Son y llarda flizofrenide görülen biliflsel

(1)

ÖZET:

fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar› ve antipsikotik tedavi

fiizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar› yayg›n ya da özgül biliflsel alanlar› kapsayabilir ve hastalar›n yaflam kalitesini, psikososyal ifllevselli¤ini belirlemede önemli bir yere sahiptir. Bu nedenle antipsikotik ilaçlar›n tedavi etkinliklerinin de¤erlendirilmesinde biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin de önemi büyüktür. Bu yaz›n›n amac›, öncelik- le flizofrenide görülen biliflsel bozukluklar› ve özelliklerini tan›mlamak, ard›ndan flizofrenide görülen biliflsel bozukluklarda antipsikotik ilaçla- r›n tedavi etkinliklerini araflt›ran çal›flmalar› gözden geçirmektir.

Anahtar sözcükler: flizofreni, biliflsel ifllevler, tedavi, antipsikotik Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14:178-184

ABSTRACT:

Cognitive impairment and antipsychotic treatment in schizophrenia

The cognitive impairment in schizophrenia might involve broad or selective cognitive domains and has a great importance in predicting quality of life and psychosocial functioning of the patients. Therefore, in evaluating treatment efficacy of antipsychotic drugs, their effects on cognition merit importance. The aim of the present paper was to describe features of cognitive impairment in schizophrenia and to review the studies investigating the effects of antispcyhotic drugs on the cognitive disorders in schizophrenia.

Key words: schizophrenia, cognitive functions, treatment, antipsychotic Bull Clin Psychopharmacol 2004;14:178-184

G‹R‹ﬁ

S

on y›llarda flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar›, hastal›¤›n pozitif ve negatif belirtileri gibi temel özellikleri aras›nda ele al›nmakta- d›r. fiizofrenide görülen biliflsel bozukluklar bir dizi çal›flmada gösterilmifltir (1,2). Bu çal›flmalar›n bir k›sm› yayg›n bir biliflsel bozuklu¤a (1-4) iflaret ederken, bir bölümü seçici bir biliflsel bozuklu¤a ait veriler sunmaktad›r (5). Dikkat, bellek ve yürütücü ifllevler beyinde iliflkili olduklar› frontal, temporo-limbik bölge- ler nedeniyle de özellikle araflt›r›lan biliflsel ifllev alanlar›d›r.

fiizofreni hastalar›n›n psikososyal ifl- levselliklerinin ve yaflam kalitelerinin öngörülmesinde biliflsel ifllevlerin belir- leyici etkileri vurgulanmaktad›r (6-8). Bu nedenle de tedavi etkinli¤inin de¤erlendirilmesinde biliflsel ifllevlerin ele al›n- mas› gittikçe önem kazanmaktad›r. Bu yaz›da öncelikle flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar› ve özellikleri ta-

n›mlanacak, ard›ndan flizofrenide görü- len biliflsel ifllev bozukluklar›nda antipsikotik ilaçlar›n tedavi etkinliklerini araflt›- ran çal›flmalar gözden geçirilecektir.

ﬁizofrenide Görülen Biliﬂsel

‹ﬂlev Bozukluklar›n›n

Tan›mlanmas› ve Özellikleri

fiizofrenide yürütücü ifllevler, dikkat, alg›sal/motor ifllemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel ö¤renme ve bellek, sö- zel ve uzamsal iflleyen bellek, sözel ak›- c›l›k gibi biliflsel ifllevlerin pek çok ala- n›nda yayg›n bozukluk oldu¤u çeflitli araflt›rmalarda gösterilmifltir (1-3). Böy- lesi yayg›n biliflsel bozuklu¤un flizofrenide kortiko-serebellar-talamik-kortikal döngüleri içine alan bir etkilenmenin göstergesi olabilece¤i bildirilmifltir (4).

Biliflsel ifllevlerin dikkat gibi baz› özgün alanlar›nda bozukluk oldu¤unu vurgula- yan çal›flmalar da vard›r (5). Vijilans›n (dikkati odaklama ve sürdürebilme iflle- vi) flizofrenide daha fliddetli oranda bo- zulmas› ve ataklar aras›nda bozuklu¤un

fiizofrenide Biliflsel ‹fllev Bozukluklar› ve Antipsikotik Tedavi

Berna Binnur Akdede¹, Köksal Alptekin²

1Yrd. Doç. Dr., ²Prof. Dr. Dokuz Eylül Üniversite- si T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Balçova, 35340, ‹zmir-Turkey

