A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 29.11.2002 KKaabbuull TTaarriihhii:: 25.06.2003 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Doç. Dr. Kamer Gündüz, Merkez Efendi Mah. ‹zmir Cad. No: 300/3 Manisa Tel: 0. 536. 354 78 22, Fax: 0. 236. 237 02 13, e-mail: turankamer@yahoo.com
Not: Bu konu daha özet flekliyle 3-7 Eylül 2002 tarihinde Kapadokya'da düzenlenen XIX. Ulusal Dermatoloji Kongresinde sunulmufltur.
Mantar infeksiyonlar›nda sistemik tedavi 1950'li y›llarda griseofulvinin keflfi ile bafl-lam›flt›r. 1970'lerde bir azol olan ketokona-zol, daha sonra triazoller flukonazol ve itra-konazol ile bir allilamin olan terbinafin kul-lan›ma girmifltir. Bugün tüm dünyada yay-g›n olarak kullan›lan bu ilaçlar›n, her siste-mik kullan›lan ilaç gibi yan etkileri vard›r. Allerjik reaksiyonlara neden olabilirler ve çeflitli ilaçlarla etkileflirler. Bu nedenle sis-temik antifungal tedaviye bafllamadan ön-ce hastalar›n özgeçmiflleri ve kulland›klar› ilaçlar iyice sorgulanmal›d›r.
Burada sistemik antifungal ilaçlar›n güveni-lirli¤i irdelenirken, yan etkileri, allerjik reak-siyonlar ve ilaç etkileflimleri gözden geçiri-lecek; çocukluk ça¤›nda ve gebelikte kul-lan›mlar› tart›fl›lacakt›r.
Sitokrom P-450 Enzimleri:
‹laç etkileflimlerini daha iyi anlayabilmek için sitokrom P-450 enzim sistemini tan›-mak gerekir. Sitokrom P-450 izoenzimleri hem içeren bir grup proteindir. Karaci¤er hücrelerinin endoplazmik retikulumunda
Sistemik Antifungal ‹laçlar›n Güvenilirli¤i
Kamer Gündüz
Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal› Özet
Sistemik antifungal ilaçlar mantar infeksiyonlar›n›n tedavisinde bafll›ca kullan›lan ilaçlardand›r. Bu ilaçlar›n güvenilirli¤i irdelirken neden olduklar› yan etkiler ve allerjik reaksiyonlar, di¤er ilaçlarla etkileflimleri, gebelikte ve çocukluk ça¤›nda kullan›mlar› tart›fl›lm›flt›r. Sistemik antifungallerin tümünde en s›k bulant›, kusma, diyare gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler gözlenir. Hepatit nadir gözlenen ciddi bir yan etkidir. Sistemik anti-fungallere ba¤l› ürtiker, morbiliform erüpsiyonlar, anaflaksi, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz geli-flebilir. Sitokrom p-450 enzim sistemi ile etkilefltikleri için baz› ilaçlarla kullan›mlar› kontrendikedir, baz›lar›nda ise doz ayarlamas› gerekir. Gebelik süresince hiçbir sistemik antifungal kullan›m› önerilmezken, laktasyon dö-neminde flukonazolün verilebilece¤i bildirilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Antifungal ilaçlar, sistemik, güvenilirlik, yan etkiler, allerjik reaksiyonlar, ilaç etkileflimleri
Gündüz K. Sistemik antifungal ilaçlar›n güvenilirli¤i. TÜRKDERM 2003; 37: 294-301
Summary
Systemic antifungals are the principal drugs that are used in the treatment of fungal infections. In order to eva-luate the safety of these drugs; their use during pregnancy and childhood, drug interactions, allergic reactions and side effects were discussed. The most common side effects are related to gastrointestinal system such as nausea, vomiting and diarrhea. Hepatitis is a rare but serious side effect, and skin reactions like anaphlaxis and urticaria, morbiliform eruptions, erythema multiforme and toxic epidermal necrolysis may develop with the use of systemic antifungals. Since some interfere with cytochrom p-450 system, concomitant use with certain drugs are contraindicated and some require readjustment of dose. None of the systemic antifungals should be used during pregnancy but only fluconazole has been reported to be safe during lactation.
