Çalışmaya alınan tüm olguların sistemik ve jinekolojik muayenesi yapıldı, Tüm hastalara transvajinal ultrasonografi yapıldı. Endometrial kavitede patolojileri değerlendirmek amacıyla hastaların tamamından endometrium örneklemesi yapıldı. Alınan doku örneği formol içine konarak patoloji laboratuarına gönderildi.
Transvajinal Ultrasonografik Ölçümler
Transvajinal ultrasonografik G.E LOGİC PRO- 200 marka ultrasonografi cihazı ve 6,5 MHz vajinal prob kullanılarak yapıldı.
Endometriumun değerlendirilmesinde özellikle 3 planın (antero-posterior, long axis, semi-axial plan) kullanılmasına dikkat edildi.
22 Endometrial dokunun kalınlığı ölçülürken her iki endometrial kat beraberce ölçüldü ve endometrial kavitede sıvı varsa ölçüme dahil edilmedi.
Kontrol grubu da dahil olmak üzere 7 mm sınır değer alınarak transvajinal ultrasonografinin tanı gücü araştırıldı. Patoloji sonuçları altın standart kabul edilerek tüm olgular için TVUSG’nin pozitif ve negatif prediktif değerleri saptanıp bulgular kısmında belirtildi.
Çalışma parametreleri
1.Olguların demografik verileri (yaş, parite, tamoksifen kullanma süresi).
2.Ultrasonografik bulgular, endometrium kalınlıkları 3.Histopatolojik bulgular
23 4-BULGULAR
Çalışma 2004–2006 tarihleri arasında S.B OKMEYDANI E.A.
Hastanesi, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde toplam 90 hasta üzerinde yapıldı. 30 hasta kontrol grubu, 30 hasta 24 ay tamoksifen kullanan, 30 hasta 60 ay tamoksifen kullanan hastalar olarak çalışmaya dahil edildi. 3 gruba ait yaş verileri karşılaştırıldığında 5 yıl tamoksifen kullanan grupta yaş ortalaması 56 olarak diğer gruplardan yüksek olarak bulundu (p:0.012).
Pariteleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p:0.117)
Endometrium kalınlıkları incelendiğinde 60 ay tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlık ortalamada en fazla olarak gözlenmesine rağmen (mean:14,6+/-4,231) gruplar istatiksel olarak karşılaştırıldıklarında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi ( p:0.182).
Tablo 1.Tüm olguların yaş, parite, endometrial kalınlık verileri.
24 Tüm olgular incelendiğinde endometrium kalınlığı 7 mm ’ nin üzerinde ölçülen 58 hastadan yalnızca 32 ‘sinde endometrial patoloji tespit edildi.
Endometrial kalınlık 7 mm ve altında ölçülen 32 hastanın 11'inde endometrial patoloji vardı. Tüm olgular için 7 mm sınır değer alındığında TVUSG’ nin;
PPD’i (pozitif prediktif değeri) %41,7 olarak bulundu.
NPD’i (negetif prediktif değeri) %74,6 olarak bulundu.
24 ay tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin; PPD’i % 35 olarak bulundu. NPD’i % 65 olarak bulundu.
60 ay tamoksifen kullanan olgular için TVUSG’nin; PPD’i % 63,6 olarak bulundu. NPD’i %88,8 olarak bulundu.
Tablo 2. TVUSG’nin 7 mm sınır değer ile tanı gücü.
Semptomlar ve ultrasonografik görünüm açısından gruplar değerlendirildiğinde 60 ay tamoksifen kullanan grupta anormal uterin kanama varlığının (20 hasta; % 66) 24 ay kullananlara göre (15 hasta; % 50) anlamlı şekilde fazla olduğu gözlendi (p0.043). Endometrial koleksiyon varlığı 60 ay tamoksifen kullananlarda 8 olgu (% 26) iken 24 ay kullananlarda 3 olgu (% 10) idi.
25 Benzer şekilde endometrial düzensizlik 60 ay tamosifen kullanmışlarda (17olgu; % 56) 24 ay kullananlara göre (8 olgu; % 26) anlamlı şekilde fazla idi(p:0.002)
Tablo 3. AUK varlığı, endometrıal koleksiyon ve endometrial düzensizlik açısından gruplardaki dağılım.