Yaz›ﬂma Adresi / Address reprint requests to:

Yrd. Doç. Dr. Berna Binnur Akdede, Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Balçova, 35340, ‹zmir-Turkey Telefon / Phone: +90-232-412-4158 Faks / Fax: +90-232-412-4169 Elektronik posta adresi / E-mail address:

binnur.kivircik@deu.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance:

25 May›s 2004 / May 25, 2004

(2)

sürmesine karfl›l›k uçlu duygudurum bozuklu¤unda re- misyonda kaybolmas› nedeniyle, vijilanstaki bozulma- n›n flizofreniyi di¤er psikotik bozukluklardan ay›rt ede- bilece¤i ileri sürülmüfltür (9). Bellek ve yürütücü ifllev bozukluklar› da flizofreni hastalar›nda gerçeklefltirilen biliflsel ifllev çal›flmalar›nda s›k rastlanan bulgulard›r.

Bellek bireyin karfl›laflt›¤› bir olay ya da tecrübeye ait bilgiyi kaydetti¤i, depolad›¤› ve geri ça¤›rd›¤› kompleks bir sistemdir (10). Bellek ifllevlerinin temporal ve hipo- kampal bölgelerin ifllevselli¤i ile ilgili oldu¤u kabul edil- mektedir (10). Yetmifl araflt›rman›n gözden geçirildi¤i bir meta-analiz çal›flmas› flizofreni tan›s› alm›fl olan hastalarda bellek ifllevlerinde sa¤l›kl› bireylerle karfl›laflt›r›l- d›¤›nda yafl, tedavi ve pozitif belirtilerden ba¤›ms›z ancak negatif belirtilerle iliflkili olabilecek belirgin bir bozulma oldu¤unu göstermifltir (11). Yürütücü ifllevler ise kiflinin planlama, amaçl› etkinlikleri yürütebilme ve bu amaçl› davran›fllarda etkin performans gösterebilme yetisini gösterir (10). Özellikle prefrontal bölge olmak üzere frontal lobun etkilenmesi ile yürütücü ifllevler bo- zulur (10). Yürütücü ifllevlerin ele al›nd›¤› bir meta-analiz çal›flmas›nda sa¤l›kl› bireyler ve di¤er psikiyatrik hastal›klarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, flizofreni hastalar›nda yürü- tücü ifllevlerde bozukluk oldu¤u ve bu bozuklu¤un hastal›k süresi ile iliflkili olmay›p; pozitif ve negatif belirtilerle iliflkili olabilece¤i saptanm›flt›r (12).

fiizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar› sadece kronik flizofreni hastalar› (1,5) ile s›n›rl› olmay›p, ilk epizod hastalar›nda da gösterilmifltir (3,4,13). Biliflsel ifllevlerdeki bozulma ile hastal›¤›n di¤er belirtileri aras›n- daki iliflki zay›f ya da daha çok negatif belirtilerle iliflkili görülmekte ve bu nedenlerle biliflsel ifllevlerde görü- len bozuklu¤un birincil bir bozukluk olup, kronik hastal›k sürecinden ve di¤er psikopatolojik belirtilerden ba¤›ms›z oldu¤u düflünülmektedir (3,4).

fiizofrenide görülen biliflsel bozukluklar›n gidifli ile ilgili yap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› çeliflkilidir. Birkaç is- tisna d›fl›nda (13,15) kesitsel çal›flmalar flizofrenide gö- rülen biliflsel bozukluklarda yafllanmayla art›fl oldu¤u- na dair bir kan›t sunmamaktad›r (16-18). Onbefl izlem çal›flmas›n›n gözden geçirildi¤i bir makalede (19), flizofrenide görülen biliflsel bozukluklar›n hastal›¤›n seyri boyunca de¤iflmedi¤i bildirilmifltir. Yafllanmayla biliflsel ifllevlerde bozulma oldu¤unu bildiren araflt›rmalar›n ise sürekli hastanede tedavi alt›nda olan ve ifllevselli¤i dü- flük olan flizofreni hastalar›nda gerçeklefltirilmifl olmas›

dikkat çekicidir (20,21). Klini¤imizde yürütülen kesitsel bir çal›flma ise flizofreni hastalar›nda yaflla sadece dikkat ifllevleri, sa¤l›kl› gönüllülerde ise yafl ile bellek ve sözel ak›c›l›k ifllevleri aras›nda korelasyon oldu¤unu göstermifltir (22).

fiizofrenide Biliflsel ‹fllev Bozukluklar›n›n Tedavisinde Antipsikotik ‹laçlar›n Etkinlikleri

