleri istendi. Tüm hastalara transvajinal ultrasonografi yapıldı. Ardından tüm hastalara genel anestezi altında diyagnostik histeroskopi uygulandı.
Endometrial kavitede patoloji görülmese bile histeroskopik bulguların doğruluğunu
değerlendirmek amacıyla hastarın tamamından endometrium örneklemesi yapıldı. Alınan doku örneği formol içine konarak patoloji laboratuarına gönderildi.
Transvajinal Ultrasonografik Ölçümler
Transvajinal ultrasonografik inceleme aynı uzman hekim tarafından SSS-630 marka ultrasonografi cihazı ve 6.5 MHz vajinal prob kullanılarak yapıldı. Endometriumun değerlendirilmesinde özellikle 3 planın (antero-posterior, long axis, semi-axial plan ) kullanılmasına dikkat edildi. Endometrial dokunun kalınlığı ölçülürken her iki endometrial kat beraberce ölçüldü ve endometrial kavitede sıvı varsa ölçüme dahil edilmedi. Kontrol grubu da dahil olmak üzere 7 mm sınır değer alınarak transvajinal ultrasonografinin tanı gücü araştırıldı.
Patoloji sonuçları altın standart kabul edilerek tüm olgular için TVUSG’nin pozitif ve negatif prediktif değerleri saptanıp bulgular kısmında belirtildi.
Histeroskopik İnceleme
Histeroskopik girişimler aynı uzman hekim tarafından genel anestezi altında yapıldı.
Servikal kanal öncelikle diagnostik histeroskopi için 5 nolu hegar bujiye dek dilate edilerek kavite gözlendi. Patoloij tespit edilmeyen olgulardan endometrial biopsi alındı. Patoloji gözlenen olgularda ise servikal dilatasyon 9.5 mm’ye kadar artırılarak operatif histeroskop uygulandı. İşlem WOLF marka histeroskop ile yapıldı, kavite %5 mannitol ile dolduruldu.
Patoloji gözlenen alanlardan multipl biopsilar alındı, lezyon olmasa dahi atrofik endometriumdan biopsi alındı ve görülen endometrial polipler çıkartıldı. Histeroskopik olarak aynı kavitede gözlenen farklı bulgular kaydedildi.
Çalışma parametreleri
1. Olguların demografik verileri ( yaş , menopoz yaşı , parite , tamoksifen kullanma süresi).
2. Ultrasonografik bulgular, endometrium kalınlıkları 3. Histeroskopik bulgular
4. Histopatolojik bulgular
Olguların menopoz tarihleri sorgulandı. Menopoz yaşı ‘ay’ olarak hesaplanarak çalışmada belirtildi.
İstatistiksel incelemeler
Bulgular Mikrosoft Access’2000 kullanılarak kaydedildi. İstatistiksel analiz SPSS for Windows kullanılarak yapıldı. Yaş, menopoz yaşı, parite ve endometrial kalınlık ‘one-way Anova’ kullanılarak karşılaştırıldı. Kontrol grubu ve tamoksifen kullanan hastalar karşılaştırılırken ‘Fisher’s exact test’ ve ‘X’2 test kullanıldı. p değeri için 0.05 ve altındaki değerler anlamlı kabul edildi.
4-BULGULAR
Çalışma 2002-2004 tarihleri arasında Şişli Etfal Hastanesi, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde toplam 60 hasta üzerinde yapıldı. 20 hasta kontrol grubu, 20 hasta bir yıl, 20 hasta 5 yıl tamoksifen kullanan hastalar olarak çalışmaya dahil edildi.
3 gruba ait yaş verileri karşılaştırıldığında 5 yıl tamoksifen kullanan grupta yaş ortalaması 54 olarak diğer gruplardan yüksek olarak bulundu (p:0.012). Pariteleri ve menopoz yaşları arasında anlamlı bir fark yoktu (sıra ile p:0.117 ve p:0.125 ). Endometrium kalınlıkları incelendiğinde 1 yıl tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlık ortalamada en fazla olarak gözlenmesine rağmen (mean:10+/-4,373) gruplar istatiksel olarak karşılaştırıldıklarında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi ( p:0.172).
