Karbamazepine Ba¤l› ‹laç Hipersensitivite Sendromu

(1)

Özet

‹laç hipersensitivite sendromu (‹HS), baz› ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kan atefl, lenfadenopati, deri lezyonlar› ve iç organ tutulumu ile karakterize bir tablodur. Karbamazepin gibi aromatik yap›daki antiepileptikler önemli sebeple-ri aras›ndad›r. Antiepileptik kullananlar›n ortalama 3000’de 1’inde yaklafl›k 1 hafta - 3 ay içinde ortaya ç›kar. Hepatik, renal, hematolojik tutulum baflta olmak üzere çeflitli iç organ tutulumlar› nedeniyle mortalitesi yüksektir. Deri lezyonla-r› ön planda makülopapüler / morbiliform tiptedir, ancak eksfoliatif dermatit, hatta toksik epidermal nekroliz tarz›nda olabilir. Tablo infeksiyonlar, konnektif doku hastal›klar› ve malinitelerle ay›r›c› tan›ya girer. Bu yaz›da karbamazepin te-davisinin 50. gününde bafllayan atefl, lenfadenopati, eksfolyatif dermatit ve karaci¤er tutulumu ile karakterize bir ilaç hipersensitivite sendromu olgusu sunulmaktad›r. Karbamazepin kesilmesine ra¤men gerilemeyen tablo erken dö-nemde bafllanan 40 mg/gün metilprednizolon i.m. tedavisine çok iyi cevap vererek 1 ay içinde tamamen gerilemifltir. Sonuç olarak, bu nadir ama ciddi reaksiyon, özellikle antiepileptik kullanan hastalarda geliflen deri lezyonlar›n›n ay›r›-c› tan›s›nda mutlaka akla gelmelidir.

Anahtar Kelimeler: Karbamazepin, hipersensitivite sendromu, ilaç reaksiyonu, antiepileptik.

Bayaz›t EÖ, Nar C. Karbamazepine ba¤l› ilaç hipersensitivite sendromu. TÜRKDERM 2002; 36: 125-128.

Summary

Background and design: Drug hypersensitivity syndrome is characterized by fever, lymphadenopathy, skin rash and internal organ involvement. Various drugs may cause this type of adverse drug reaction but it is mainly associat-ed with the aromatic antiepileptic drugs carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone. The incidence is approximately 1 in 3000 exposures, and it usually starts between 1 week and 3 months after initiation of therapy. It is a potentially fatal reaction mainly as a result of internal manifestations, such as hepatic, renal or bone marrow in-volvement. Skin rash can range from maculopapular / morbilliform eruption to exfoliative dermatitis or toxic epider-mal necrolysis. The syndrome can mimic infectious, neoplastic or connective tissue disorders. We herein present a case of carbamazepine-induced drug hypersensitivity syndrome who developed fever, lymphadenopathy, exfoliative dermatitis, and hepatitis 50 days after initiation of therapy. The reaction worsened even after cessation of carba-mazepine therapy therefore methylprednisolone 40 mg/day i.m. was started, and an improvement could be achieved within one month. In conclusion, this rare but severe drug reaction should always be considered in the dif-ferential diagnosis of any skin eruption that would occur in patients receiving antiepileptic drugs.

Key Words: Carbamazepine, hypersensitivity syndrome, drug reaction, anticonvulsant. Bayaz›t EÖ, Nar C. Carbamazepine hypersensitivity syndrome. TÜRKDERM 2002; 36: 125-128.

A

All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 12.12.2000 - KKaabbuull TTaarriihh:: 27.02.2001 Y

Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Doç. Dr. Esen Özkaya Bayaz›t, ‹.Ü. ‹stanbul T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, 34390 Çapa-ISTANBUL Tel: 0212 635 29 39 Fax: 0212 531 09 86, e-mail: bayazit@turk.net, ebayazit@istanbul.edu.tr