ﬁizofrenide Geleneksel Antipsikotiklerin Biliﬂsel

‹ﬂlevler Üzerine Etkileri

Temel antipsikotik etkilerini D₂tipi dopamin resep- törleri üzerinden gösteren geleneksel antipsikotiklerin biliﬂsel iﬂlevler üzerine belirgin olumlu etkisi olmad›¤›

s›kl›kla kabul gören bir görüfltür (23,24). Geleneksel antipsikotiklerin flizofreni hastalar›nda biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt›ran çal›flmalar›n gözden geçiril- di¤i bir derlemede; biliflsel ifllevlerde özellikle akut kullan›mda olumsuz etkilerin ortaya ç›kabilece¤i, uzun sü- reli kullan›mda tolerans geliflti¤i ya da belirgin bir de-

¤ifliklik olmad›¤› bildirilmifltir (23). Geleneksel antipsikotiklerin ve antikolinerjik ilaçlar›n dozu ile flizofreni hastalar›n›n özellikle dikkat ve psikomotor h›z gibi biliflsel alanlarda gösterdikleri performans aras›nda negatif iliflki oldu¤u bildirilmifltir (25). Geleneksel antipsikotiklerin ve antikolinerjik ilaçlar›n dozu artt›kça hastalar›n biliflsel performanslar› kötüleflmektedir. Gelenek- sel antipsikotiklerle birlikte kullan›lan antikolinerjik ilaçlar›n ve geleneksel antipsikotiklerin kendi antikolinerjik etkilerinin bellek baflta olmak üzere biliflsel ifllevleri olumsuz etkileyebilece¤i vurgulanmaktad›r (24).

fiizofrenideAtipik Antipsikotiklerin Biliflsel ‹fllevler Üzerine Etkileri

Antipsikotik etkinlik oluflturduklar› dozlarda minimal ekstrapiramidal yan etki oluflturan antispikotikler olarak tan›mlanabilecek olan atipik antipsikotiklerin biliflsel ifllevler üzerine olumlu etkileri bildirilmektedir (26). Atipik antipsikotiklerin prototipi olan klozapin bu alanda en çok çal›fl›lan ilaç gibi görünmektedir. Bu ça- l›flmalar›n büyük bir bölümü aç›k uçlu (27-29), bir bölü- mü ise geleneksel antipsikotiklerle (30,31) ya da risperidonla karfl›laflt›rmal› çal›flmalard›r (32,33). Tedavi takip

(3)

süreleri, örneklem büyüklükleri ve kullan›lan ilaç dozla- r› de¤iflmekle birlikte klozapinin en s›k olarak sözel ak›- c›l›k ve dikkat, yürütücü ifllevlerin baz› tipleri, sözel ö¤- renme ve bellek üzerine etkili iken iflleyen bellek üze- rine ise s›n›rl› etkili oldu¤u bildirilmifltir (34). Alt› ayl›k klozapin tedavisi sonras›nda biliflsel ifllevlerin, psikososyal ifllevler ve yaflam kalitesi ile pozitif ve negatif belir- tilere oranla daha güçlü bir iliflki içinde oldu¤u saptan- m›flt›r (35). Geleneksel antipsikotiklere iyi yan›t veren olgularda klozapin kullan›m› ile biliflsel ifllevlerdeki dü- zelmenin daha belirgin oldu¤u düflünülmüfltür (36).

Risperidon, klozapinden sonra klinik kullan›ma gi- ren ikinci atipik antipsikotik olma özelli¤i nedeniyle biliflsel ifllevler üzerine etkileri en fazla incelenen ilaçlar- dan birisidir. Bu çal›flmalar›n yine bir bölümü aç›k uçlu (37,38), bir bölümü ise geleneksel antipsikotiklerle ya- p›lan karfl›laflt›rmal› çal›flmalard›r (39,40). fiizofreni hastalar›nda gerçeklefltirilen bu çal›flmalarda, risperidonun alg›sal/ motor ifllemleme, yürütücü ifllevler, sözel ö¤- renme ve bellek ve özellikle de iflleyen bellek üzerine olumlu etkileri bildirilmifltir.

Olanzapinin biliflsel ifllevler üzerine etkilerinin incelendi¤i aç›k uçlu bir çal›flmada sözel ö¤renme ve bellek, sözel ak›c›l›k ve yürütücü ifllevler üzerine olumlu etkileri bildirilmifltir (34). Olanzapin alan 21 ve geleneksel antipsikotik ya da risperidon alan 17 flizofreni hastas›nda biliflsel ifllevlerin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada ise olanzapinin özellikle sözel bellekte olumlu etkileri oldu¤u bildirilmifltir (41).