Tablo 1. Tüm olguların yaş, parite, menopoz yaşı, endometrial kalınlık verileri
Kontrol Grup 1 Grup 2 p F
Yaş 50 45.6 54 0.012 4.799
Parite 3.6 2.15 3.3 0.117 2.230
Menapoz Yaşı (ay) 54.35 54.4 94 0.125 2.161 End.Kalınlık 9.55 ± 4.59 12.55 ± 6.83 8.2 ± 3.28 0.172 1.823
Tüm olgular incelendiğinde endometrium kalınlığı 7 mm ’ nin üzerinde ölçülen 38 hastadan yalnızca 16 ‘sında endometrial patoloji tespit edildi. Endometrial kalınlık 7 mm ve altında ölçülen 22 hastanın 6’sında endometrial patoloji vardı.
Tüm olgular için 7 mm sınır değer alındığında TVUSG’ nin ;
PPD’i (pozitif prediktif değeri) %42.1 olarak bulundu.
NPD’i (negetif prediktif değeri) %72.7 olarak bulundu.
1 yıldır tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin ; PPD’i % 25 olarak bulundu.
NPD’i % 75 olarak bulundu.
5 yıldır tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin ; PPD’i % 63.6 olarak bulundu.
NPD’i %88.8 olarak bulundu.
Tablo 2. TVUSG’nin 7 mm sınır değer ile tanı gücü.
n=20 pat.end n=20 pat.end n=20 pat.end n=60 pat.end
7 mm 9 4 4 1 9 1 22 6
> 7 mm 11 5 16 4 11 7 38 16
Toplam 20 9 20 5 20 8 60 22
Toplam
End.Kalınlık Kontrol Grup 1 Grup 2
Semptomlar ve ultrasonografik görünüm açısından gruplar değerlendirildiğinde 5 yıl tamoksifen kullanan grupta anormal uterin kanama varlığının (13 hasta; % 61.7) 1 yıl kullananlara göre (9 hasta; % 45.0) anlamlı şekilde fazla olduğu gözlendi (0.043). Endometrial koleksiyon varlığı 5 yıl tamoksifen kullananlarda 5 olgu (% 25) iken 1 yıl kullananlarda 1 olgu (% 5) idi(p:0.02). Benzer şekilde endometrial düzensizlik 5 yıl tamosifen kullanmışlarda (11 olgu; % 55) 1yıl kullananlara göre (5 olgu; % 25) anlamlı şekilde fazla idi(p:0.002)
Tablo 3. AUK varlığı, endometrıal koleksiyon ve endometrial düzensizlik açısından gruplardaki dağılım
n % n % n %
Kontrol 10 50 0 0 16 80 Grup 1 9 45 1 5 5 25 Grup 2 13 61.7 5 25 11 55 Toplam 12 20 23 38.3 23 38.3
Anormal Uterin Kanama Varlığı
Endometrial Kolleksiyon
Varlığı
Endometrial Düzensizlik
Histeroskopi yapılan toplam 60 olgunun 27’sinde histeroskopik olarak endometrilal patoloji tespit edildi. Bunların 25’i histopatolojik tetkik sonucu ile doğrulandı. Diğer kalan 2 olguda sonuç atrofi ile uyumlu geldi ( PPD: % 92.59 ). 23 olguda ise endometrium atrofik olarak değerlendirilirken bunların 19’u histopatolojik tetkik sonucu ile doğrulandı ( NPD : % 82.60 ).