‹laç hipersensitivite sendromu (‹HS), baz› ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kan atefl, lenfadeno-pati, deri lezyonlar› ve iç organ tutulumu ile karak-terize, nadir görülen ama ölümcül olabilen bir tab-lodur. Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve pri-midon gibi aromatik yap›daki antiepileptikler bafll›-ca sebepleri aras›ndad›r1,2_{. Bu yaz›da,} karbamaze-pine ba¤l› ‹HS tan›s› konan bir olgu sunulmakta, deri lezyonlar›n›n çeflitlili¤i ve nadir bir tablo olma-s› nedeniyle ilaç reaksiyonlar›n›n ay›r›c› tan›olma-s›nda mutlaka akla gelmesi gerekti¤i vurgulanmaktad›r. Olgu

Sirengomyeli ön tan›s›yla takip edilen 32 yafl›nda-ki bayan hasta, karbamazepin (Tegretol®

tab. 2x1/gün) tedavisinin 50. gününde bafllayan ve ilaç kesildi¤i halde 10 gündür devam eden 39°C

atefl, a¤r›l› servikal lenfadenopati, bo¤az a¤r›s›, üflüme, titreme, myalji ve yayg›n deri lezyonlar› ile klini¤imize baflvurdu. Dermatolojik muayenede yüz (fiekil 1), gövde ve ekstremitelerde yayg›n eksfolyatif dermatit saptand›; mukozalar sa¤lam-d›. Bilateral servikal, en büyü¤ü 1x2 cm boyutla-r›nda, çok say›da a¤r›l› lenfadenomegali mevcut-tu. Fizik muayenede kosta alt s›n›r›n› 2 cm geçen a¤r›s›z, orta sertlikte hepatomegali saptand›. Ön koldaki lezyonlu bölgeden al›nan punch biopsi materyalinin histopatolojik de¤erlendirmesinde (11960/00) hafif epidermal spongioz, üst der-miste ödem ve yer yer perivasküler lenfosit infilt-rasyonu görüldü.

Bo¤az a¤r›s› nedeniyle Kulak-Burun-Bo¤az biri-minden istenen konsültasyonda non-eksüdatif fa-renjit saptand›.

Karbamazepine Ba¤l›

‹laç Hipersensitivite Sendromu

Esen Özkaya Bayaz›t, Cahide Nar

‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›

T Ü R K D E R M

Olgu Bildirisi

Case Report

(2)

Kan biyokimyas›nda serum aspartat aminotransferaz (AST, SGOT): 738 U/l (normali: 5-42 U/l), alanin ami-notransferaz (ALT, SGPT): 842 U/l (normali: 5-45 U/l),

-glutamil transpeptidaz (GGT): 122 U/l (normali: 5-85 U/l), Alkali Fosfataz: 587 U/l (normali: 30-135 U/l) bulundu. Bilirü-binler, glikoz, BUN, kreatinin, elektrolitler, kolesterol, trigliserit seviyeleri, eritrosit sedimentasyon h›z›, protrombin zaman›, akti-ve parsiyel tromboplastin zaman› (aPTT) normal s›n›rlardayd›. Protein elektroforezi, hemogram, tam idrar tetkiki ve akci¤er grafisinde bir özellik yoktu. Antinükleer antikor (ANA) ve antimi-tokondrial antikor (AMA) negatifti. Anti-streptolizin O (ASO) ve C-reaktif protein (CRP) düzeyleri normaldi.

Viral serolojik testlerden Epstein-Barr virusu IgM, sitomegalovi-rus IgM, Herpes simpleks visitomegalovi-rusu IgM ve Toksoplazma IgM ne-gatifti. Viral hepatit lehine bulgu saptanmad›. Bakteriyel infeksi-yon oda¤› araflt›rmak için yap›lan kan, bo¤az ve idrar kültürle-rinde üreme olmad›.

Hepatomegali ve karaci¤er enzimlerinde 20 kata varan art›fl saptanmas› ve karbamazepin kesilmesine ra¤men tablonun gerilememesi üzerine hastaya metilprednizolon 40 mg/gün i.m.

baflland›. Tedavinin 3. gününde atefl ve deri lezyonlar› (fiekil 2), 7. gününde lenfadenopati ve bo¤az a¤r›s› gerilerken 10. günden itibaren karaci¤er enzimleri düzelmeye bafllad›. Bir ay içinde dozu azalt›larak sonland›r›lan kortikosteroid tedavisinin bitiminde enzim düzeyleri tamamen normale geldi.