Gruplar endometrial polip tespiti açısından değerlendirildiklerinde; 1.
grupta ultrasonografik olarak endometrial polip olduğu düşünülen 13 olgunun 10’unda histopatolojik tetkik sonucu polip olarak gelmiştir. 24 ay tamoksifen kullanan 2. grupta ise ultrasonografik olarak 4 olguda polip düşünülmüş ancak bunların 6 ‘sında biopsi sonrası histopatolojik tetkik sonucu polip tespit edilmiştir. 3.grupta yine 7 vakada ultrasonografide endometrial polip varlığı düşünülürken 9 hastada histopatolojik tetkik sonucu polip gelmiştir.
Histopatolojik tetkik sonuçları altın standart alındığında endometrial polip tespiti açısından ultrasonografinin PPD’i :% 71,2’dır. (p=0.232 olarak anlamsız bulunmuştur.)
Tablo 4. Tüm gruplarda histopatolojik bulgulara göre vakaların dağılımı.
Ko ntrol
26 Kontrol grubu, 24 ay tamoksifen kullanan ve 60 ay tamoksifen kullanan hastalara ait histopatolojik veriler incelendiğinde toplam endometrial patolojiler açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (p=0.045). Kontrol grubunda 30 hastanın 12’sinde (%40), 24 ay tamoksifen kullanan grupta 30 hastanın 12’sinde (%40) ve 60 ay tamoksifen kullanan grupta ise 30 hastanın 20’inde (%66) patolojik endometrium tespit edildi.
.
.
27 5- TARTIŞMA
Endometriyal patoloji geliştirme riski taşıyan, tamoksifenle tedavi edilen meme kanserli hasta populasyonunu daha iyi tanımlama amacı ile birçok araştırmacı tarafından çeşitli tarama yöntemleri farklı endometriyal patolojilerle ilişkilendirilmeye çalışılmıştır (74).
Bunlar endometriyal biyopsi eşlik etsin ya da etmesin transvajinal ultrasonografı(TVUS) (73), histerosonogram ile birlikte yapılan TVUS, TVUS ve D&C ve Office Histeroskopi olarak sıralanabilir. Bazı çalışmacılar ultrason bulgularını, menopoz durumu ve tedavinin süresiyle ilişkilendirmeye çalışırken, bazıları bu değişkenleri anormal kanama varlığıyla ilişkilendirmeye çalışmıştır (28, 34).
Östrojenin meme kanseri üzerindeki promotor etkisi yıllardan bu yana yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur. Endokrin tedaviler, hem terapötik hem de adjuvan tedavi amacıyla meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır.
Tamoksifen, meme kanserinin endokrin tedavisinde 1971’den beri kullanılan ilk selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Tamoksifen östrojen reseptörleri için östrojen ile yarışırken östrojenin olmadığı ortamda östrojen agonisti gibi davranır ve kullanımı esnasında hastayı istenmeyen östrojenik etkilere maruz bırakır (82). IARC (International Agency for Research on Cancer) 1996 yılında yayınladığı bildirge ile tamoksifeni karsinojenik olarak duyurmuştur (85).
Ancak tamoksifenin meme kanserli olgularda yaşam süresini ciddi biçimde uzatması onu hala kullanılır kılmaktadır. Endometrium üzerine istenmeyen östrojenik etkisi 2. jenerasyon SERM’lerde görülmez.
Tamoksifenin meme dokusu üzerine antiöstrojenik etkisi ilaç kullanıldığı sürece görülür. O nedenle standart adjuvan tedavide tamoksifen uzun süre kullanılır.
28 Tamoksifenin zayıf östrojenik etkileri ile ilgili potansiyel komplikasyonların ortaya çıkması, ilacın uzun süreli kullanımı ile bağlantılı bulunmuştur. Bu da bizi tamoksifen kullanan hastaları 2 grupta incelemeye yöneltmiştir. Kısa süreli (24 ay ) ve uzun süreli (60 ay) tamoksifen kullanan olgular ve bunların endometrium üzerinde yaptığı değişiklikler ayrı ayrı incelenmiştir.