Tablo 4. Histeroskopik bulguların gruplar arasındaki dağılımı
n % n % n %
Atrofik 7 35 8 40 12 60
Fonk.End 4 20 2 10 2 10
End.Polip 10 50 8 40 5 25
Kistik Kalınlaşma 2 10 6 30 3 15
Servikal Polip 1 5 1 5 1 5
Kontrol Grup 1 Grup 2
Histeroskopik Bulgular
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Vaka sayısı
atrofi fonk. end. end. polip kistik kalınlaşma
servikal polip Sonuçlar
Histeroskopik Bulgular
Kontrol Grup 1 Grup 2
Grafik 1. Histeroskopik bulguların gruplara göre dağılımı
Tamoksifen kullanan ve kullanmayan gruplar endometrial polip tespiti açısından değerlendirildiklerinde; 1. grupta ultrasonografik olarak endometrial polip olduğu düşünülen 10 olgunun 10’unda da histeroskopik olarak polip görülmüş ve tamamında histopatolojik tetkik sonucu polip olarak gelmiştir. 1 yıl tamoksifen kullanan 2. grupta ise ultrasonografik olarak 1 olguda polip düşünülmüş ancak histeroskopide 8 olguda polip tespit edilirken bunların 6 ‘sında histopatolojik tetkik sonucu bunu doğrulamıştır. 3. grupta yine 1 vakada ultrasonografide endometrial polip varlığı düşünülürken 5 vakada histeroskopide polip gözlenmiş ve 7 hastada histopatolojik tetkik sonucu polip gelmiştir.
Tablo 5. Endometrial polip tespitinde ultrasonografi, histeroskopi ve endometrial biopsinin tanı değeri
n % n % n %
Kontrol 10 50 10 50 10 50
Grup 1 1 5 8 40 6 30
Grup 2 1 5 5 25 7 35
Toplam 12 20 23 38.3 23 38.3
USG'de End.Polip Varlığı
HSG'de End.Polip Varlığı
Patoloji Sonuçunda End.Polip Varlığı
Histopatolojik tetkik sonuçları altın standart alındığında endometrial polip tespiti açısından ultrasonografinin PPD’i :% 74.1’dır. (p=0.272 olarak anlamsız bulunmuştur.)
Histopatolojik tetkik sonuçları altın standart kabul edildiğinde endometrial polip tespiti açısından histeroskopinin PPD’i :% 100’dir. (p=0.000 olarak anlamlı bulunmuştur.)
0 5 10 15 20 25
Vaka Sayısı
USG'de Polip Varlığı HSG'de Polip Varlığı Patolojide Polip Varlığı Yöntemler
End.Polip Tespit Oranları
Grafik 2. Ultrasonografik, histeroskopik ve biopsi sonuçları ile tespit edilen endometrial polip oranları
Kontrol grubu, 1yıl tamoksifen kullanan ve 5 yıl tamoksifen kullanan hastalara ait histopatolojik veriler incelendiğinde toplam endometrial patolojiler açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (p=0.045). Kontrol grubunda 20 hastanın 10’unda (%50), 1yıl tamoksifen kullanan grupta 20 hastanın 6’sında (%30) ve 5 yıl tamoksifen kullanan grupta ise 20 hastanın 9’unda (%45) patolojik endometrium tespit edildi.
Tablo 6. Tüm gruplarda histopatolojik bulgulara göre vakaların dağılımı
Histopatolojik bulgular Kontrol Grup 1 Grup 2 Toplam
Atrofik 3 7 9 19
Fonk.End 8 9 4 21
End.Polip 10 6 7 23
Basit Hiperplazi 0 0 2 2
Patolojik End. Toplamı 10 6 9 P:0.045
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Vaka Sayısı
Atrofik Fonk.End. End.Polip Basit Hiperplazi Sonuçlar
Histopatolojik Bulgular
Kontrol Grup 1 Grup 2
Grafik 3. Histopatolojik bulguların gruplar arasındaki dağılımı
5- TARTIŞMA
Östrojenin meme kanseri üzerindeki promotor etkisi yıllardan bu yana yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur. Endokrin tedaviler, hem terapötik hem de adjuvan tedavi amacıyla meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Tamoksifen , meme kanserinin endokrin tedavisinde 1971’den beri kullanılan ilk selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Tamoksifen östrojen reseptörleri için östrojen ile yarışırken östrojenin olmadığı ortamda östrojen agonisti gibi davranır ve kullanımı esnasında hastayı istenmeyen östrojenik etkilere maruz bırakır (82).