Key Words: Antifungal drugs, systemic, safety, side effects, allergic reactions, drug interactions
Gündüz K. Safety of systemic antifungal drugs. TÜRKDERM 2003; 37: 294-301
Sürekli E¤itim
Continuing
Education
en yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Ayn› za-manda ince barsak hücrelerinde yüksek; böbrek-ler, akci¤er ve beyinde de düflük oranda mevcut-turlar. Bugün en az›ndan 12 sitokrom P-450 gen ailesi ve 31 fonksiyonel gen ürünü tan›mlanm›flt›r. ‹nsanlarda ilaçlar›n metabolizasyonunda rol alan bafll›ca sitokrom P-450 izoformlar› CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 1A2, CYP 2C9 ve CYP 2C19'dur. CYP 3A4 karaci¤er ve barsaktaki sitokrom enzim-lerinin %60-70'ini oluflturur. Baz› ilaçlar birden faz-la izoform ile metabolize ofaz-labilirler. Yine baz› ifaz-laçfaz-lar substrat› olmad›¤› bir enzimi indükleyebilir, ya da inhibe edebilir1. Tablo I ve II'de CYP 3A ve CYP
2C enzimleri ile etkileflen pratikte s›kça reçetele-nen baz› ilaçlar yer almaktad›r.
Griseofulvin
Griseofulvin mitozu metafaz evresinde durdurmak sure-tiyle etkisini gösteren, dermatofitlere etkili fakat maya ve bakterilere etkisiz, penisilin türlerinden elde edilen dar spektrumlu bir antibiyotiktir2
. Yemeklerle veya hemen sonra oral olarak al›nmas› önerilir. Özellikle ya¤l› g›dalar ile birlikte al›nmas› gastrointestinal sistemden emilimini artt›r›r3
. Griseofulvin uzun y›llard›r tinea kapitis, korporis ve kruris tedavisinde kullan›lmaktad›r. Onikomikoz teda-visinde 6-12 ayl›k kullan›m gerekmekte, buna karfl›n flifa oran› düflük, nüks oran› yüksek olmaktad›r2
. Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, diyare gibi gastrointestinal
T
Taabblloo II:: CCYYPP 33AA eennzziimmii iillee eettkkiilleeflfleenn bbaazz›› iillaaççllaarr88.. C
CYYPP 33AA ssuubbssttrraattllaarr›› CCYYPP 33AA''yy›› iinnddüükklleeyyeennlleerr CCYYPP 33AA''yy›› iinnhhiibbee eeddeennlleerr
Alprazolam Deksametazon Diltiazem
Astemizol Fenobarbital Eritromisin
Busipron Fenilbutazon Flukonazol (yüksek dozda)
Busulfan Fenitoin Fluoksetin
Digoksin Griseofulvin ‹ndinavir
Eritromisin Karbamazepin ‹trakonazol
Felodipin Kortizol Ketokonazol
Flukonazol (k›smi) Prednizon Klaritromisin
‹ndinavir Primidon Mikonazol
‹trakonazol Rifabutin Nifedipin
Ketokonazol Rifampisin Omeprazol
Kinidin Propoksifen Loratadin Simetidin Lovastatin Mikonazol Midazolam Nifedipin Pimozid Prednizon Rifampin Ritonavir Sildenafil Simvastatin Sisaprid Takrolimus Terfenadin Triazolam Vinkristin Varfarin
yan etkiler gözlenir. Hastalar›n %20-50'sinde ba-fla¤r›s› geliflti¤i bildirilmifltir. Santral sinir sistemi ile iliflkili di¤er yan etkiler aras›nda bafl dönmesi, uyku-ya meyil ve konfüzyon yer al›r. Porfirin metabolizma-s›n› de¤ifltirerek fotosensitiviteye neden olabilir, bu-na ba¤l› olarak fotoallerjik reaksiyonlar ve porfiri ku-tanea tardan›n alevlenmesi bildirilmifltir2,4
. Allerjik reaksiyonlar
Nadir olmakla birlikte griseofulvine karfl› allerjik reak-siyonlar geliflebilir. Ürtiker, morbiliform döküntü, eri-tema multiforme ve toksik epidermal nekroliz gibi deri reaksiyonlar› yan›s›ra, immun mekanizma ile ge-liflen lökopeni, nefroz ve hepatit bildirilmifltir2,4.
