‹letiflim / Correspondence:
Doç. Dr. Berivan Bitik. Baflkent Üniversitesi Ankara Hastanesi, Romatoloji Bilim Dal›, Ankara. e-posta: berivanbitik@hotmail.com
Gelifl tarihi / Received: Mart / March 5, 2018, Kabul tarihi / Accepted: May›s / May 29, 2018
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.romatolojidergisi.org doi:10.2399/raed.19.42714
Karekod / QR code:
‹nsan vücudunun enfeksiyonlar, inflamatuvar romato-lojik hastal›klar, alerjik ilaç reaksiyonlar›, cerrahi giriflim-ler ya da travmalar sonras›nda verdi¤i yan›ta akut faz yan›-t› ad› verilir. Bu yan›t s›ras›nda kanda düzeyi artan ya da azalan kimyasallara akut faz proteinleri (AFP) ad› verilir. Akut faz yan›t›n›n birçok komponenti ve farkl› kontrol mekanizmalar› vard›r. ‹nflamatuar uyar› sonucu geliflen akut faz yan›t› ile do¤al ve adaptif immun sistem aktive olur. AFP’nin büyük ço¤unlu¤u IL-1, IL-6 ve TNF gibi sitokinlerin uyar›s›yla hepatositlerden sal›n›r. AFP’yi kan-daki düzeylerine göre pozitif AFP (düzeyi artan) ve nega-tif AFP (düzeyi azalan) olarak ikiye ay›rabiliriz. Akut faz yan›t› s›ras›nda kanda düzeyi artan en önemli AFP’ler; CRP, fibrinojen, alfa1 antitripsin, haptoglobulin, serulop-lazmin, serum amiloid A (SAA) ve kompleman 3’tür. Erit-rosit sedimentasyon h›z› (ESH) inflamasyonu dolayl› yol-dan gösteren bir belirteçtir. CRP, SAA ve prokalsitonin
inflamasyonu tespit etmek için kullan›lan daha spesifik testlerdir. Prokalsitonin özellikle bakteriyel enfeksiyonla-r›n takibinde enfeksiyon hastal›klar› kliniklerinde s›k ola-rak kullan›lmaktad›r. SAA, CRP gibi inflamasyonu sapta-mada oldukça spesifik olsa da pahal› olmas› nedeniyle ru-tin pratikte öncelikle tercih edilmemektedir. Akut faz be-lirteçleri, her ne kadar akut belirteç olarak isimlendirilse-ler de hem akut hem de kronik inflamasyonda yükselme gösterirler. Klinik pratikte kolay ulafl›labildikleri ve ucuz olduklar› için en s›k kullan›lan akut faz yan›t› belirteçleri ESH ve CRP’dir.
Eritrosit Sedimentasyon H›z›
ESH, eritrositlerin antikoagülan eklenmifl dik duran tüp içerisinde dibe çökme h›z› olarak tan›mlanabilir. mm/saat olarak ifade edilir. ESH, kanda rulo formasyo-nu yapm›fl fibrinojenin varl›¤›n› gösterir. ESH
yüksekli-Romatoloji prati¤inde kullan›lan akut faz belirteçleri
Acute phase markers in rheumatology practice
Berivan Bitik
Baflkent Üniversitesi Ankara Hastanesi, Romatoloji Bilim Dal›, Ankara
Özet
Eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH) ve C reaktif protein (CRP) en s›k kul-lan›lan akut faz yan›t› belirteçleridir. Romatoloji bilim dal›nda s›kl›kla kullan›lmakla birlikte, aile hekimli¤inde, enfeksiyon hastal›klar› ve acil servislerde de oldukça s›k kullan›lmaktad›rlar. Bu yaz›da, güncel bilim-sel veriler ›fl›¤›nda klinik pratikte akut faz yüksekli¤ine neden olan du-rumlar ve klinik pratikte yorumlanmalar› özetlenmeye çal›fl›lm›flt›r.
Anahtar sözcükler: Eritrosit sedimentasyon h›z›, CRP, romatoloji,
en-feksiyon, malignite, vaskülit
Summary
Erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP) are the most frequently used acute phase reactants in clinical prac-tice. They are commonly used in rheumatology practice, but they are also used in family medicine, infectious disease clinics and emer-gency services. This article summarizes the conditions that cause the high ESR and CRP.