IARC (International Agency for Research on Cancer) 1996 yılında yayınladığı bildirge ile tamoksifeni karsinojenik olarak duyurmuştur (85). Ancak tamoksifenin meme kanserli olgularda yaşam süresini ciddi biçimde uzatması onu hala kullanılır kılmaktadır. Endometrium üzerine istenmeyen östrojenik etkisi 2. jenerasyon SERM’lerde görülmez. Tamoksifenin meme dokusu üzerine antiöstrojenik etkisi ilaç kullanıldığı sürece görülür. O nedenle standart adjuvan tedavide tamoksifen uzun süre kullanılır.
Tamoksifenin zayıf östrojenik etkileri ile ilgili potansiyel komplikasyonların ortaya çıkması, ilacın uzun süreli kullanımı ile bağlantılı bulunmuştur. Bu da bizi tamoksifen kullanan hastaları 2 grupta incelemeye yöneltmiştir. Kısa (1 yıl ) ve uzun (5yıl) dönem tamoksifen kullanan olgular ve bunların endometrium üzerinde yaptığı değişiklikler ayrı ayrı incelenmiştir.
Hann ve arkadaşları beş yıldır tamoksifen kullanan olgularda endometrial patoloji sıklığının % 58 olduğunu bildirmiştir(86). Franchi ve arkadaşları 27 ay ve üzerinde tamoksifen kullanan olgularda histeroskopik olarak tespit edilen endometrial patoloji sıklığının artığını bildirmiştir (87). Bizim yaptığımız araştırmada histopatolojik veriler ele alındığında 1 yıl tamoksifen kullanan olgularda endometrial patoloji sıklığı %30 iken 5 yıl kullananlarda bu oran %45’dir (p:0.045 olarak anlamlı bulunmuştur). Tamoksifen meme kanserli hastalarda endometrium üzerine östrojenik etki ile neoplazi gelişmesinde promotor rol üstlenmektedir(82). Bu etki
tamoksifen kullanma süresi ile doğru orantılı olarak artar. Daha önceki araştırmalar gibi bizim çalışmamızda da tamoksifen kullanım süresi uzadıkça neoplazi görülme sıklığının artığını ortaya konmuştur.
Yakın dönemde yapılan çeşitli çalışmalar ile tamoksifen kullanan meme kanserli hastalar değerlendirilmiş yaş, menopoz süresi, tamoksifen kullanım süresi ile tamoksifenin endometrium üzerine etkileri tamoksifen almayan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır (86, 87, 88). Bizim çalışmamızda da tamoksifenin endometrium üzerine etkilerini tespit etmek için kullanılan TVUSG, histeroskopi ve endometrial biopsinin tanı gücünü araştırmada kontrol grubu olarak meme kanseri olmayan herhangi başka bir jinekolojik patoloji nedeniyle endometriumu araştırılan hasta grubu oluşturuldu.
Çalışmaya dahil edilen olguların demografik verileri ele alındığında 5 yıl tamoksifen kullanan 3. grubun yaş ortalaması (54.0) diğer gruplardan yüksek tespit edildi (p:0.012 olarak anlamlı bulundu). Olguların pariteleri ve menopoz yaşları arasında da anlamlı fark gözlenmedi (p değerleri sırası ile 0.117 ve 0.125 olarak bulundu ).
Mourits 1999 yılında tamoksifen kullanan hastalarda TVUSG incelemesi ile gözlenen yoğun stroma içerisindeki geniş kistik yapıların oluşturduğu görüntüye ‘isviçre peyniri görünümü’ adını verdi. Bu görüntü tamoksifenin oluşturduğu, hiperekojen, kalın, TVUSG’nin tanı gücünü sınırlayan endometrium görüntüsü idi (88).