‹laç etkileflimleri
Griseofulvin sitokrom P-450 enzimlerinin güçlü bir indükleyicisidir. Bu nedenle varfarin ile birlikte kulla-n›ld›¤›nda, varfarinin serum düzeyini düflürerek anti-koagülan etkiyi azalt›r. Ayn› flekilde oral kontraseptif-lerle birlikte al›nd›¤›nda, düzensiz kanamalara ve kontrasepsiyon yetersizli¤ine yol açabilir2,4.
Griseofulvin alkolün etkisini artt›r›r, taflikardi ve k›zarma gözlenir4
.
Fenobarbital gibi barbitüratlar ise griseofulvinin et-kinli¤ini azalt›rlar2,4.
Takip
Uzun süreli kullan›mda, periyodik olarak karaci¤er fonksiyon testleri (KCFT), renal ve hematopoetik testler yap›lmal›d›r5
. Ketokonazol
Ketokonazol fungostatik etkili imidazol grubu bir an-tifungaldir; etki mekanizmas› di¤er azoller olan fluko-nazol ve itrakofluko-nazol ile ayn›d›r. Azol grubu bu anti-fungaller, mikrozomal sitokrom p450 enzimi olan 14-α-demetilaz enzimini inhibe ederek, mantar hüc-re membran›nda lanosterolün ergosterole dönüflü-nümü engellerler. Sonuçta biriken 14-a-metilsterol-ler hücre membran aktivitesini bozarak mantar hüc-resinin büyümesini engeller2
.
Ketokonazol vücutta büyük oranda y›k›ma u¤rad›¤›n-dan, renal ve biliyer yolla at›lan miktar azd›r. Bu ne-denle böbrek yetmezli¤inde doz ayarlamas› pek ge-rekmemektedir6
. Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, anoreksi ve dispepsi gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Yüksek dozlarda kortizol sentezini azaltarak yorgunluk, halsizlik, stre-se karfl› tolerabilite azl›¤› gibi hipoadrenalizm bulgu-lar›na; testosteron sentezini azaltarak ise impotans ve jinekomastiye neden olur2,4.
T
Taabblloo IIII:: CCYYPP 22CC eennzziimmii iillee eettkkiilleeflfleenn bbaazz›› iillaaççllaarr88.. C
CYYPP 22CC ssuubbssttrraattllaarr›› CCYYPP 22CC''yyii iinnddüükklleeyyeennlleerr CCYYPP 22CC''yyii iinnhhiibbee eeddeennlleerr
Amitriptilin Deksametazon Amiodaron
Diazepam Fenobarbital Disulfram
Diklofenak Karbamazepin Flukonazol
Glipizid Rifampin Fluvastatin
Gliburid Mikonazol
‹buprofen Omeprazol
Mefenamik asit Ritonavir
Naproksen Zafirlukast Fenitoin Piroksikam Propranolol Terbinafin Tolbutamid Zafirlukast
Ketokonazol kullanan hastalar›n yaklafl›k 10 binde birinde geliflen hepatitin idiyosenkratik bir reaksiyon oldu¤u düflünülmektedir. ‹lac› bir aydan uzun süre kullananlarda ve kad›nlarda hepatotoksisite riskinin daha yüksek oldu¤u bildirilmifltir. Karaci¤er hasar› sadece enzimlerin yükselmesi fleklinde asemptoma-tik olabilir ya da semptom verebilir. Hepatit semp-tomlar› bafllad›ktan sonra da ilac› kullanmaya devam edenlerde ölüm bildirilmifltir3,5.
Allerjik reaksiyonlar
Ketokonazol kullananlarda ürtiker ya da morbiliform erüpsiyon geliflebilir. Nadir olarak nefeste daralma ve anksiyete ile birlikte anafilaksiyi and›ran olgular bildirilmifltir. Bildirilen olgular hafif seyirli olup ya kendili¤inden ya da antihistaminiklerle iyileflmifltir4
. ‹laç etkileflimleri
Ketokonazolün emilimi için asit ortam gerekir, bu nedenle ilaç antiasitlerle (alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit gibi), H2 blokerlerle (simeti-din, raniti(simeti-din, famotidin gibi) ve asit pompa inhibi-törleri (omeprazol, lansoprazol) ile al›nd›¤›nda emili-mi azal›r1,4.