Keywords: Erythrocyte sedimentation rate, CRP, rheumatology,
infection, malignancy, vasculitis
Derleme/ Review
Ulus Romatol Derg 2019;11(1):33–37. © 2019 TRD doi:10.2399/raed.19.42714
¤ine yol açan en önemli protein fibrinojendir. Ancak im-munoglobulinlerin varl›¤› da yüksekli¤e katk›da bulunur. ESH klinik pratikte akut faz yan›t›n› de¤erlendirmek için kullan›lan en eski yöntemdir. ‹nflamasyonun bafllamas›n-dan sonra ortalama 24–48 saat içerisinde yükselmeye bafllar. Fibrinojenin ve immunoglobulin G’nin yar› öm-rünün uzun olmas› nedeniyle akut uyar› düzelse dahi ESH’nin eski de¤erine dönmesi zaman al›r. ESH, bir çok faktörden etkilenmektedir. Normalde beklenen ESH düzeyi erkeklerde yafl/2, kad›nlarda (yafl+10)/2’dir. Renal
yetmezlikte 50–60 mm/saat’e ç›kabilir.[1]Normalden
da-ha yüksek olabilece¤i durumlarda yanl›fl pozitif sonuçla-ra neden olur.
ESH’nin normalden daha yüksek olabilece¤i durum-lar flundurum-lard›r: • ‹leri yafl • Kad›n cinsiyet • Anemi • Gebelik • Renal yetmezlik • Obezite
ESH’nin normalden daha düflük olabildi¤i durumlar; polisitemi, orak hücreli anemi, herediter sferositoz gibi konjenital anemiler, düflük fibrinojen seviyeleri ve ciddi karaci¤er hastal›klar›d›r.
C Reaktif Protein
CRP do¤al ba¤›fl›kl›k sisteminin bir parças› olarak kara-ci¤erden sentezlenir. Mikroorganizmalara ya da hasarlan-m›fl hücre komponentlerine ba¤lanarak kompleman akti-vasyonu ile fagositoza yard›mc› olur. Kompleman aktivas-yonu, inflamasyon ve doku hasar›na yol açan CRP asl›nda anti-inflamatuar etki gösterir. Vasküler hasar› göstermede oldukça hassast›r. CRP ilk kez akut pnömokok pnömonisi geçiren hastalar›n kanlar›nda saptanm›flt›r. C harfi Strepto-coccus pneumoniae C polisakkaritinden gelmektedir. Akut faz yan›t›nda CRP kan düzeyi 4–6 saat içerisinde yükselmeye bafllar. Kanda maksimum düzeyine iki gün içinde ulafl›r. ‹nflamasyonun gerilemesiyle h›zl›ca normal düzeylere iner. CRP düzeyinin, ESH gibi di¤er faktörlerden etkilenmesi beklenmez ancak obezitede, metabolik sendromda,
diabe-tes mellitus’ta CRP de¤erleri hafif yüksek olabilir.[2]
CRP referans aral›klar› laboratuvarlar aras› farkl›l›k göstermekle birlikte genel olarak 0–6 mg/L’dir.
hsCRP (high sensitivityCRP) testi ile kanda çok daha flük seviyelerdeki CRP düzeyleri saptanabilir. Düflük dü-zeyli inflamasyonun göstergesi olan hsCRP, rutin pratikte henüz önerilmese de kardiyovasküler risk profilinin de¤er-lendirilmesinde kullan›labilece¤i düflünülmektedir. Plazma
hsCRP düzeyi <1 mg/L ise düflük risk, 1-3mg/L orta risk,
>3 mg/L yüksek risk olarak kabul edilmektedir.[3]
Akut Faz Yan›t› Belirteçlerinin Yorumlanmas› ‹nflamasyonun befl önemli bulgusu a¤r›, ›s› art›fl›, k›za-r›kl›k, flifllik ve fonksiyon kayb›n› fizik muayene ile tespit edebiliyoruz. Klinik bulgular›n henüz çok belirgin olmad›-¤› durumlarda tan›y› destekleyecek laboratuvar testlerine ihtiyaç vard›r. Enfeksiyon, doku travmas› ve iskemisi, cer-rahi, romatolojik hastal›klar, yan›klar ve maligniteler akut faz yan›t›na yol açarak ESH ve CRP yüksekli¤ine yol aça-bilirler.