Hann ve arkadaşları tamoksifen kullanın süresi uzadıkça TVUSG’de endometrial kalınlığın arttığını ileri sürmüşlerdir (86). Cohen ve arkadaşları tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlığı (16.3±7.2 olarak) almayan gruptan (11.8±6.3) anlamlı olarak kalın
bulmuşlardır (99). Berteli ve ark. da tamoksifen kullanımında endometrial kalınlıktaki artışa dikkat çeken araştırmacılar olmuşlardır (98). Bizim çalışmamızda endometrial kalınlık ortalaması 12.05±6.83 değeri ile en kalın olarak 1 yıl tamoksifen kullanan grupta tespit edilmiştir. 5 yıl tamoksifen kullanan grupta ise ( 8.2±3.28 ) literatür verilerine zıt şekilde kontrol grubu (9.55±4.59) ve 1 yıl tamoksifen kullanan gruptan daha ince saptanmıştır. Ancak endometrial kalınlıklar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p:0.172).
Anormal uterin kanama varlığı açısından 1 yıl ve 5 yıl tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 5 yıl tamoksifen kullanan grubun 13 olgu (%61.7) ile 1 yıl kullananlardan (5 olgu; %25) daha semptomatik olduğu görülmüştür. Ultrasonografik görüntüler açısından 1 yıl ve 5 yıl tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 5 yıl tamoksifen kullanmış grupta endometrial düzensizlik ve endometrial koleksiyon varlığı istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde fazladır (p değerleri sırarı ile 0.002 ve 0.02 olarak tespit edildi).
Asemptomatik tamoksifen kullanan meme kanserli kadınların ultrasonografik olarak endometriumlarının değerlendirilmesinde farklı araştırmacılar farklı sınır değerler ileri sürmüşlerdir. Postmenopozal tamoksifen kullanmayan olgulardaki 5 mm sınır değeri, kullanan olgularda gereksiz girişim sayısının artmasına neden olmaktadır. Franchi endometrial biopsi yapmak için önkoşul olan bu sınır değeri 9 mm olarak almıştır, Lahti 5 mm, Kedar ise 8 mm olarak belirlemiştir (87, 71, 72) . PPD’leri sıra ile % 44.4 , %51.2 , % 100 olarak bulunmuştur.
Bizim çalışmamızda 7mm sınır değer ile TVUSG’nin PPD’i: % 42.1, NPD’i: % 72.7 olarak bulundu. Çalışma detaylandırıldığında 1 yıl kullananlarda PPD: % 25, NPD: % 75 iken 5 yıl tamoksifen kullanan grupta PPD: % 63.6 , NPD: % 88.8 idi. Tamoksifen kullanım süresi
arttıkça 7 mm sınır değerin patolojik olmayan endometriumu gösterme başarısı artmıştır
.
Literatürdeki verilerle oldukça farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu fark bizim olgu sayımızın azlığından, farklı biopsi alma yöntemleri kullanılmasından kaynaklanıyor olabilir. Altı milimetrenin altında endometrial kalınlığa sahip hastalarda endometrial hiperplazi tespit edildiği bildirilmiştir(95). Bizim çalışmamızda endometrial hiperplazi tespit edilen 2 olgunun endometrial kalınlıkları sırası ile 8 mm ve 9 mm idi. Her iki olgununda 5 yıl tamoksifen kullanan gruptan oluşu tamoksifen kullanın süresi arttıkça neoplazi gelişme sıklığı artar tezini destekler niteliktedir.
Tamoksifen kullanan ve kullanmayan hastalarda endometrial polip tespitinde Kamel ve arkadaşları TVUSG’nin PPD’ini % 63 olarak bulurken, bizim serimizde bu oran % 74.1 olarak bulunmuştur (97). Çalışmamızda histopatolojik olarak endometrial polip tespit edilen 23 olgudan 14 tanesi ultrasonografide saptanmıştır.
Histeroskopinin endometrial polip tespit etmedeki gücü Timmerman ve arkadaşları tarafından araştırılmış ve ofis histeroskopisi ile PPD’i:% 91 olarak belirtilmiştir (90). Bizim serimizde tüm gruplardaki endometrial polip tespiti açısından histeroskopinin PPD’i: %100 olarak tespit edilmiştir (p:0.000 olarak anlamlı bulunmuştur). Çalışmamızda histeroskopide gözlenen 23 adet endometrial polipin 21 tanesi histopatolojik olarak doğrulanmıştır, bunun dışında histeroskopide kistik kalınlaşma olarak düşünülen 2 olgunun histopatolojik tetkik sonucu da endometrial polip ile uyumlu gelmiştir.