Tart›flma

‹HS, antiepileptik kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kabilecek nadir ama fliddetli dermatolojik yan etkilerden biridir. Ortalama 1/3000 kiflide (1/1000-1/10000) ve ilaç baflland›ktan sonraki ilk 1 hafta-3 ay içinde meydana gelir3,4

Önceleri s›kl›kla fenitoin kullan›m›na ba¤l› olarak görülmesi nedeniyle fenitoin hipersen-sitivite sendromu olarak da isimlendirilen tabloya bugün karba-mazepin, fenobarbital ve primidon gibi di¤er aromatik yap›daki antiepileptiklerin de sebep oldu¤u bilinmektedir1

. Benzer kim-yasal yap›daki bu 4 antiepileptik aras›nda %75’e varan s›kl›kta çapraz reaksiyon görülebilmektedir5_{. Son y›llarda, farkl›} kimya-sal yap› gösteren di¤er bir antiepileptik ilaç olan lamotrigin ile de artan s›kl›kta ‹HS bildirilmifltir6

. Antiepileptiklerin yan› s›ra, sulfonamidler, dapson, minosiklin, allopurinol, terbinafin ve aza-tioprin gibi ilaçlar da ayn› tabloya sebep olabilirler1_.

T Ü R K D E R M

fi

fieekkiill 11:: YYaayygg››nn eekkssffoollyyaattiiff ddeerrmmaattiittllii oollgguunnuunn tteeddaavvii öönncceessii yyüüzz lleezzyyoonnllaarr››..

fi

fieekkiill 22:: TTeeddaavviinniinn 33.. ggüünnüü:: YYüüzz,, ggöövvddee vvee kkoollllaarrddaa ggeerriilleemme ekk--ttee oollaann lleezzyyoonnllaarr..

2002; 36: (2)

α

(3)

Etyopatogenezi kesin olarak bilinmemekle birlikte aromatik an-tiepileptiklere ba¤l› ‹HS oluflumunda, bu ilaçlar sitokrom P450 sistemi üzerinden metabolize olurken aç›¤a ç›kan reaktif ara ürünlerin rolü oldu¤u düflünülmektedir. Bu ara ürünler arenok-sitlerdir ve normal flartlarda epoksid hidrolaz enzimi taraf›ndan detoksifiye edilerek zarars›z hale getirilirler. Ancak ‹HS’lilerde epoksid hidrolaz enziminin eksik veya fonksiyonunun bozuk ol-du¤u saptanm›flt›r5,7

. Reaktif arenoksitlerin hücrelerle etkilefle-rek toksik veya immunojen olaylara yol açt›¤› ve ‹HS’nin buna ba¤l› olarak meydana geldi¤i düflünülmektedir5,8_{. Epoksid} hid-rolaz geninde mutasyon saptanmas› genetik bir zemin düflün-dürmekte9_{, ‹HS’lilerin kardefllerinde de ‹HS riskinin artm›fl} ol-mas› gibi bir ailevi özellik de bu görüflü desteklemektedir5,7_. Son y›llarda, lenfosit toksisite testlerinin enzim defekti olan ‹HS’ye yatk›n kiflileri ve ilaçlar aras›ndaki çapraz reaksiyonu or-taya ç›karmada yararl› oldu¤u öne sürülmektedir5,8,10,11

. Öte yan-dan, baz› çal›flmalarda anti-sitokrom P450 antikorlar›n›n sap-tanmas› etyolojide otoimmunite olas›l›¤›n› da akla getirmekte-dir12

. Baz› araflt›rmac›lar›n ‹HS’li olgularda saptad›¤› ilaca spesi-fik CD4+ ve CD8+ T-lenfositler13_{ile -interferon art›fl›}14_{, ayr›ca} özellikle karbamazepine ba¤l› olgularda lenfosit transformas-yon ve yama testlerinin pozitif bulunmas› etyolojide Tip IV hi-persensitivitenin de rol oynayabilece¤ini düflündürmektedir8_. Olgumuzda ‹HS’nin sebebi olan karbamazepin, deri reaksiyon-lar›na s›kl›kla yol açt›¤› bilinen (% 4-10) aromatik bir antiepilep-tik ilaçt›r15