Ketokonazol sitokrom p-450 enzimini inhibe ederek etki gösterir, bu enzim ile katabolize olan ilaçlarla birlikte kullan›ld›¤›nda bu ilaçlar›n serum düzeyleri yükselir. Özellikle terfenadin, astemizol, sisaprid ve kinidin ile al›n›rsa kardiyak aritmilerle hayat› tehdit edebilir. Yine kinidin ile kulak ç›nlamas›, sülfonilüre grubu antidiyabetiklerle hipoglisemi, siklosporin ile renal toksisite, kalsiyum kanal blokerleri ile ödem, midazolam ve triazolam ile sedasyonda art›fl, fenitoin ile bafl dönmesi ve ataksi gözlenir4.
Ketokonazol kendisi de karaci¤erde sitokrom P-450 enzimi ile metabolize olur. Bu enzimleri indükleyen ilaçlarla birlikte al›n›rsa plazma konsantrasyonlar› dü-flerek etkinli¤i azal›r. Fenitoin, rifampisin, rifabutin, izoniazid ve karbamazepin ketokonazolün etkinli¤ini azalt›r4
. Takip
Ketokonazol ile tedaviye bafllamadan önce ve uzun süreli kullan›mlarda ayda bir kez KCFT yap›lmal›d›r.
Ketokonazol ile tedavide geçici olarak karaci¤er en-zimlerinde hafif yükselmeler olabilir, e¤er bu yüksek-likler sebat ederse ya da hastalarda bulant›, kusma, halsizlik gibi erken hepatit bulgular› ortaya ç›karsa ilaç hemen kesilmelidir3,5
. Flukonazol
Flukonazol düflük molekül a¤›rl›kl› triazol yap›s›nda bir antifungaldir, oral ya da parenteral kullan›labilir2,6.
Yüzde 90'› plazmada proteinlere ba¤lanmaks›z›n serbest olarak dolafl›r. Karaci¤erde metabolizasyo-nu azd›r, yaklafl›k %80'i idrarda de¤iflmeden, %11'i metabolitler halinde at›l›r. %2'si ise feçesle at›l›r. Re-nal bozukluklarda eliminasyonu belirgin olarak azal›r, karaci¤er sirozlu hastalarda da plazma klirensinin azald›¤› saptanm›flt›r2
. Yan etkiler
Yan etkiler daha çok immunsuprese hastalarda, özellikle AIDS'li hastalarda, ve uzun süreli yüksek doz (400mg/gün) flukonazol kullan›m›nda ortaya ç›kmaktad›r. En s›k bulant›, kusma, diyare ve kar›n a¤r›s› gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Na-diren hepatit geliflebilir. Di¤er yan etkiler aras›nda alopesi, konvülziyonlar, trombositopeni ve lökopeni yer al›r2,4,7
.
Allerjik reaksiyonlar
Morbiliform döküntü, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz ve eksfolyatif dermatit geliflebi-lir. Flukonazole ba¤l› ürtiker ve anafilaksi de bildi-rilmifltir4.
‹laç etkileflimleri
Flukonazolün emilimi mide asiditesine ba¤l› de¤ildir: Aç veya tok al›nabilir; antiasitler, H2blokerler ve asit pompa inhibitörleri ile etkileflmez3,8.
Flukonazol hem CYP 3A4 hem de CYP 2C9 izo-formlar›n› inhibe eder. Terfenadin, astemizol gibi an-tihistaminiklerin, G‹S motilite ajan› olan sisapridin serum düzeylerini artt›rarak kardiyak toksisite ve ölümlere neden olabilir; bu nedenle bu ilaçlarla bir-likte kullan›m› kontrendikedir1,8,9
Flukonazol amitriptilin, nortriptilin gibi trisiklik anti-depresanlar›n, midozolam, triazolam gibi benzodi-azepinlerin, oral antidiyabetiklerin, fenitoin, teofilin, siklosporin ve varfarinin serum düzeylerini yükseltir, bu nedenle birlikte kullan›mda iyi bir takip ve doz ayarlamas› gerekir1
.
Rifampisin flukonazolün serum düzeyini azalt›rken, hidroklorotiyazid artt›r›r1.
Flukonazol endojen testosteron düzeyini etkilemedi-¤i gibi oral kontraseptiflerle de etkileflmez2.