Hann ve arkadaşları beş yıldır tamoksifen kullanan olgularda endometrial patoloji sıklığının % 58 olduğunu bildirmiştir(86).
Franchi ve arkadaşları 27 ay ve üzerinde tamoksifen kullanan olgularda, endometrial patoloji sıklığının artığını bildirmiştir(87).
Tamoksifen meme kanserli hastalarda endometrium üzerine östrojenik etki ile neoplazi gelişmesinde promotor rol üstlenmektedir(82).
Literatürde meme kanserli hastalarda iki yıldan fazla tamoxifen kullanımında endometrium kanser riski artmış bulunmasına rağmen, iki yıldan az kullanımda artmış risk tespit edilmemiştir (33,46,55).
Literatürde tamoksifen tedavisinden önce ölçülen ortalama endometrial kalınlığa göre tedaviden 3 yıl sonra ölçülen endometrial kalınlıkta belirgin artış tespit edilirken (60) tedavi kesildikten sonraki 6 ay sonra ölçülen ortalama endometrial kalınlıkta belirgin azalma tespit edilmiştir (60,80).
Bazı araştırmacılar postmenapozal meme kanserli hastalardaki tamoksifen tedavi süresinin uzamasının T.V.S ile ölçülen endometrial kalınlıkta belirgin bir artışa sebep olmadığını göstermişlerdir (81).
Ancak diğerleri endometrial kalınlıkla tamoksifen tedavi süresinin uzunluğu arasında oldukça anlamlı bir ilişki olduğunu rapor etmişlerdir (58,82).
Bizim çalışmamızda literatürle uyumlu olarak uzamış tamoksifen kullanımının endometrial patolojilerin miktarını arttırdığını tespit ettik.
1996’da NSABP–14 verileri gözden geçirilirken ve yapılan ikinci randomizasyon sırasında Fisher ve arkadaşları (76) beş yıllık tamoksifen
29 kullanımının en az 10 yıllık kullanım kadar etkili olduğunu buldular. Bu bildiriyi takiben tamoksifen kullanımının beşinci yılda durdurulması önerildi.
Bugün varılan ortak görüş; ilk beş yıl için tamoksifenin meme kanseri rekürrensini olduğu kadar, kontralateral meme kanseri oluşumu riskini azaltmadaki yararının, erken tanındığında tedavi edilebilen düşük evreli, düşük dereceli endometrium kanseri geliştirme riskine ağır bastığı yönündedir (57,83,84).
Bizim çalışmamızda da saptanan endometrial kanserlerin hepsi düşük evreli olup, hastaların hepsi literatürle uyumlu olarak 5 yıl tamoksifen kullananlardı. Literatürde endometrial poliplerin insidansı % 8–36, Endometrial hiperplazi % 1,3–50 ve Endometrial kanser % 0–8,8 arasında tespit edilmiştir. Bu patolojilerin saptanmasında ve tespitinde yapılan çalışmalardaki farklı hasta grupları nedeniyle bu kadar farklı oranların olduğunu düşünmekteyiz. (1,75,80,84,85,87,88,89,90)
Daha önceki araştırmalar gibi bizim çalışmamızda da tamoksifen kullanım süresi uzadıkça neoplazi görülme sıklığının artığını ortaya konmuştur. Bu etki tamoksifen kullanma süresi ile doğru orantılı olarak artar.
Yakın dönemde yapılan çeşitli çalışmalar ile tamoksifen kullanan meme kanserli hastalar değerlendirilmiş yaş, menopoz süresi, tamoksifen kullanım süresi ile tamoksifenin endometrium üzerine etkileri tamoksifen almayan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır (86, 87, 88).
Bizim çalışmamızda da tamoksifenin endometrium üzerine etkilerini tespit etmek için kullanılan TVUSG ve endometrial biopsinin tanı gücünü araştırmada kontrol grubu olarak meme kanseri olmayan herhangi başka bir jinekolojik patoloji nedeniyle endometriumu araştırılan hasta grubu oluşturuldu. Çalışmaya dahil edilen olguların demografik verileri ele alındığında 5 yıl tamoksifen kullanan 3. grubun yaş ortalaması (56,0) diğer gruplardan yüksek tespit edildi (p:0.012 olarak anlamlı bulundu). Olguların pariteleri arasında da anlamlı fark gözlenmedi.