. Bu reaksiyonlar makülopapüler/morbiliform tipte ek-zantemler baflta olmak üzere, ekzema, fotosensitivite, ürtiker, li-kenoid reaksiyon, fiks ilaç reaksiyonu veya eritema multiforme gibidir16,17

. Daha nadir olarak da eksfolyatif dermatit (eritroder-mi), Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN) ve ‹HS gibi fliddetli ve mortalite riski tafl›yan reaksiyonlar

görülebilir4,18_{. ‹HS’de, makülopapüler tipten TEN’e kadar her} tür deri reaksiyonu görülebilece¤i için tan›da atefl, lenfadeno-pati ve iç organ tutulumu gibi di¤er kriterlerin varl›¤› önem ka-zan›r.

‹HS tan›s› klinik özelliklere göre konur. Genellikle ilk semptom 38 –40 ºC civar›nda olabilen atefltir. Bundan sonra tabloya de-ri lezyonlar› eklenir. En s›k yayg›n, kafl›nt›l› makülopapüler/mor-biliform tip reaksiyon oluflur. Olgular›n dörtte birinde periorbital bölge baflta olmak üzere fliddetli yüz ödemi bulunabilir3_. Olgu-muzdaki gibi eksfoliatif dermatit veya yukar›da s›ralanan de¤iflik tiplerde lezyonlar görülebilir. Nadiren generalize foliküler püstü-ler tipte reaksiyon da bildirilmifltir19_{. Deri lezyonlar›n›n} histopato-lojik de¤erlendirmesinde, genellikle spongioz, dermiste de¤iflik derecelerde ödem, üst dermiste perivasküler lenfositik infiltras-yon, bazen de likenoid dermatit saptan›r3

. ‹HS’de mukoza tutu-lumu nadirdir, genellikle Stevens-Johnson veya TEN tipinde re-aksiyonlara konjunktiva, oral ya da genital mukoza ülserasyon-lar› efllik eder. Bronflial mukoza tutulumu da bildirilmifltir20

. A¤r›-l›, lokalize veya yayg›n lenfadenopati olgular›n %70’inde görü-lür3_{. ‹ç organ tutulumlar›n›n bafl›nda hepatit gelir. Genellikle} anikterik tiptedir. ‹kter olmas› prognozun kötü oldu¤unu düflün-dürür3_{. Karaci¤er fonksiyon testleri 20 kat veya daha fazla} yük-selebilir3_{. Karaci¤er tutulumu koagülasyon faktörlerinin} sentezi-ni de bozup koagülopatiye yol açabilir3

. Hepatitte mortalite riski %10-50 civar›nda bildirilmifltir21_{. Di¤er iç organ tutulumlar›} ara-s›nda interstisyel nefrit, pnömoni ve kemik ili¤i süpresyonu gel-mektedir3,22_{. Lökositoz, lenfositoz, bazen atipik lenfositler ve} eo-zinofili en s›k görülen hematolojik de¤iflikler olup nadiren aplas-tik anemi20

, Coombs (-) hemolitik anemi23

, diseritropoetik ane-mi24_{, hatta lenfoma}21,24_{bildirilmifltir. ‹HS’nin karakteristik} özellik-leri ve olgumuzda saptananlar Tablo I’de gösterilmifltir.

T Ü R K D E R M

2002; 36: (2)

T

Taabblloo II:: AAnnttiieeppiilleeppttiikklleerree bbaa¤¤ll›› iillaaçç hhiippeerrsseennssiittiivviittee sseennddrroommuunnuunn kkaarraakktteerriissttiikk öözzeelllliikklleerrii3,,13188,,2200_((o_ollg_gu_um_mu_uzzd_da_{a s}_sa_ap_ptta_an_na_an_{n b}_bu_ullg_gu_ulla_arr››n_n

a

alltt›› ççiizziilliiddiirr)) B

BUULLGGUU SSIIKKLLIIKK ÖÖZZEELLLL‹‹KK

% % A

ATTEEfifi ((iillkk bbuullgguu!!)) 90-100 38-40°C aras›nda

L

LEENNFFAADDEENNOOPPAATT‹‹ 70 A¤r›l›, lokalize veya generalize

D

DEERR‹‹//MMUUKKOOZZAA LLEEZZYYOONNLLAARRII 90 Makülopapüler / morbiliform (en s›k) Eksfoliatif dermatit