Ketiyapinin, haloperidolle karfl›laflt›r›ld›¤› çift kör kontrollü çal›flmalarda kronik flizofreni hastalar›nda sö- zel ak›c›l›k, sözel ö¤renme ve yürütücü ifllevlerde dü- zelme sa¤lad›¤› saptanm›flt›r (42,43). ‹lk epizod hastala- r›nda yap›lan aç›k uçlu bir çal›flmada ise dikkat, sözel ak›c›l›k ve yürütücü ifllevlerde düzelme bildirilmifltir (44). Klini¤imizde bir grup flizofreni hastas›nda ketiyapinin biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin incelendi¤i bir çal›flmada (45) daha önceki aç›k uçlu çal›flmalara (46,47) benzer olarak dikkat, motor ve baz› yürütücü ifllev testlerinde olumlu etkileri oldu¤u saptand›.

fiizofrenide kullan›lan farkl› atipik antipsikotik ilaç- lar biliflsel ifllevlerin farkl› alanlar›n› etkiliyor gibi görün- mektedir. Olanzapin, risperidon ve haloperidolün biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt›ran bir çal›flma, genel biliflsel gösterge ele al›nd›¤›nda olanzapinin risperidona göre biliflsel ifllevler yönünden üstünlü¤ünü gös-

terirken (48), daha büyük örneklemli bir çal›flma iki atipik antipsikotik aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤›n› bil- dirmifltir (49). Daha yak›n zamanda klozapin, olanzapin, risperidon ve haloperidolün biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt›ran bir çal›flmada ise olanzapin ve risperidonun haloperidole oranla üstün olduklar›, ancak bir- birlerinden ya da klozapinden genel biliflsel gösterge yönünden anlaml› fark göstermedikleri bulunmufltur (50). Biliflsel ifllevlerde atipik antipsikotiklerin etkinliklerini saptamaya yönelik daha büyük örneklemlerde ve daha çok say›da kontrollü çal›flmaya ihtiyaç var gibi görünmektedir.

Atipik antipsikotiklerin biliflsel ifllevler üzerine üs- tünlüklerinin nörotransmiterler üzerine direkt etkile- riyle mi, yoksa geleneksel antipsikotiklere oranla daha az ekstrapiramidal yan etki oluflturmalar›yla m› iliflkili oldu¤u s›k sorulan bir sorudur. Bu soruya cevap oluflturabilecek bir çal›flma ise yak›n zamanda yay›nlan- m›flt›r (51). ‹ki y›ll›k bir izlemle risperidon (ortalama 6 mg/gün doz) ve düflük doz haloperidolün (ortalama 5 mg/gün doz) karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada biliflsel ifllevlerdeki bozulma üzerine olan tedavi etkinlikleri aras›n- da belirgin fark olmad›¤› saptanm›flt›r. Araflt›r›c›lar, haloperidol alan grupta tedavinin bafllang›c›ndan itibaren biliflsel ifllevlerde düzelmeye e¤ilim oldu¤una ve daha sonra fazla de¤iflme olmad›¤›na, risperidon alan grupta ise biliflsel ifllevlerde tedricen bir düzelmenin oldu¤una dikkat çekmektedirler. Baflka bir çal›flmada ise haloperidol, olanzapin ve risperidon kullanan hastalarda olu- flan ekstrapiramidal yan etkilerin fliddeti ile görsel-motor ifllevlerdeki performanslar› aras›ndaki iliflki araflt›r›l- m›flt›r (52). Çal›flman›n sonucunda risperidon alan hastalar›n haloperidol alan hastalara benzer fliddette ekstrapiramidal yan etki gelifltirdi¤ini, ancak biliflsel ifllevlerdeki performanslar›n›n olanzapin alan hastalar ka- dar iyi oldu¤unu göstermifltir. Yazarlar bu sonuçlar› risperidon ve olanzapinin biliflsel ifllevlerde sa¤lad›klar›

düzelmenin, ekstrapiramidal yan etkilerle bir iliflkisinin olmad›¤› fleklinde yorumlam›fllard›r.