Romatoloji prati¤inde, romatolojik hastal›k tan›s› ol-mayan ama ESH ve CRP’si yüksek olan birçok hasta de-¤erlendirmekteyiz. Bu hastalar›n klinik ve laboratuvar bulgular› spesifik bir inflamatuar hastal›k ile uyumlu ise tan›sal bir güçlük s›kl›kla yaflanmamaktad›r. Ancak bu çerçevenin d›fl›nda kalan hasta grubunda dikkatli bir fle-kilde ay›r›c› tan› yap›lmas› gerekmektedir. Ay›r›c› tan›da enfeksiyonlar ve malignitelerin d›fllanmas› birincil amac›-m›z olmal›d›r. Üçüncü basamak bir sa¤l›k merkezinde, ESH ve CRP yüksekli¤i ve nonspesifik klinik bulgularla romatoloji servisine yat›r›lan hastalarda saptanan akut faz yüksekli¤i nedenleri s›ras›yla romatolojik hastal›klar,
en-feksiyon ve maligniteler olmufltur.[4]Ayn› çal›flmada
ro-matolojik hastal›k, enfeksiyon ve malignitelerde bulunan ortalama CRP de¤erleri s›ras›yla 29, 75 ve 35 mg/L’dir. Romatolojik hastal›klarda özellikle CRP de¤erleri enfek-siyonlara ve malignitelere k›yasla daha düflük olma e¤ili-mindedir.
Baz› durumlarda hastalarda klinik bulgu olmas›na ra¤-men ESH ya da CRP normal olabilir. Ya da tam tersi du-rumda hastan›n klinik öyküsü ve fizik muayenesi normal olmas›na ra¤men ESH ve CRP yüksek ç›kabilir. Böyle bir durumda hastalar› takibe al›p, tekrarlayan ESH ve CRP öl-çümleri yapmak en ak›ll›ca olan yaklafl›md›r. Örne¤in bir romatoid artrit (RA) hastas›nda ESH ve CRP de¤erlerinin normal olmas› hastal›¤›n aktif olmad›¤› anlam›na gelmez. Ya da tam tersi durumda; ESH ve CRP de¤erleri norma-lin üstünde iken hasta knorma-linik olarak stabil ise bu hastada RA
aktiftir demek do¤ru olmayabilir.[5]Bu tür durumlarda
ta-kiplerin ne kadar s›kl›kta yap›laca¤›, hastan›n klinik bulgu-lar›na ve kan de¤erlerine göre de¤iflebilmektedir. Akut faz belirteçleri, kontrol mekanizmalar› farkl› oldu¤u için, uya-ran durumunda birbirleriyle uyumlu olmayan bir flekilde yükselme gösterebilirler. Baflka bir nokta ise; bir hastan›n ayn› uyar›ya inflamatuar yan›t› farkl› zamanlarda farkl› fle-killerde geliflebilir. Tekrarlanan testler, özellikle ESH’nin yanl›fl pozitif ya da negatif ölçümlerinin yorumlanmas›n› kolaylaflt›r›r.