Takip
Uzun süreli ve yüksek doz kullan›mlarda KCFT izlen-melidir5
. ‹trakonazol
Triazol yap›s›nda olan itrakonazolün etki mekanizma-s› di¤er azollerle ayn›d›r. Yemek sonramekanizma-s› al›mda, mi-de asiditesine ba¤l› olarak emilimi belirgin olarak ar-tar. Plazmada %99.8'i proteinlere özellikle albumine ba¤l› olarak bulunur. Karaci¤erde metabolize olarak 30'dan fazla metabolite dönüflür. Tek aktif metaboliti hidroksi-itrakonazoldür. Metabolize olan ilac›n yakla-fl›k %54'ü feçesle, %34'ü idrarla at›l›r. Böbrek yet-mezli¤inde ve hemodiyalize girenlerde ilac›n farma-kokineti¤i de¤iflmez. Karaci¤er sirozunda emilim ha-fifçe artar, ilac›n yar› ömrü uzar. Nötropenili hastalar-da ve AIDS'li hastalarhastalar-da gastrik hipoklorhidriye ba¤l› olarak emilimi azal›r2.
Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, diyare gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Nadir gözlenen yan etkiler ara-s›nda bafla¤r›s›, bafl dönmesi, halsizlik, somnolans ve impotans yer al›r. ‹lac›n kesilmesiyle düzelen he-patit, nadiren de ölümcül seyreden hepatotoksisite bildirilmifltir2,4
. Yüksek dozlarda (400-600 mg/gün) hipertrigliseridemi ve hipokalemi, hipokalemiye ba¤l› ventriküler fibrilasyon, ekstremitelerde ödem ve hafif hipertansiyon bildirilmifltir7
. Allerjik reaksiyonlar
Kafl›nt›, ürtiker, anafilaksi, morbiliform döküntü,
erite-ma multiforme ve akut generalize ekzantemik püstü-loz (AGEP) geliflebilir4.
‹laç etkileflimleri
Kapsül formunda al›nan itrakonazolün emilimi yiye-ceklerle birlikte al›nd›¤›nda artar. Mide asiditesini azaltan ilaçlarla birlikte al›n›rsa emilimi azal›r, bu ne-denle antiasit veya H2blokerden 1-2 saat önce kulla-n›lmal›d›r. Hipoklorhidrisi olanlarda kola gibi asitli bir içecekle birlikte al›n›rsa ilac›n biyoyararlan›m› artar1,4,8.
CYP 3A4 enzimini indükleyen ilaçlar (rifampisin, rifa-butin, izoniazid gibi antitüberküloz ilaçlar; fenitoin, fenobarbital, karbamazepin gibi antikonvülzanlar) it-rakonazolün plazma düzeyini düflürerek etkinli¤ini azalt›r1,8
.
‹trakonazol CYP 3A4 enzimini inhibe ederek astemi-zol, terfenadin gibi antihistaminiklerin, simvastatin, lovastatin gibi kolesterol düflürücü ilaçlar›n, triazo-lam, midazolam gibi benzodiazepinlerin ve G‹S moti-lite ajan› olan sisapridin plazma düzeylerini yükseltir ve ölümle sonuçlanan toksisite geliflebilir. Bu ne-denle itrakonazolün bu ilaçlarla birlikte kullan›m› kontrendikedir1,2,4,8,9. Ayn› flekilde digoksin, kinidin,
kalsiyum kanal blokerleri, siklosporin, oral antidiya-betikler, sildenafil, vinkristin ve varfarin düzeylerini artt›rd›¤› için bu ilaçlarla birlikte kullan›mda dikkatli izlem ve doz ayarlamas› gerekir1,6,8.
‹trakonazol oral kontraseptiflerle etkileflmez. Ekzojen steroidlerle birlikte al›nd›¤›nda steroide ba¤l› yan etki-ler (miyopati, diabetes mellitus, Cushing sendromu gibi) artabilir, bu nedenle steroid dozunun azalt›lmas› gerekebilir1.
Takip
Tedaviye bafllamadan önce ve ilaç bir aydan uzun süre kullan›lacaksa periyodik olarak, ya da karaci¤er hasar›n› düflündüren herhangi bir semptom geliflirse KCFT yap›lmal›d›r. ‹lac›n pulse kullan›m›nda KCFT izlemine gerek olmad›¤› bildirilmektedir5,9.
Terbinafin
Allilamin yap›s›nda fungisidal etkili bir antifungal olan terbinafin skualen epoksidaz enzimini inhibe etmek
suretiyle hücre membran bütünlü¤ü için gerekli bir sterol olan ergosterol sentezini engelleyerek etki gösterir. Skualen epoksidaz bir sitokrom P450 enzi-mi de¤ildir, bu nedenle pek çok ilaçla etkileflmez2,4.