Tamoksifene maruz kalan endometriumun farklı bölgelerinde farklı etkiler gözlenebilir.
Agonist etkiye bağlı hiperplazi ya da polip gelişebilirken, antagonist etkiye bağlı atrofi gözlenebilir. Bizim incelediğimiz olgulardan 1 yıl tamoksifen kullanan 2 olguda histeroskopik
olarak endometrial polip gözlenmiş ve bu histopatolojik tetkik sonucu ile doğrulanmış iken aynı olgulardan alınan endometrial biopsi sonucu atrofik endometrium olarak bildirilmiştir.
Histeroskopi intrauterin patolojilerin tespitinde kavite içerisini doğrudan görerek inceleyebilmesi ve yönlendirilmiş biopsi alınabilmesi nedeniyle körlemesine alınan biopsilere ve diğer tanı yöntemlerine göre daha üstündür. Özellikle semptomatik olan olgularda endometrial kavite içinde fokal lezyon ihtimalinin %46-74 olduğu göz önüne alındığında tamoksifene maruz kalmış homojen olmayan endometriumlarda histeroskopi ditatosyon&küretajdan çok daha başarılı olarak gözükmektedir. Ancak diagnostik histeroskopinin endometrial hiperplaziyi tespit etmede yeterli başarıyı gösteremediğini bildiren yayınlar vardır (93, 94). Gimpelson ve ark. tamoksifen kullanan olgularda histeroskopik bulgular ile endometrial küretaj sonuçlarını karşılaştırdıklarında, vakaların %81’inde aynı sonucu elde ederken %16 vakada histeroskopiden ilave bilgiler edinmişlerdir (96).
Timmerman ve ark. 3 yıl tamoksifen kullanan hastalar üzerinde çalışmış ve endometrial polip tanısında TVUSG’nin PPD’ini : %83 , ofis histeroskopinin PPD’ini : % 91 olarak tespit etmişlerdir (90). Kendi çalışmamızda ise histeroskopik olarak 27 adet endometrial patoloji tespit edildi, bunların 25 tanesi histopatolojik olarak da endometrial patoloji ile uyumlu idi. 2 olguda histeroskopik olarak konulan tanı histopatolojik olarak doğrulanmamıştır.
Histeroskopik olarak atrofik olduğu düşünülen 23 adet endometriumdan 19 tanesinde histopatolojik tetkik sonucu histeroskopik tanıyı doğrulamıştır. Geri kalan 4 vakada histopatolojik tanı fonksiyonel endometrium olarak gelmiştir. Sonuç olarak histeroskopinin tüm olgular ele alındığında PPD’i : % 92.59 ; NPD’i: % 82.60 olarak bulundu. Literatür verileri ile benzer şekilde histeroskopinin tüm hasta gruplarında endometrial patolojileri doğru gösterme başarısı oldukça yüksek bulunmuştur.
Araştırmamızda tamoksifenin istenmeyen östrojenik etkilerinin kullanım süresine bağlı olduğu sonucuna ulaşabildik. Tespit edilen hiperplazi olgularının her ikisi de 5 yıl tamoksifen kullanan hasta grubundan olması sınırlı vaka sayısına rağmen düşündürücüdür. Kontrol grubu, 1 yıl ve 5 yıl tamoksifen kullanan vakalar endometrial hiperplazi açısından istatistiksel olarak değerlendirildiklerinde 5 yıl tamoksifen kullanan grupta endometrial hiperplazi gelişim sıklığı diğer gruplara göre anlamlı olarak fazla bulunmuştur (p:0.048). Gruplar endometrial polip gelişimi açısından değerlendirildiğinde 1 yıl tamoksifen kullanan grupta 6 vaka ve 5 yıl tamoksifen kullanan grupta 7 vaka olduğu ve gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi (p:0.215).