Enfeksiyonlarda ESH ve CRP
Akut faz yan›t› belirteçlerinin enfeksiyon hastal›klar›n-da kullan›m› romatoloji prati¤inden çok öncesine hastal›klar›n- dayan-maktad›r. Klinik pratikte bu belirteçler en s›k selülit, oste-omiyelit, nekrotizan deri enfeksiyonlar›, protez enfeksi-yonlar› ve septik artrit takibinde kullan›lmaktad›rlar. En-feksiyonlarda ESH ve CRP romatolojik hastal›klardan da-ha yüksek olma e¤ilimdedir. Amerika’da Mayo Klinik’te yap›lan bir çal›flmada, afl›r› derecede ESH yüksekli¤i (>100 mm/saat) olan hastalar›n dosyalar› retrospektif olarak
ince-lendi¤inde en s›k neden enfeksiyon olarak saptanm›flt›r.[6]
Selülit gibi yumuflak doku enfeksiyonlar›nda ESH >50
mm/saat, CRP ise 70 mg/L de¤erlerine ç›kabilir.[7]
Nekro-tizan cilt enfeksiyonlar›nda CRP de¤eri >150 mg/L’ye
ç›-kabilmektedir.[8]
ESH ve CRP enfeksiyon hastal›klar›nda en s›k kullan›-lan akut faz belirteçleridir. Ancak özellikle son on y›lda spesifik bakteriyal enfeksiyonlarda tercih edilen akut faz belirteci prokalsitonin (PCT) olmufltur. PCT’nin normal serum de¤eri <0.05 ng/mL’dir. PCT, akut uyar›dan orta-lama 3–4 saat sonra yükselmeye bafllar, 6–24 saat içerisin-de pik içerisin-de¤erine ulafl›r. Dolay›s›yla, kanda ESH ve CRP’den daha erken bir dönemde saptanabilir. Bir meta-analizde PCT’nin, bakteriyel enfeksiyonlar› non-enfeksi-yöz nedenlerden ay›rt etmede CRP’den daha duyarl›
oldu-¤u gösterilmifltir.[9]Akut solunum yolu enfeksiyonlu
hasta-larda, antibiyotik tedavisine rehberlik etmek için PCT ba-k›lmas›n›n, gereksiz antibiyotik kullan›m›n› ve bununla
iliflkili yan etkileri azaltt›¤› gösterilmifltir.[10]
PCT düzeyi <0.25 ng/mL ise antibiyotik kullan›m›ndan kaç›n›lmas›
ge-rekti¤i önerilmektedir.[11]
Malignitelerde ESH ve CRP
Bir dokuda devam eden kronik inflamasyon ile kanser geliflimi aras›nda bir iliflki oldu¤u t›p literatüründe iyi bili-nen bir fenomen haline gelmifltir. Birçok prekanseröz lez-yon inflamatuar bir komponent içermektedir. Kronik sistit ile mesane kanseri iliflkisi ya da kronik servisit ile serviks kanseri aras›ndaki iliflki bu fenomene bir örnektir. Japon-ya’da yap›lan büyük ölçekli iç içe geçmifl prospektif vaka kontrol çal›flmas›nda, 494 gastrik kanserli hastada inflamas-yonun mide kanseri geliflimiyle bir iliflkisi olup olmad›¤› araflt›r›lm›fl, inflamasyonun göstergesi olarak CRP ve SAA
kullan›lm›flt›r.[12]
Bu çal›flmada CRP/ SAA’n›n genel da¤›l›-m› mide kanseri geliflimiyle iliflkili bulunmada¤›l›-m›fl ancak has-talar CRP/SAA yüksek ve düflük olanlar fleklinde iki gruba kategorize edildi¤inde, CRP ve SAA yüksekli¤i ile artm›fl gastrik kanser riski aras›nda bir iliflki saptanm›flt›r. Baflka bir çal›flmada 29 intravasküler large-B cell lenfomal›
hasta-n›n %96’s›nda CRP de¤eri >50 mg/dL bulunmufltur.[13]
CRP’si afl›r› yüksek olan hastalarda enfeksiyonlar gibi malignitelerin de ekarte edilmesi gerekmektedir. Bening yumuflak doku tümörlerini, yumuflak doku sarkomlar›ndan ay›rt etmede, hsCRP testinin bir belirteç olarak kullan›l›p kullan›lamayaca¤›n› araflt›ran bir çal›flmada, yüksek hsCRP düzeylerinin sarkom varl›¤› ile iliflkili oldu¤u gösterilmifl-tir.[14]
Postmenapozal kad›nlarda hsCRP’nin yüksek
olma-s›n›n meme kanseri riskini artt›rd›¤› iddia edilmifltir.[15]
‹nflamatuar miyopatilerden dermatomiyozit ve polimi-yozitte (DM/PM), özellikle tan›dan sonraki ilk üç y›lda malignite geliflme riskinin genel popülasyona göre daha
yüksek oldu¤u bilinmektedir.[16]
Bu risk DM’de bir miktar daha yüksektir. Bir meta-analizde, DM/PM hastalar›nda ESH’nin >35 mm/saat ve CRP seviyesinde yükseklik ol-mas› di¤er bir tak›m faktörlerle birlikte artm›fl malignite riski ile iliflkili bulunmufltur. Dolay›s›yla takipte olan DM/PM hastalar›nda takip de¤erleri d›fl›nda anormal yük-selen akut faz belirteçleri durumunda malignite araflt›rma-s› yap›lmal›d›r.