30 Mourits 1999 yılında tamoksifen kullanan hastalarda TVUSG incelemesi ile gözlenen yoğun stroma içerisindeki geniş kistik yapıların oluşturduğu görüntüye ‘isviçre peyniri görünümü’ adını verdi. Bu görüntü tamoksifenin oluşturduğu, hiperekojen, kalın, TVUSG’nin tanı gücünü sınırlayan endometrium görüntüsü idi bu görüntü bizim çalışmamızda TVUSG de kistik hiperplazi olarak düşünülmüş ve patoloji sonuçları ile karşılaştırıldıgında sadece 14 hastanın 6 sında tespit edilmiştir (88).
Hann ve arkadaşları tamoksifen kullanım süresi uzadıkça TVUSG’de endometrial kalınlığın arttığını ileri sürmüşlerdir (86). Cohen ve arkadaşları tamoksifen kullanan grupta endometrial kalınlığı (16,3±7,2 olarak) almayan gruptan (11,8±6,3) anlamlı olarak kalın bulmuşlardır (99).
Berteli ve ark. da tamoksifen kullanımında endometrial kalınlıktaki artışa dikkat çeken araştırmacılar olmuşlardır (98). Bizim çalışmamızda endometrial kalınlık ortalaması 14,6± 4.231 değeri ile en kalın olarak 60 ay tamoksifen kullanan grupta tespit edilmiştir. Kontrol grubu ve 24 ay tamoksifen kullanan gruptan daha ince saptanmıştır. Ancak endometrial kalınlıklar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p:0.182).
Anormal uterin kanama varlığı açısından 24 ay ve 60 ay tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 60 ay tamoksifen kullanan grubun 20 olgu (%66) ile 24 ay kullananlardan (15 olgu; %50) daha semptomatik olduğu görülmüştür. Ultrasonografik görüntüler açısından 24 ay ve 60 ay tamoksifen kullanan gruplar karşılaştırıldıklarında 60 ay tamoksifen kullanmış grupta endometrial düzensizlik ve endometrial koleksiyon varlığı istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde fazladır Asemptomatik tamoksifen kullanan meme kanserli kadınların ultrasonografik olarak endometriumlarının değerlendirilmesinde farklı araştırmacılar farklı sınır değerler ileri sürmüşlerdir. Postmenopozal tamoksifen kullanmayan olgulardaki 5 mm sınır değeri, kullanan olgularda gereksiz girişim sayısının artmasına neden olmaktadır. Franchi endometrial biopsi yapmak için önkoşul olan bu sınır
31 değeri 9 mm olarak almıştır, Lahti 5 mm, Kedar ise 8 mm olarak belirlemiştir (87, 71, 72). PPD’leri sıra ile % 44,4 , %51,2 , % 100 olarak bulunmuştur.
Bizim çalışmamızda 7mm sınır değer ile TVUSG’nin PPD’i: % 41.7, NPD’i:
% 74.6 olarak bulundu. Çalışma detaylandırıldığında 24 ay kullananlarda PPD: % 35, NPD: % 65 iken 60 ay tamoksifen kullanan grupta PPD: % 63,6, NPD: % 88,8 idi. Tamoksifen kullanım süresi arttıkça 7 mm sınır değerin patolojik olmayan endometriumu gösterme başarısı artmıştır.
Altı milimetrenin altında endometrial kalınlığa sahip hastalarda endometrial hiperplazi tespit edildiği bildirilmiştir (95). Bizim çalışmamızda endometrium kanseri. tespit edilen 2 olgunun endometrial kalınlıkları sırası ile 14 mm ve 17 mm idi. Her iki olgununda 60 ay tamoksifen kullanan gruptan oluşu tamoksifen kullanın süresi arttıkça neoplazi gelişme sıklığı artar tezini destekler niteliktedir. Fakat her iki vakadada diğer predizpozan faktörlerın mevcut olusu (diabet, obezite, hipertansiyon) düşündürücüdür.
Saptanan her 2 vakada da hastalar evre 1 de yakalanmıstır. Her iki vakanın patolojısi iyi diferensiye adenokanser idi.