6- SONUÇ
Tamoksifen kullanan hastalarda östrojenik etkiye bağlı 1 yıl kullanım sonrasında endometrial kalınlık artmaktadır. Ancak 5 yıl kullanım sonunda ultrasonografik görüntü yanıltıcı olsa da atrofiye gidiş olmakta yani endometrial kalınlıkta istatistiksel olarak anlamlı olmasa da ufak bir azalma olmaktadır.
Endometrial kalınlıktan bağımsız olarak hiperplazi gelişimi tamoksifen kullanma süresi arttıkça artmaktadır.
Tamoksifen kullanan hastalarda endometrial polip tespitinde histeroskopinin tanı değeri çok yüksektir. Ancak diğer endometrial patolojilerde (hiperplazi, atrofi) tanı değeri düşük olarak bulunmuştur.
Neoplazik lezyonlarda promotor rol oynayabileceği bilinen tamoksifeni kullanan hastalarda pipel ve fraksiyone küretaj gibi yöntemlerle alınan biopsiler yerine görerek biopsi alınmasını sağlayan histeroskopinin kullanılması daha uygun görünmektedir.
7- ÖZET
Amaç
Meme kanseri nedeniyle tamoksifen kullanan olgularda transvajinal ultrasonografi , histeroskopi ve endometrial biopsinin tanı değerini araştırmak ve tamoksifen kullanım süresi ile endometrial değişiklikler arasındaki ilişkiyi incelemek.
Materyal metod
Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne 2002-2004 yılları arasında başvuran 60 hasta çalışmaya dahil edildi.Bunlardan 20 olgu tamoksifen kullanmayan , 20 olgu 1 yıl, 20 olgu 5 yıl tamoksifen kullanan olgular idi. Birinci aşamada tüm vakalar TVUSG ile değerlendirildi. 2. aşamada vakalara histeroskopi yapılarak görülen bulgular kaydedildi, lezyonlardan biopsi alındı. 3. aşamada tüm vakalardan endometrial örnekleme yapıldı.
Bulgular
Endometrial patolojiler TVUSG ile % 52 , histeroskopi ile % 92 oranında tespit edildi. TVUSG’nin PPD’i % 42.1 , Histeroskopinin PPD’i % 92.59 olarak bulundu.
Sonuç
Tamoksifen kullanan asemptomatik hastaların yıllık TVUSG ile takibi gerekmektedir.
Semptomatik ya da ultrasonografik görünümü şüpheli olan ya da tamoksifen kullanım süresi 5 yıla yaklaşan vakaları histeroskopi ile değerlendirmek, gerektiğinde görerek biopsi almak uygun görünmektedir.
8- KAYNAKLAR
1. Baring CC, Squires TS,Tong T: Cancer statistics 1993 C A. Cancer J Clin, 43 : 7-26,1993 .
2. Jordan VC: The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole . Breast Cancer Res Treat ,11 :197- 209,1988
3. Ward HWC: Antiestrogen therapy for breast cancer- A trial of tamoxifen at two dose levels.
BrMedJ, 1: 13-14 , 1973.
4. Saarto T, Blomqvist C, Ehnholm C: Anti atherogenic effect of adjuvant
antiestrogens : A randomised trial comparing the effects of tamoxifen and toremifene on plasma lipid levels in postmenopausal women with node - positive breast cancer. J Clin Oncol, 14: 429 -433, 1996
5. Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al: Effects of tamoxifen on bone mineral
density in postmenapausal women after 5 years. Arch İnt Med, 154 : 2585 - 2588, 1994.
6. Decensi A, Fontana V, Bruno S, et al: Effect of tamoxifen on endometrial proliferation. J Clin Oncol, 14 : 434-440,1996.
7. Barakat RR, Gilewski TA, Saigo PE et al: The effet of adjuvant tamoxifen on the
endometrium in women with breast cancer : An interim analysis of a prospective study (abstract). ProcAm Soc Clin Oncol, 779 ,1995.
8. Timmerman D, Deprest J, Vergote İ : Tamoxifen induced endomerial polyp.
NEnglJMed, 336 : 1389-1390 ,1997 .