Romatolojik Hastal›klarda ESH ve CRP SLE hastal›k alevlenmesi ve akut enfeksiyonlar›n klinik bulgular› s›kl›kla birbirlerine benzer. Bu nedenle ço¤u za-man, SLE tan›s› konulan bir hastada enfeksiyonlar›n
ekar-te edilmesi gerekmekekar-tedir.[17]
CRP, SLE alevlenmelerinde çok yüksek de¤erlere ç›kmaz hatta normal seviyede de ka-labilir. Bir çal›flmada 85 SLE hastas›n›n dosyalar›
retros-pektif olarak taranm›fl.[18]
Hastalar, hastal›k alevlenmesi, aktif enfeksiyonu olanlar ve her ikisi de olan fleklinde üç gruba ayr›lm›fllar. Hastalar›n ESH’leri hastal›k alevlenme-si ve aktif enfekalevlenme-siyon durumlar›nda anlaml› de¤ifliklik gös-termemifl ancak hsCRP de¤erleri enfeksiyonu olan grupta hastal›k alevlenmesi olanlara göre belirgin yüksek bulun-mufltur. Yazarlar hsCRP de¤erinde yükselme olmas›n›n aktif enfeksiyonun bir göstergesi olarak kullan›labilece¤ini belirtmifllerdir. SLE hastal›k aktivasyonunda, sadece etki-lenen vücut bölgesine ba¤l› CRP de¤erlerinde yükselme
oldu¤unu gösteren çal›flmalar da bulunmaktad›r.[18,19]
Bu çal›flmalarda SLE eklem ya da pulmoner tutulumunda en-feksiyondan ba¤›ms›z olarak CRP de¤erleri yüksek bulun-mufltur. SLE’de bakteriyel enfeksiyonlar›n ay›rt edilmesin-de prokalsitonin tercih edilecek bir yöntem olabilir.
Ailevi Akdeniz atefli (familial Mediterrenean fever, FMF) hastalar›nda ataklar s›ras›nda ESH ve CRP de¤erlerinde yükselme olur. Ataks›z dönemde bu de¤erler genellikle normale döner. FMF hastalar›n›n %25’inde devam eden subklinik inflamasyon nedeniyle, ataks›z dönemde de akut
faz belirteçleri yüksek seyredebilir.[20]FMF hastalar›n›n
bi-rinci derece yak›nlar›nda da AFP’lerin yüksek olabilece¤i
Vaskülitlerde ESH ve CRP
Vaskülitlerin büyük bir k›sm›nda ESH ve CRP’de yük-seklik saptanmaktad›r. Vaskülit ay›r›c› tan›s›nda da enfeksi-yon ve malignitelere dikkat etmemiz gerekmektedir. Klinik ve patolojik bulgularla birlikte, ESH’nin 50 mm/saat ve üzerinde olmas› 1990 Amerikan Romatoloji Cemiyeti dev
hücreli arterit s›n›flama kriterlerinden birisidir.[22]
‹ngiliz Romatoloji Cemiyeti, ESH’ye ek olarak CRP de¤erinin 10 mg/L ve üzerinde olmas›n› da s›n›fland›rma kriterlerine
da-hil etmifltir.[23]ESH, polimiyaljia romatikada (PMR)
korti-kosteroid tedavisi öncesi prognostik bir gösterge olarak kul-lan›lmaktad›r. ESH >40 mm/saat olan bayan hastalarda yan etki riskini azaltmak için kortikosteroid tedavisi ile beraber
metotreksat kullan›lmas› da önerilmektedir.[24]
Kortikoste-roid tedavisi ile klinik bulgular› düzelen PMR hastalar›nda CRP düzeyleri persistan olarak yüksek seyrediyorsa hastal›k
nüks etme riskinin yüksek oldu¤u düflünülmektedir.[25]
Detayl› hasta öyküsü ve fizik muayenesi ESH ve CRP yüksekli¤i olan hastalar›n ay›r›c› tan›s›nda yap›lmas› gere-ken tetkikleri s›n›rlayabilmektedir. Radyolojik tetkikler la-boratuvar testlerinden sonra genellikle baflvurdu¤umuz ikinci basamakt›r. Radyolojide USG, BT, MRG s›kl›kla tercih edilen yöntemlerdir. Ocak 2018’de klinik pratikte dev hücreli arteritlerde radyolojik testlerin kullan›m› ile
il-gili EULAR k›lavuzu yay›nlanm›flt›r.[26]
Bu k›lavuzda afla¤›-daki öneriler yer almaktad›r:
• Temporal arterit flüphesi oldu¤unda (yeni bafllayan ba-fla¤r›s›, görme problemleri, çene kladikasyosu, ESH ve CRP yüksekli¤i) temporal arter renkli Doppler USG ilk tercih edilecek yöntem olmal›d›r. USG’de arter du-var›nda inflamasyonu gösteren ‘halo’ iflareti temporal arterit için tipiktir.