Çalışmamızda histopatolojik olarak endometrial polip tespit edilen 25 olgudan 17 tanesi ultrasonografide saptanmıştır. Tamoksifene maruz kalan endometriumun farklı bölgelerinde farklı etkiler gözlenebilir. Agonist etkiye bağlı hiperplazi ya da polip gelişebilirken, antagonist etkiye bağlı atrofi gözlenebilir.
Araştırmamızda tamoksifenin istenmeyen östrojenik etkilerinin kullanım süresine bağlı olduğu sonucuna ulaşabildik. Tespit edilen kanser olgularının her ikisi de 60 ay tamoksifen kullanan hasta grubundan olması sınırlı vaka sayısına rağmen düşündürücüdür.
32 Kontrol grubu, 24 ve 60 ay tamoksifen kullanan vakalar endometrial hiperplazi açısından istatistiksel olarak değerlendirildiklerinde 5 yıl tamoksifen kullanan grupta endometrial hiperplazi gelişim sıklığı diğer gruplara göre anlamlı olarak fazla bulunmuştur (p:0.048).Gruplar endometrial polip gelişimi açısından değerlendirildiklerinde istatiksel açıdan anlamlı fark tespit edilememiştir.
33 6- SONUÇ
Tamoksifen kullanan hastalarda östrojenik etkiye bağlı tmx kullanım süresi arttıkca endometrial kalınlık artmaktadır. Endometrial kalınlıktan bağımsız olarak hiperplazi gelişimi tamoksifen kullanma süresi arttıkça artmaktadır. Neoplazik lezyonlarda promotor rol oynayabileceği bilinen tamoksifeni kullanan hastalarda pipel ve fraksiyone küretaj gibi yöntemlerle alınan biopsiler kesin tanıda halen altın standart görünmektedir.
34 7- ÖZET
Amaç
Meme kanseri nedeniyle tamoksifen kullanan olgularda transvajinal ultrasonografi ve endometrial biopsinin tanı değerini araştırmak ve tamoksifen kullanım süresi ile endometrial değişiklikler arasındaki ilişkiyi incelemek.
Materyal metod
S.B OKMEYDANI Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne 2004–2006 yılları arasında başvuran 90 hasta çalışmaya dahil edildi. Bunlardan 30 olgu tamoksifen kullanmayan, 30 olgu 24 ay, 30 olgu 60 ay tamoksifen kullanan olgular idi. Birinci aşamada tüm vakalar TVUSG ile değerlendirildi. 2. aşamada tüm vakalardan endometrial örnekleme yapıldı.
Bulgular
Tüm olgular için 7 mm sınır değer alındığında TVUSG’ nin;
PPD’i (pozitif prediktif değeri) %41,7 olarak bulundu.
NPD’i (negetif prediktif değeri) %74,6 olarak bulundu
Kontrol grubu, 24 ay tamoksifen kullanan ve 60 ay tamoksifen kullanan hastalara ait histopatolojik veriler incelendiğinde toplam endometrial patolojiler açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (p=0.045). Kontrol grubunda 30 hastanın 12’sinda (%40), 24 ay
tamoksifen kullanan grupta 30 hastanın 12’sinde (%40) ve 60 ay tamoksifen kullanan grupta ise 30 hastanın 20’inde (%66) patolojik endometrium tespit edildi.
35 Sonuç
Tamoksifen kullanan asemptomatik hastaların yıllık TVUSG ile takibi gerekmektedir. Semptomatik ya da ultrasonografik görünümü şüpheli olan ya da tamoksifen kullanım süresi 5 yıla yaklaşan vakaları, biopsi ile değerlendirmek uygun görünmektedir.
36 8- KAYNAKLAR
1.Baring CC, Squires TS, Tong T: Cancer statistics 1993 C A. Cancer J Clin, 43: 726,1993.
2.Jordan VC: The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole. Breast Cancer Res Treat, 11: 197- 209,1988
3.Ward HWC: Antiestrogen therapy for breast cancer- A trial of tamoxifen at two dose levels. BrMedJ, 1: 13–14, 1973.