Öte yandan atipik antipsikotiklerin biliflsel bozuk- luklardaki iyilefltirici etkilerinin nörotransmiterlerle olan iliflkisi çok aç›k de¤ildir. Özellikle asetilkolin, serotonin ve dopaminin biliflsel ifllevler üzerine çeflitli etkileri olabilece¤i düflünülmektedir. Bir hayvan çal›flma- s›nda olanzapin ve klozapinin hipokampüste asetil kolini anlaml› düzeyde art›r›rken; tiyoridazin, klorproma-

(4)

zin, risperidon ve ziprasidonun daha orta düzeylerde art›fla sebep oldu¤u bildirilmifltir (53). Ayn› çal›flmada 5-HT_2A, 5HT_2C ve D₂ reseptör antagonistlerinin asetil kolini orta düzeyde art›r›rken; 5HT_1Areseptör agonist- leri ile asetil kolin düzeylerinin daha yüksek oranda artt›¤› bildirilmifltir.Baflka bir hayvan çal›flmas›nda ise klozapinle medial prefrontal kortekste asetil kolin art›- fl› üzerine 5HT_1Aagonisti ve 5HT_2Aantagonistlerinin ve dopamin sal›n›m›n›n minimal etkisi olabilece¤i bildirilmifltir (54). Atipik antispikotiklerin biliflsel bozukluklar- daki etkilerinin nörotransmiterlerle iliflkisine kesin bir aç›klama getirmek mümkün görünmemektedir.

Yeni Tedavi Stratejileri

Muskarinik ve nikotinik reseptörlerde kolinerjik aktiviteyi art›rarak flizofreni ile iliflkili baz› biliflsel bozukluklar›n düzelebilme olas›l›¤› araflt›r›c›lar› özellikle atipik antipsikotiklere kolinerjik ajanlar›n eklendi¤i araflt›rma- lara yönlendirmifltir. Nikotinik ve muskarinik reseptör- lerdeki aktiviteyi art›rmak üzere kolinesteraz inhibitör- leri kullan›lm›flt›r. Risperidona 5 ve 10 mg dozlarda donepezil eklenerek plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada test edilen dikkat ve sözel bellek ifllevlerinde anlaml› de¤ifliklik saptanmam›flt›r (55). Bir baflka benzer çal›flmada ise, olanzapine donopezil eklendi¤inde sözel ve görsel bellekte düzelme oldu¤u bildirilmifltir (56).

fiizofrenide biliflsel ifllevlerin tedavisi ile ilgili s›n›rl›l›k- lar› aflmak üzere test edilen bir baflka tedavi seçene¤i ise antipsikotiklere 5-HT_1A agonistlerinin eklenmesidir.

Son dönemdeki çal›flmalarda 5-HT_1Aagonistlerinin kortikal asetilkolini art›rd›¤›n›n gösterilmesi göz önünde bulundurularak antipsikotiklere bu ajanlar›n eklenme- sinin flizofreni hastalar›nda baz› biliflsel alanlardaki bozukluklar› düzeltebilece¤i düflünülmüfltür (57). Haloperi- dol almakta olan 11 flizofreni tan›s› alm›fl olan hastada tedaviye bir 5-HT_1Aagonisti olan tandospironun eklendi¤i aç›k uçlu bir çal›flmada sözel bellekte düzelme saptanm›flt›r (58). Daha yak›n bir zamanda gerçeklefltirilmifl olan baflka bir çal›flmada ise atipik antipsikotiklere yine 5-HT_1Aagonistik özellikleri olan buspironun etkileri çift kör olarak plasebo ile karfl›laflt›r›lm›fl ve uzamsal bellek ve sözel ak›c›l›kta düzelme oldu¤u bildirilmifltir (59).

Tüm bu araflt›rmalar›n sonuçlar›na bak›ld›¤›nda flizofrenide biliflsel bozukluklar›n tedavisinde özellikle atipik antipsikotiklerin farkl› biliflsel alanlar› etkiledi¤i