9. Fisher B, Constantino JP, Redmond C: Endomerial cancer in tamoxifen treated
breast cancer patients; Finding from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP ) B-14, JNatl Canerİnst, 86: 527 -537 ,1994 .
10. Van Leeuwen FE, Benraadt J, Coebegh JWW: Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet, 343 : 448 -452,1994.
11.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group : Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials . Lancet ,351 : 1451-1467,1998 . 12.Donegan WL : İntroduction to history of breast cancer . İn Donegan WL and
Spratt JS (ed) : Cancer of the breast . İn Sabiston DC (ed) : Textbook of Surgery Philadelphia, Saunders, pp. 1-5, 1995.
13. İglehart JD: The breast. İn Sabiston DC (ed): Textbook ofSurgery: Phüadelphia, Saunders, pp. 510-550,1995.
14. Spratt JS , Donegan WL ,Sigdestad CP: Epidemiology and etiology. İn Donegan
WL and Spratt JS (ed): Cancer ofîhe breast. Philaldelphia, Saunders, pp . 116 -141, 1995 15. Yılmaz U. Selenoğlu B, Alakavalalar M. Undan B, Alanyalı H ve ark.: Diğer
ülkelerdeki yıllık meme kanseri inridansının yaş gruplan esas alınarak Türkiye'ye uyarlanmasıyla elde edilen insidans tahminleri. 11 Ulusal Kanser Kongresi, Antalya, 1995.
16. Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF: The signifıcance of the rising incidence of
breast cancer in the United States. İn De Vita VT, Helhnan S, Rosenberg SA ( ed ) : İmporîant Advances in Oncology. Philadelphia, JB Lippincott, p 193,1994
17. Seidman H, Mushinski M, Gelb S : Probability of eventually developing and dying of breast cancer in United States . CA Cancer J din, 35: 36- 56,1985.
18. Claus F, Rich N, Thompson W: Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. AmJHum Geneî, 48: 232- 242 ,1991 .
19. Weber B, Garber J : Familial breast cancer . İn Harris J, Lippman M, Morrow M.
Helhnan S ( ed ): Diseases of the breast . Philadelphia, Lippincott- Raven , p. 168, 1996.
20. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al : A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA-1 . Science , 266 : 66 -71,1994 .
21. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al : Localisation of a breast cancer susceptibility gene , BRCA-2 , to chromosome 13 q 12-13 . Science , 265 : 2088 ,1994 22.Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al : Assesment and counseling f ör
women wiht a family history of breast cancer . A guide for clinicans. Jama, 273 : 577- 585, 1995 .
23.Claus EB, Risch NJ, Thompson WD: Autosomal dominant inheritence of early onset breast cancer. Cancer ,73:643 -651 ,1994 .
24.Mac Mahon B, Çöle P, Brown J: Etiology of human breast cancer : A review JNatl Cancer İnst, 50 : 21-42 ,1973 .
25.Trichopoulos D, Mac Mahon B, Çöle P: Menopause and breast cancer risk.
JNatl Cancer İnst, 48 : 605 -613 , 1972 .
26.Mac Mahon B, Çöle P, Lin T: Age at fıst birth and berast cancer risk . Bull WHO 43: 209 221,1970.
27.Trichopoulos D, Hsieh C, Mac Mahon B: Age at first birth and breast cancer risk İnt J Cancer, 31 : 701- 704, 1983.
28.Romieu L, Berlin J, Colditz G: Oral contraceptives and breast cancer: Revievvs and meta -analysis. Cancer, 66: 2253, 1990.
29.Steinberg K, Thacker S, Smith S, et al: A meta- analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA, 265 : 1985-1990,1991.
30.Silleros -Arena M, Delgado -Rodrigues M, Rodriguez -Canteras R, et al :
Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer : A meta-analysis. Obstet Gynecol, 79: 286,1992.
31.Willett W, Stampfer M, Colditz G: Dietary fat and risk of breast cancer. N Engl J Med, 316:22-28, 1987.
32.Langnecker M, Berlin J, Orza M, et al : A meta-analysis of alcohol consumption