• Kranium tutulumu d›fl›nda dev hücreli arterit düflünül-dü¤ünde, damar duvar› inflamasyonunu saptamada USG, PET, MRG ya da BT kullan›labilir. Torasik aor-titi tespit etmek için USG’nin yeterli olmayaca¤›n› ak›l-da bulundurmam›z gerekir.
• Takayasu flüphesi olan durumlarda MRG ilk tercih edi-len radyolojik yöntem olmal›d›r. Günümüzde Takaya-su arteriti tan›s›nda konvansiyonel anjiyografi art›k önerilmemektedir.
• Konstitüsyonel semptomlar› olan ileri yafltaki hastalar-da, dev hücreli arterit ya da PMR için tipik belirtiler yok ise enfeksiyonlar›n ve malignitelerin ay›r›c› tan›s›n-da PET BT yard›mc› olabilir.
Sonuç
Yan›k, travma, cerrahi gibi akut faz yan›t›n› tetikleyecek bir durum d›fl›nda, ESH ve CRP yüksekli¤inin en s›k
ne-denleri enfeksiyonlar, romatolojik hastal›klar ve malignite-lerdir. Bu üç durumun da hastal›k erken döneminde kons-titüsyonel flikayetler, artralji, ESH ve CRP yüksekli¤i gibi nonspesifik ortak belirtileri vard›r. Bu tür hastalarda izlen-mesi gereken yol ile ilgili bir k›lavuz bulunmamaktad›r. Böyle bir k›lavuzun haz›rlanmas› da hastal›k çeflidinin çok olmas› nedeniyle pek mümkün görünmemektedir. Non-spesifik klinik bulgular› ve ESH/CRP yüksekli¤i olan has-talarda yap›lmas› gereken ilk iki basamak, detayl› bir hasta öyküsü almak ve detayl› bir fizik muayene yapmak olmal›-d›r. Hasta öyküsü ve fizik muayenesi genellikle araflt›rma-da istenmesi gereken kan ve görüntüleme tetkiklerini s›n›r-layacakt›r. Çok yüksek ESH ve CRP yüksekli¤i durumun-da uzmanl›k alan›ndurumun-dan ba¤›ms›z olarak bir hekimin ilk he-defi enfeksiyonlar› ekarte etmek olmal›d›r. Ay›r›c› tan›da klinik bulgular rehberli¤inde USG, BT ya da MRG isten-meli, gereken durumlarda hasta ilgili bölümlere yönlendi-rilmelidir.
Kaynaklar
1. Shusterman N, Kimmel PL, Kiechle FL, Williams S, Morrison G, Singer I. Factors influencing erythrocyte sedimentation in patients with chronic renal failure. Arch Intern Med 1985;145: 1796–9.
2. Dayer E, Dayer JM, Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflamma-tory diseases. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:512–20. 3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al.; Centers for
Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499–511.
4. Bitik B, Mercan R, Tufan A, et al. Differential diagnosis of ele-vated erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels: a rheumatology perspective. Eur J Rheumatol 2015;2: 131–4.