düﬂünülebilir. Atipik antipsikotiklerin birlikte kullan›m›

ile biliflsel ifllevler üzerinde birbirlerinin etkilerini artt›ra- bilece¤i düflünülebilir. Bu görüflten hareketle atipiklerin birlikte kullan›m› flizofrenide biliflsel ifllevlerin tedavisinde yeni bir seçene¤i oluflturabilir. Klini¤imizin, Hacette- pe Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri klini¤i ile ortak yürüttü¤ü çift kör plasebo kontrollü bir çal›flmada bu hipotez test edilmeye çal›fl›lm›flt›r. Klozapin tedavisine k›smi yan›t veren flizofreni olgular›nda biliflsel ifllevler üzerine risperidonun etkileri plasebo ile karfl›laflt›r›lm›fl- t›r. Alt› haftal›k bir izlem sonunda, tek bafl›na klozapin almaya devam eden plasebo grubunda risperidon ekle- nen grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda sözel ö¤renme, bellek ve motor ifllevlerde istatistiksel anlaml›l›k gösteren, sözel ak›c›l›kta ve dikkatte istatistiksel anlaml›l›¤a yak›n bir düzelme oldu¤u saptand› (60). Bu çal›flma atipik antipsikotiklerin birlikte kullan›m› ile biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin artabilece¤i görüflünü desteklememek- tedir. Benzer çal›flmalar›n tekrar› bu görüfle ait yeni ka- n›tlar oluflturabilecek ve flizofrenide biliflsel bozuklukla- r›n temelinde yatan mekanizmalar› ilaç etkilerinden hareketle aç›klay›c› olabilecek sonuçlar sunacakt›r.

SONUÇ

fiizofrenide ortaya ç›kan biliflsel bozukluklar uzun süredir bilinmekle birlikte antipsikotik ilaçlar›n biliflsel bozukluklar üzerindeki etkileri ile ilgili bilgiler oldukça yenidir. Son y›llarda atipik antipsikotiklerin say›lar›n›n artmas› ile bu alandaki çal›flmalar da artm›flt›r. Bu ça- l›flmalar gözden geçirildi¤inde atipik antipsikotiklerin geleneksel antipsikotiklere üstünlükleri göze çarpmak- tad›r. Öte yandan örneklem büyüklü¤ü, kullan›lan biliflsel testler, biliflsel testlerin bafllang›çta ilaçl› ya da ilaç- s›z dönemde uygulan›fl›, test edilen ilaçlar›n kullan›m süreleri ve dozlar›ndaki farkl›l›klar ve efllik eden ek ilaçlar tüm bu çal›flmalar›n sonuçlar›n›n karfl›laflt›r›lma- lar›n› zorlaflt›rmaktad›r. Örne¤in, düflük doz geleneksel antipsikotiklerin bir atipik antipsikotikle karfl›laflt›r›lma- s›n›n getirdi¤i sonuçlar bu alandaki çal›flmalar›n henüz s›n›rl› kan›t oluflturabildi¤inin göstergesidir. Bu nedenle, ileriye dönük çift-kör geleneksel antipsikotiklerin ve atipik antipsikotiklerin büyük örneklemlerde ve de¤i- flik dozlarda karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalar, bu ilaçlar›n biliflsel ifllevler üzerine olan etkileri ile iliflkili olarak daha fazla kan›t sunabilir.

(5)

Kaynaklar:

1. Braff DL, Heaton R, Kuck J, Cullum M, Moranville J, Grant I, Zisook S. The generalized pattern of neuropsychological deficits in outpatients with chronic schizophrenia with heterogeneous Wisconsin Card Sorting Test results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:

891-898

2. Kenny JT, Meltzer HY. Attention and higher cortical functions in schizophrenia. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 1991; 3: 269-275 3. Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE, Kester DB, Mozley LH, Stafiniak P,

Gur RC. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:

124-131

4. Mohamed S, Paulsen JS, O’Leary D, Arndt S, Andreasen N.

Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of first-episode patients. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 749-754 5. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM,

Kester B, Stafiniak P. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning.

Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 618-624

6. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153: 321-330 7. Fujii DE, Wylie AM, Nathan JH. Neurocognition and long-term

prediction of quality of life in outpatients with severe and persistent mental illness. Schizophr Res 2004; 69: 67-73 8. Velligan DI, Miller AL. Cognitive dysfunction in schizophrenia and

its importance to outcome: the place of atypical antipsychotics in treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Supp 23): 25-28

9. Liu SK, Chiu CH, Chang CJ, Hwang TJ, Hwu HG, Chen WJ. Deficits in sustained attention in schizophrenia and affective disorders:

stable versus state-department markers. Am J Psychiatry 2002;

159: 975-982

10. Lezak M.D. 1995. Neuropsychological assessment, Third ed., New York: Oxford University Press, 1995: 335-680

11. Aleman A, Hijman R, De Haan EHF, Kahn RS. Memory impairment in schizophrenia: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1999; 156:

1358-1366

12. Johnson-Selfridge M, Zalewski C. Moderator variables of executive functioning in schizophrenia: meta-analytic findings.