‹lac›n emilimi yemekle de¤iflmez. Karaci¤erde az bir grup sitokrom p450 enzimi ile okside olarak 15 me-tabolite dönüflür. ‹lac›n %80'den fazlas› idrarla, kala-n› feçesle at›l›r6. Karaci¤er yetmezli¤inde terbinafinin
eliminasyonu %30 oran›nda azal›r. Böbrek yetmezli-¤inde ilac›n emilimi ve da¤›l›m› etkilenmemekle bir-likte eliminasyonu sa¤l›kl› bireylere göre daha yavafl-t›r, bu nedenle serum kreatinin düzeyi 300 mmol/L'yi aflarsa doz yar›ya düflürülmelidir2,10
. Yan etkiler
En s›k bulant›, dispepsi, kar›n a¤r›s› gibi gastrointes-tinal yan etkiler gözlenir. Di¤er yan etkiler aras›nda bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, miyalji, lökopeni, trombosi-topeni, görmede de¤ifliklikler, saç dökülmesi yer al›r2,4,10-14. Nadiren geçici tat alma kayb› (özellikle ac›
ve tuzlu) geliflebilir, bir olguda kal›c› tat alma kayb› bildirilmifltir2,4,7,15
.
Nadir olmakla birlikte hem kolestatik tipte hem de hepatoselüler tipte hepatit bildirilmifltir. Olgular›n %75'inden ço¤unun 50 yafl ve üzerinde olmas› ya-fl›n hepatit gelifliminde bir risk faktörü oldu¤unu dü-flündürmektedir4,10.
Nadiren hematüri ve bir olguda böbrek fonksiyon testlerinde geçici bozulma bildirilmifltir7,16.
Allerjik reaksiyonlar
Terbinafin kullanan hastalar›n yaklafl›k %2-4'ünde geliflen erüpsiyonlar aras›nda ürtiker, fiks ilaç erüsi-yonu, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz ve AGEP yer al›r4,7,17,18. Literatürde yer alan
terbinafi-ne ba¤l› eritema multiforme olgular›n›n bir k›sm›nda SLE, romatoid artrit gibi otoimmun bir hastal›k bu-lundu¤u ve bunun eritema multiforme gelifliminde bir risk faktörü olabilece¤i öne sürülmüfltür19
. Terbinafin kullan›m›n›n psoriasis geliflimini tetikledi¤i ya da psoriasisi alevlendirdi¤i bildirilmifltir20,21
. Gupta
ve ark.n›n bildirdi¤i 4 olgunun 2'sinde plak tipi psori-asis alevlenmifl, 1'inde plak tipi psoripsori-asis püstüler forma dönüflmüfl, 1'inde ise kendisinde veya ailesin-de psoriasis öyküsü olmamas›na ra¤men püstüler psoriasis geliflmifltir20.
Son y›llarda terbinafinin subakut kutanöz lupus erite-matozusu tetikledi¤i ya da alevlendirdi¤ine dair ol-gular bildirilmifl, bu nedenle lupuslu hastalarda veya fotosensitivitesi olanlarda terbinafin kullan›m›ndan kaç›n›lmas› ya da bu konuda uyan›k olunmas› gerek-ti¤i öne sürülmüfltür22-25
. ‹laç etkileflimleri
Terbinafinin emilimi g›dalarla ya da mide asiditesi ile de¤iflmez, bu nedenle aç ya da tok kullan›labilir8
. Terbinafin azol grubu antifungallerden farkl› olarak sitokrom P-450 enzimleri ile çok az etkileflir. Terfe-nadin, midazolam, triazolam, nifedipin, digoksin, gliburid, varfarin ve testosteron ile önemli bir reak-siyon gözlenmemifltir1. Son y›llarda yap›lan
çal›fl-malarda terbinafinin CYP2D6'y› inhibe etti¤i sap-tanm›flt›r, bu enzimle metabolize olan trisiklik anti-depresanlar ve baz› psikotrop ilaçlarla birlikte kul-lan›lmamal›d›r. Nortriptiline ba¤l› toksisite olgular› bildirilmifltir4,26.
Terbinafin kafein ve teofilinin eliminasyonunu azalt›r, siklosporin klirensini ise artt›r›r1,8.