4.Saarto T, Blomqvist C, Ehnholm C: Anti atherogenic effect of adjuvant antiestrogens: A randomised trial comparing the effects of tamoxifen and toremifene on plasma lipid levels in postmenopausal women with node - positive breast cancer. J Clin Oncol, 14: 429 -433, 1996
5.Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al: Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenapausal women after 5 years. Arch İnt Med, 154:
2585 – 2588, 1994.
6.Decensi A, Fontana V, Bruno S, et al: Effect of tamoxifen on endometrial proliferation. J Clin Oncol, 14: 434–440,1996.
7.Barakat RR, Gilewski TA, Saigo PE et al: The effet of adjuvant tamoxifen on the endometrium in women with breast cancer: An interim analysis of a prospective study (abstract). ProcAm Soc Clin Oncol, 779, 1995.
8.Timmerman D, Deprest J, Vergote İ: Tamoxifen induced endomerial polyp.
NEnglJMed, 336: 1389–1390, 1997.
37 9.Fisher B, Constantino JP, Redmond C: Endomerial cancer in tamoxifen treated breast cancer patients; Finding from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP ) B–14, JNatl Canerİnst, 86: 527 -537, 1994.
10.Van Leeuwen FE, Benraadt J, Coebegh JWW: Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet, 343: 448 -452, 1994.
11.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet, 351: 1451–
1467,1998.
12.Donegan WL: İntroduction to history of breast cancer. İn Donegan WL and Spratt JS (ed) : Cancer of the breast. İn Sabiston DC (ed) : Textbook of Surgery Philadelphia, Saunders, pp. 1–5, 1995.
13.İglehart JD: The breast. İn Sabiston DC (ed): Textbook of Surgery:
Phüadelphia, Saunders, pp. 510–550, 1995.
14.Spratt JS, Donegan WL, Sigdestad CP: Epidemiology and etiology. İn Donegan WL and Spratt JS (ed): Cancer ofîhe breast. Philaldelphia, Saunders, pp. 116 -141, 1995.
15.Yılmaz U. Selenoğlu B, Alakavalalar M. Undan B, Alanyalı H ve ark.
Diğer ülkelerdeki yıllık meme kanseri inridansının yaş gruplan esas alınarak Türkiye’ye uyarlanmasıyla elde edilen insidans tahminleri. 11 Ulusal Kanser Kongresi, Antalya, 1995.
16.Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF: The signifıcance of the rising incidence of breast cancer in the United States. İn De Vita VT, Helhnan S, Rosenberg
38 SA ( ed ): İmporîant Advances in Oncology. Philadelphia, JB Lippincott, p 193,1994.
17.Seidman H, Mushinski M, Gelb S: Probability of eventually developing and dying of breast cancer in United States. CA Cancer J din, 35: 36- 56,1985.
18.Claus F, Rich N, Thompson W: Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. AmJHum Geneî, 48: 232- 242, 1991.
19.Weber B, Garber J: Familial breast cancer. İn Harris J, Lippman M, Morrow M. Helhnan S ( ed ): Diseases of the breast. Philadelphia, Lippincott- Raven, p. 168, 1996.
20.Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al: A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA–1. Science, 266: 66 -71,1994.
21.Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al: Localisation of a breast cancer susceptibility gene, BRCA–2, to chromosome 13 q 12–13. Science, 265: 2088, 1994.
22.Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al: Assesment and counseling för women wiht a family history of breast cancer. A guide for clinicans. Jama, 273: 577- 585,1995.
23.Claus EB, Risch NJ, Thompson WD: Autosomal dominant inheritence of early onset breast cancer. Cancer, 73.643 -651, 1994.
39 24. Mac Mahon B, Çöle P, Brown J: Etiology of human breast cancer: A review JNatl Cancer İnst, 50: 21–42, 1973.
25.Trichopoulos D, Mac Mahon B, Çöle P: Menopause and breast cancer risk. JNatl Cancer İnst, 48: 605 -613, 1972.
26.Mac Mahon B, Çöle P, Lin T: Age at fıst birth and berast cancer risk. Bull WHO 43: 209 221,1970.
27.Trichopoulos D, Hsieh C, Mac Mahon B: Age at first birth and breast cancer risk İnt J Cancer, 31: 701- 704, 1983.
28.Romieu L, Berlin J, Colditz G: Oral contraceptives and breast cancer:
Revievvs and meta -analysis. Cancer, 66: 2253, 1990.