Schizophr Bull 2001; 2: 305-316

13. Bilder RM, Goldman RS, Robinson D, Reiter G, Bell L, Bates J, Pappadopulos E, Wilson DF, Alvir JMJ, Woerner M, Geisler S, Kane J, Lieberman JA. Neuropsychology of first-episode schizophrenia:

initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry 2000; 157: 549-559

14. Davidson M, Haroutunian V. Cognitive impairment in geriatric schizophrenic patients: In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, Bloom FE, Kupfer DJ (Editors), New York.

NY: Raven Press Ltd., 1995: 1447-1549

15. O'Donnell BF, Faux SF, McCarley RW, Kimble MO, Salisbury DF, Nestor PG, Kikinis R, Jolesz FA, Shenton ME. Increased rate of P300 latency prolongation with age in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 544-549

16. Goldberg TE, Hyde TM, Kleinman JE, Weinberger DR. Course of schizophrenia: neuropsychological evidence for a static encephalopathy. Schizophr Bull 1993; 19: 797-804

17. Hyde TM, Nawroz S, Goldberg TE, Bigelow LB, Strong D, Ostrem JL.

Is there cognitive decline in schizophrenia? a cross-sectional study. Br J Psychiatry 1994; 164: 594-500

18. Mockler D, Riordan J, Sharma T. Memory and intellectual deficits do not decline with age in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 26:

1-7

19. Rund BR. A review of longitudinal studies of cognitive functions in schizophrenic patients. Schizophr Bull 1998; 24: 425-435 20. Waddington J, Youssef HA. Cognitive dysfunction in chronic

schizophrenia followed respectively over 10 years and its longitudinal relationship to emergence of tardive dyskinesia.

Psychol Med 1996; 26: 681-688

21. Harvey PD, Silverman JM, Mohs RC, Parella M, White L, Powchik P, Davidson M, Davis KL. Cognitive decline in late-life schizophrenia:

a longitidunal study of geriatric chronically hospitalized patients.

Biol Psychiatry 1999; 45: 32-40

22. Alptekin K, K›v›rc›k BB, Kitiﬂ A, Akvardar Y. Age related decline of severity of positive symptoms with a stable course of cognitive impairment in schizophrenia. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 122

23. King DJ. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function. Br J Psychiatry 1990; 157: 799-811

24. Mortimer AM. Cognitive function in schizophrenia-Do neuroleptics make a difference? Pharmacol Biochem Behav 1997; 56: 789-795 25. Sweeney JA, Keilp JG, Haas GL, Hill J, Weiden PJ. Relationships between medication treatments and neuropsychological test performance in schizophrenia. Psychiatry Res 1991; 37: 297-308 26. Meltzer HY. The concept of antipsychotic drugs. In: Advances in the

neurobiology of schizophrenia, den Boer JA, Westenberg HGM, van Praag HM (editors). London:: Wiley & Sons, 1995: 265-273 27. Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ, Gold JM, Kleinman JE,

Pickar D, Shulz SC, Weinberger DR. The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 1993; 162: 43-48

28. Hagger C, Buckley P, Kenny JT, Friedman L, Ubogy D, Meltzer HY.

Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment refractory schizophrenic patients receiving clozapine.

29. Hoff AL, Faustman WO, Wieneke M, Espinoza S, Costa M, Wolkowitz O, Csernansky JC. The effects of clozapine on symptom reduction, neurocognitive function, and clinical management in treatment refractory state hospital schizophrenic inpatients.

Neuropsychopharmacology 1996; 15: 361-369

30. Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 1994; 36: 717-725

(6)

31. Potkin SG, Fleming K, Yi J, Gulasekeram B. Clozapine enhances neurocognition and clinical symptomatology more than standard neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 479-483 32. Daniel DG, Goldberg TE, Weinberger DR, Kleinman JE, Pickar D,

Lubick LJ, Williams TS. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J Psychiatry 1996; 153:

417-419

33. Lindenmayer JP, Iskander A, Park M, Apergi FS, Czobor P, Smith R, Allen D. Clinical ana neurocognitive effects of clozapine and risperidone in treatment-refractory schizophrenics: a prospective study. J Clin Psycychiatry 1998; 59: 521-527

34. Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25: 233-255

35. Meltzer HY, Thompson PA, Lee MA, Ranjan R. Neuropsychological deficits in schizophrenia: relation to social function and effect of antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacology 1996;14: 27-33

36. Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY. A comparison of effect of clozapine with typical neuroleptics on cognitive function in neuroleptic-responsive schizophrenia. Schizophr Res 1999; 37: 1-11 37. Rossi A, Mancini F, Stratta P, Mattei P, Gismondi R, Pozzi F, Cassachia M. Risperidone, negative symptoms, and cognitive deficit in schizophrenia: an open label study. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 40-43