Rifampisin ile birlikte kullan›l›rsa terbinafin klirensi %100 artar. Simetidin ise terbinafin klirensini %30 kadar azalt›r1,8.
Takip
Terbinafin 6 haftadan uzun süre kullan›lacaksa ya da nedeni aç›klanamayan bulant›, ifltahs›zl›k, halsizlik gi-bi semptomlar varsa karaci¤er fonksiyon testleri ya-p›lmal›d›r. Yine hastada immun yetmezlik varsa ve terbinafin 6 haftadan uzun süre kullan›lacaksa kan tablosu takip edilmelidir5,10
. ‹mmunitesi normal birey-lerde terbinafin kullan›m› s›ras›nda atefl, bo¤az a¤r›s› gibi infeksiyon düflündüren bulgular geliflirse olas› agranülositoz yönünden araflt›r›lmal›d›r11,12
Gebelik ve Laktasyonda Sistemik Antifungal Kullan›m›
Griseofulvin, ketokonazol, flukonazol ve itrakonazol Gebelik C kategorisinde, terbinafin B kategorisinde-dir, bu nedenle gebelik süresince kullan›lmamal›-d›r4,10,24
. Grisefulvin kesildikten bir ay sonra, itrakona-zol kesildikten ‹ki ay sonra gebeli¤e izin verilebilece-¤i bildirilmifltir4,27.
Sistemik antifungaller anne sütüne geçer, laktasyon-da önerilmezler. Flukonazol yenido¤anlarlaktasyon-da laktasyon-da kulla-n›lan bir ilaç oldu¤u için laktasyon s›ras›nda kullan›-labilece¤i bildirilmifltir27.
Çocuklarda Sistemik Antifungal Kullan›m› Çocuklarda sistemik antifungal kullan›m›na dair veri-ler daha çok tinea kapitis tedavisi konusunda yo-¤unlaflm›flt›r.
Griseofulvin uzun y›llard›r kullan›lan, FDA taraf›ndan tinea kapitiste kullan›m› için onaylanm›fl tek antifungal ilaç olmas›na ra¤men, klinik tolerans geliflti¤i için da-ha yüksek dozda ve dada-ha uzun süre kullan›m› gerek-mektedir5,28-30.
Ketokonazol tinea kapitiste etkinli¤inin az olmas› ve yan etkileri nedeniyle çocuklukta kullan›m› önerilme-mektedir28,30
.
Flukonazol, itrakonazol ve terbinafin ile çal›flmalar yap›lm›fl, bu ilaçlar›n tinea kapitis tedavisinde grise-ofulvine belirgin bir üstünlü¤ü saptanmamas›na ra¤-men, tedavi süresinin k›sal›¤›n›n bir avantaj olabile-ce¤i bildirilmifltir5,28-30
.
Gupta ve ark. n›n tinea kapitisli çocuklarda grise-ofulvini 20/mg/gün 6 hafta süreyle; terbinafini 20 kg.’dan hafif çocuklarda 1/4 tablet, 20-40 kg aras› çocuklarda 1/2 tablet, 40 kg üzeri çocuklarda 1 tablet olarak 2-3 hafta süreyle; itrakonazolu 5 mg/kg/gün 2-3 hafta süreyle, flukonazolü 2-3 hafta süreyle kulland›klar› çal›flmada griseofulvinin etkinli-¤ini %92, terbinafinin %94, itrakonazolun %86, flu-konazolun %84 olarak bulmufllar, ilaçlar›n hiç biriyle önemli bir yan etkiye rastlamam›fllard›r29
.
Kaynaklar
1. Gupta AK, Katz HI, Shear NH: Drug interactions with it-raconazole, fluconazole, and terbinafine and their man-gement. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 237-49. 2. Konnikov N: Oral antifungal agents. In: Dermatology in
General Medicine. Ed. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB. 5th ed. New York, McGraw-Hill, 1999: 2847-52.
3. Kölemen F: Oral antimikotik ilaçlar. XII. Prof. Dr. A. Lütfü Tat Simpozyum Kitab› (Ana Konular). Ankara, Ayr›nt› Of-set, 1995: 210-4.
4. Smith EB: The treatment of dermatophytosis: safety considerations. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S113-9. 5. Bennett ML, Fleischer AB, Loveless JW, Feldmann SR: Oral griseofulvin remains the treatment of choice for ti-nea capitis in children. Pediatr Dermatol 2000; 17: 304-9.