29.Steinberg K, Thacker S, Smith S, et al: A meta- analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA, 265: 1985–
1990,1991.
30.Silleros -Arena M, Delgado -Rodrigues M, Rodriguez -Canteras R, et al:
Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: A meta-analysis. Obstet Gynecol, 79: 286,1992.
31.Willett W, Stampfer M, Colditz G: Dietary fat and risk of breast cancer. N Engl J Med, 316,22–28, 1987.
32.Langnecker M, Berlin J, Orza M, et al : A meta-analysis of alcohol consumption in relation to breast cancer risk. JAMA, 260: 652 – 656,1988.
40 33.Dupont W, Page D: Risk factors f ör breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med, 312: 146 – 151, 1985.
34.Evans JS, Wennberg JE, Mc Neil BJ: The influence of diagnostic radiography on the incidence of breast cancer and leukemia. N EnglJ Med, 315: 810 -815, 1986.
35.Breg JW, Hutter RWP: Breast cancer. Cancer, 75 (suppl 1): 257, 1995.
36. Rock JA, Thompson JD: Te Ünde’s Operative Gynecology (8th ed).
Philadelphia, Lippincott- Williams & Wilkins, pp. 1258–1262, 1996.
37.Mc Guire WL, Clark GM: Prognostic factors and treatment decisions in axillary node -negative breast cancer. N EnglJ Med: 326: 1756,1992.
38.Steele GD, Winchester DP, Menck HR, Murphy GP: National cancer data base. Anno Rev Patient Çare, 1992.
39.Fisher ER, Redmond C, Fisher B, Bass G: Pathologic fmdings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ( NSABP): Prognostic discriminants for 8- year survival for node- negative invasive breast cancer patients. Cancer, 65: 2121 – 2128, 1990.
40.Beatson GT: On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases.
Lancet, 2: 104 -107, 1896.
41.Ailen E, Doisy EA: An ovarian hormone: Preliminary report on its localisation, extraction and partial purifıcation and action in test animals.
JAMA, 81: 819 -821, 1923.
41 42.Jensen EV, Block GE, Smith S, et al: Estrogen receptors and berast cancer response to adrenalectomy. İn Hail TC (ed) Prediction of response in cancer therapy. MonogrNatl Cancer İnsi, 34: 55- 70,1971.
43.Lemer Lİ, Holthaus F J, Thompson CR: A nonsteroidal estrogen antagonist l–p–2 diethylaminoethoxyphenyl –1–phenyl 2–p– metoxy phenyethanol. Endocrinol, 63.215–318,1958.
44.Cole MP, Jones CTA, Todd IDH: A new antiestrogenic agent in last berast cancer: A preliminary appraisal of içi 46,474 Br J Cancer, 25: 270–275, 1971.
45.Lippman ME, Bolan G: Oestrogen responsive human breast cancer in long –term tissue culture. Nature, 256: 592- 593, 1975.
46.Osborne CK, Boldt DH, Clark GH, et al: Effects of tamoxifen on human breast cancer celi cycle kinetics accumulation of cells in early G l phase.
Cancer, 43: 3583—3585,1983.
47.Sutherland RL, Reddel RR, Green MD: Effects of oestrogens on celi proliferation and celi cycle kinetics: A hypothesis on the celi cycle effects of antiestrogens. EurJ Cancer Clin Oncol, 19: 307- 318,1983.
48.Jordan VC, Dix CJ, Ailen KE: The effectiveness of long term treatment in laboratory model for adjuvant hormone therapy of breast cancer. İn Salman SE, Jones SE (ed ): Adjuvant therapy of cancer, pp. 19 -24. New York, Grune and Stratton, 1979.
49.Jordan VC: Laboratory studies to develop general principles for the adjuvant treatment of breast cancer with antiestrogens: Problem and
42 potential for future clinical applications. Breast Cancer Res Treat, 3 (Suppl):73–86,1983.
50.Jordan VC: Use of the DMBA -induced rat mammary carcinoma system for the evaluation of tamoxifen as a potential adjuvant therapy: Reviews On Endoc Rel Cancer, (10 suppl), 49- 55, 1978.
51.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: A systemic overview
51.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: A systemic overview