5. Wolfe F, Michaud K. The clinical and research significance of the erythrocyte sedimentation rate. J Rheumatol 1994;21:1227– 37.
6. Daniels LM, Tosh PK, Fiala JA, Schleck CD, Mandrekar JN, Beckman TJ. Extremely elevated erythrocyte sedimentation rates: associations with patients’ diagnoses, demographic char-acteristics, and comorbidities. Mayo Clin Proc 2017;92:1636– 43.
7. Lazzarini L, Conti E, Tositti G, de Lalla F. Erysipelas and cel-lulitis: clinical and microbiological spectrum in an Italian terti-ary care hospital. J Infect 2005;51:383–9.
8. Wong CH, Khin LW, Heng KS, Tan KC, Low CO. The LRINEC (Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distinguishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections. Crit Care Med 2004;32:1535–41. 9. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J.
Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39:206–17.
10. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, et al. Effect of procalcitonin-guid-ed antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infec-tions: a patient level meta-analysis. Lancet Infect Dis 2018;18: 95–107.
11. Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, Vats V, Pitrak DL, Aronson N. Procalcitonin-guided antibiotic therapy [Internet]. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Oct. Report No.: 12(13)-EHC124-EF.
12. Sasazuki S1, Inoue M, Sawada N, et al; Japan Public Health Center-Based Prospective Study Group. Plasma levels of C-reactive protein and serum amyloid A and gastric cancer in a nested case-control study: Japan Public Health Center-based prospective study. Carcinogenesis 2010;31:712–8.
13. Brunet V, Marouan S, Routy JP, et al. Retrospective study of intravascular large B-cell lymphoma cases diagnosed in Quebec: a retrospective study of 29 case reports. Medicine (Baltimore) 2017;96:e5985.
14. Nakamura T, Matsumine A, Iino T, et al. Role of high-sensi-tivity C-reactive protein in the differentiation of benign and malignant soft tissue tumors. Anticancer Res 2014;34:933–6. 15. Agnoli C, Grioni S, Pala V, et al. Biomarkers of inflammation
and breast cancer risk: a case-control study nested in the EPIC-Varese cohort. Sci Rep 2017;7:12708.
16. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specif-ic cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a popula-tion-based study. Lancet 2001;357:96–100 .
17. Sciascia S, Ceberio L, Garcia-Fernandez C, Roccatello D, Karim Y, Cuadrado MJ. Systemic lupus erythematosus and infections: clinical importance of conventional and upcoming biomarkers. Autoimmun Rev 2012;12:157–63.
18. Firooz N, Albert DA, Wallace DJ, Ishimori M, Berel D, Weisman MH. High-sensitivity C-reactive protein and
ery-throcyte sedimentation rate in systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20:588–97.
19. Amezcua-Guerra LM, Springall R, Arrieta-Alvarado AA, et al. C-reactive protein and complement components but not other acute-phase reactants discriminate between clinical subsets and organ damage in systemic lupus erythematosus. Clin Lab 2011; 57:607–13.
20. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-SAA in monitoring subclinal inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterrenean fever. Clin Exp Rheumatol 2003;21: 509–14.
21. Tunca M, Kirkali G, Soytürk M, Akar S, Pepys MB, Hawkins PN. Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever. Lancet 1999;353:1415.
22. Fries JF, Hunder GG, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculi-tis. Summary. Arthritis Rheum 1990;33:1135–6.
23. Dejaco C, Duftner C, Buttgereit F, Matteson EL, Dasgupta B. The spectrum of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: revisiting the concept of the disease. Rheumatology (Oxford) 2017;56:506–15.
24. Dejaco C, Singh YP, Perel P, et al. 2015 recommendations for the management of polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology col-laborative initiative. Arthritis Rheumatol 2015;67:2569–80. 25. Salvarani C, Cantini F, Niccoli L, et al. Acute-phase reactants
and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica: a prospective followup study. Arthritis Rheum 2005;53:33–8. 26. Dejaco C, Ramiro S, Duftner C, et al. EULAR
recommenda-tions for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice. Ann Rheum Dis 2018;77:636–43.