38. Stip E, Lussier I. The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Can J Psychiatry 1996; 41 (Suppl.2): S35-S40 39. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Ames D, Marder SR,

McGurk SR, Kern RS, Mintz J. Does risperidone improve verbal working memory in schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154:

799-804

40. Kern RS, Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR, Mints J. Risperidone vs haloperidole on secondary memory: can newer antipsychotic medications aid learning? Schizophr Bull 1999; 25: 223-232

41. Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A. Effects of olanzapine and other antipsychotic drugs on cognitive function in chronic schizophrenia:

a longitudinal study. Schizophr Res 2001; 48: 17-28

42. Purdon SE, Malla A, Labella A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26(2): 137-149

43. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL. Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res 2002; 53: 239-248.

44. Good KP, Kiss I, Buiteman C, Woodley H, Rui Q, Whitehorn D, Kopala L. Improvement in cognitive functioning in patients with first-episode psychosis during treatment with quetiapine: an interim analysis. Br J Psychiatry 2002; 43: 45-49

45. K›v›rc›k BB, Alptekin K, Kitiﬂ A, Arkar H. Effect of quetiapine on cognitive functions in schizophrenia. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 288

46. Sax KW, Strakowski SM, Keck PE. Attentional improvement following quetiapine fumarate treatment in schizophrenia.

Schizophr Res 1998; 33: 151-155

47. Fleming K, Thyrum P, Yeh C, Vargo D, Potkin S. Cognitive improvements in psychotic subjects treated with “seroquel”

(quetiapine fumarate): an exploratory study. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(5): 527-529

48. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labella A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 249- 258

49. Harvey PD. Cognitive effects of risperidone and olanzapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. New Research Programme and Abstracts of the Annual Meeting of the 153rd American Psychiatric Association, 2000: 149

50. Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman B, Lindenmayer J-P, Citrome L, McEvoy J, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder.

Am J Psychiatry 2002; 159: 1018-1028

51. Green MF, Marder SR, Glynn SM, McGurk SR, Wirshing WC, Wirshing DA, Liberman RP, Mintz J. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone.

52. Weiser M, Shneider-Beeri, Nakash N, Brill N, Bawnik O, Shoshana R, Hocherman S, Davidson M. Improvement in cognition associated with novel antipsychotic drugs: a direct drug effect or reduction of EPS? Schizophr Bull 2000; 26: 81-89

53. Shirazi-Southall S, Rodriguez DE, Nomikos GG. Effects of typical and atypical antipsychotics and receptor selective compounds on acetylcholine efflux in the hippocampus of the rat.

Neuropsychopharmacology 2002; 26: 583-594

54. Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. 5-HT1A and 5-HT2A receptors minimally contribute to clozapine-induced acetylcholine release in rat medial prefrontal cortex. Brain Res 2002; 939: 34-42 55. Friedman JI, Adler DN, Howanitz E, Harvey PD, Brenner GB,

Temporini HT, White L, Parrella M, Davis KL. A double blind placebo controlled trial of donepezil adjunctive treatment to risperidone for the cognitive impairment of schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 51: 349-357

56. Buchanan RW, Summerfelt A, Tek C, Gold J. An open-labeled trial of adjunctive donopezil for cognitive impairments in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2003; 59: 29-33

57. Hirano H, Matsuda Y, Watanabe Y, Hirata M. Further experiment regarding the role of 5-HT1A receptors in cortical acetylcholine release: mutual interaction between 5HT2A receptors and 5HT1A receptors. Soc Neurosci Abstr 25: 452.

58. Sumiyoshi T, Matsui M, Yamashita I, Nohara S, Kurachi M, Uehara T, Sumiyoshi S, Sumiyoshi C, Meltzer HY. The effect of tandospirone, a serotonin 1A, on memory function in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 49: 861-868

(7)

59. Sumiyoshi T, Park S, Ertugrul A, Clemmons FC, Jayathilake K, Meltzer HY. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 304

60. K›v›rc›k Akdede BB, Ya¤c›o¤lu EA, Tümüklü M, Turgut T‹, Alptekin K, Yaz›c› MK, Tunca Z, Gö¤üfl A, Meltzer HY. fiizofreni hastalar›nda klozapin tedavisinin risperidonla güçlendirilmesinin biliflsel ifllevler üzerine etkisi. XXXIX. Ulusal Psikiyatri Kongresi, Özet Kitab›, 2003:

377-381