6. Bakt›r G, Mat C, Tüzün Y: Antimikotik ilaçlar. Dermatolo-ji. Ed. Tüzün Y, Koto¤yan A, Aydemir EH, Baransü O. 2. Bask› ‹stanbul, Nobel T›p Kitabevleri, 1994: 759-67. 7. Amichai B, Grunwald M: Adverse drug reactions of the
new oral antifungal agents-terbinafine, fluconazole and itraconazole. Int J Dermatol 1998; 37 (6): 410-5. 8. Katz HI: Drug interactions of the newer antifungal
agents. Br J Dermatol 1999; 141 (Suppl. 56): 26-32. 9. Gupta AK, Shear NH: A risk-benefit assesment of the
newer oral antifungal agents used to treat onychomyco-sis. Drug Safety 2000; 22(1): 33-52.
10. Gupta AK, Shear NH: Terbinafine: An update. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 979-88.
11. Ornstein DL, Ely P: Reversible agranulocytosis associ-ated with oral terbinafine onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 1023-4.
12. Aguilar C, Mueller KK: Reversible agranulocytosis asso-ciated with oral terbinafine in a pediatric patient. J Am Acad Dermatol 2001; 45 (4): 632-3.
13. Richert B, Uhoda I, De La Brassinne M: Hair loss after terbinafine treatment. Br J Dermatol 2001; 145 (5): 842.
14. Grunwald MH,Amichai B: Thrombocytopenia associ-ated with oral terbinafine.Int J Dermatol 1998; 37(8): 634.
15. Bong JL, Lucke TW, Evans CD: Persistent impairment of taste resulting from terbinafine. Br J Dermatol 1998; 139: 747-8.
16. Lee MS, Lau AKW, Crosland G, Caterson R: Renal im-pairment associated with oral terbinafine. Br J Dermatol 1996;134(2): 374-5.
17. Papa CA, Miller FM: Pustular psoriasiform eruption with leukocytosis associated with terbinafine. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 115-7.
18. White SI, Bowen-Jones D: Toxic epidermal necrolysis induced by terbinafine in a patient on long-term anti-epi-leptics. Br J Dermatol 1996;134(1): 188-9.
Ver-mander F: Is systemic autoimmune disease a risk factor for terbinafine-induced erythema multiforme? Br J Der-matol 2000; 142: 578.
20. Gupta AK, Sibbald RG, Knowles SR, Lynde CW, Shear NH: Terbinafine therapy may be associated with the de-velopment of psoriasis de novo or its exacerbation: Four case reports and a review of drug-induced psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 858-62.
21. Wilson NJE, Evans S: Severe pustular psoriasis provo-ked by oral terbinafine. Br J Dermatol 1998;139(1): 168.
22. Brooke R, Coulson IH, Al-Dawoud A: Terbinafine-indu-ced subacute cutaneous lupus erythematosus. Br J Der-matol 1998; 139: 1132-3.
23. Callen JP, Hughes AP, Kulp-Shorten C: Subacute cuta-neous lupus erythematosus induced or exacerbated by terbinafine: A report of 5 cases. Arch Dermatol 2001; 137: 1196-8.
24. Bonsmann G, Schiller M, Luger TA, Stander S: Terbina-fine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 925-31.
25. Callen JP: Drug-induced cutaneous lupus erythemato-sus, a distinct syndrome that is frequently unrecognized. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 315-6.
26. Kaplan DL: Terbinafine and potential drug interactions. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 882.
27. Hale EK, Pomeranz MK: Dermatologic agents during pregnancy and lactation: an update and clinical review. Int J Dermatol 2002; 41 (4): 197-203.
28. Johnston KL, Chambliss ML, DeSpain J: What is the best oral antifungal medication for tinea capitis? J Fam Pract 2001; 50(3): 206-7.
29. Gupta AK, Adam P, Dlova N, Lynde CW, Hofstader S, Morar N, et al: Therapeutic options for the treatment of tinea capitis caused by trichophyton species: Griseoful-vin versus the new oral antifungal agents, terbinafine, it-raconazole and fluconazole. Pediatr Dermatol 2001; 18(5): 433-8.
30. Freidlander SF: The optimal therapy for tinea capitis. Pe-diatr Dermatol 2000; 17 (4): 325-6.