Eritema multiforme, Stevens-Johnson, TEN

Generalize püstüler reaksiyon19

(nadir) Periorbital ve yüzde ödem (%25) Farenjit (%10)

O

ORRGGAANN TTUUTTUULLUUMMUU 60 Hepatit (en s›k!)

Renal, pulmoner tutulum H

HEEMMAATTOOLLOOJJ‹‹KK 50 Lökositoz, eozinofili, bazen atipik lenfositler

Koagülopati3

Aplastik anemi20_{, Coombs (-) hemolitik anemi,}23_{diseritropoetik anemi}24

Lenfoma21,24

(nadir) D

D‹‹⁄⁄EERR 21 Myalji, artralji

α

(4)

Ay›r›c› tan›da infeksiyöz mononükleoz baflta olmak üzere infek-siyonlar ön planda gelir25_{. Olgumuzda saptanan farenjit de,} ‹HS’de %10 s›kl›kta görülmekte ve infeksiyonlar›n ay›r›c› tan›s›-na girmektedir. Konnektif doku hastal›klar› ve neoplastik hasta-l›klar ile de ay›r›m yap›lmal›d›r. Olgumuzda karbamazepin teda-visinin 50. gününde ortaya ç›kan yüksek atefl, a¤r›l› servikal len-fadenopati, eksfoliatif dermatit ve hepatit ile ön planda ‹HS dü-flünüldü. Viral serolojik tetkiklerin negatif olmas›, bakteriyel in-feksiyon oda¤› saptanmamas› ve di¤er ay›r›c› laboratuvar tet-kikleri ile tan› do¤ruland›.

‹HS tedavisinde ilk yap›lmas› gereken flüpheli ilac› en k›sa za-manda kesmektir. Yap›lan çal›flmalar ilac›n kesilme süresi ile prognoz aras›nda direkt bir iliflki oldu¤unu düflündürmektedir3_. Bizim olgumuzda oldu¤u gibi, baz› durumlarda ilac›n sonland›-r›lmas› reaksiyonu geriletmeye yetmeyebilir. Semptomatik teda-vinin yan› s›ra sistemik kortikosteroid veya di¤er immunsüpres-sif ilaçlara baflvurmak gerekebilir. Sistemik kortikosteroidlerin de etkili olmad›¤› olgular bildirilmifltir21,26

. ‹HS’li hastalar›n hasta-nede yat›r›larak tedavi edilmeleri ve bu s›rada hepatik, renal ve hematolojik monitorizasyonun ihmal edilmemesi gerekir. Olgu-muz 40 mg/gün sistemik metilprednizolon tedavisine dramatik yan›t vermifl ve mortalite riski yüksek olan hepatit tablosu bile 1 ay içinde gerilemifltir. Tablo geriledikten sonra seçilecek anti-epileptiklerin birbirleriyle çapraz reaksiyon veren gruptan olma-mas›na dikkat edilmelidir. Valproik asit, benzodiazepinler, gaba-pentin ve topiramat ‹HS riski düflük olan alternatif antiepileptik-lerdir2,3

. Ancak, valproik asitin de hepatotoksik etkili oldu¤u ve nadir de olsa Stevens-Johnson sendromu, TEN gibi fliddetli re-aksiyonlara yol açabilece¤i unutulmamal›d›r4_.

Sonuç olarak, antiepileptik tedavisinin özellikle ilk 3 ay›nda geli-flen deri lezyonlar›n›n ayr›c› tan›s›nda ‹HS mutlaka akla gelmeli-dir. Deri lezyonlar›na atefl ve lenfadenopatinin efllik etmesi ha-linde organ tutulumlar›n› araflt›rmaya yönelik laboratuvar tetkik-leri yap›lmal› ve mortalite riskini artt›rmamak için flüpheli ilaç derhal kesilmelidir.

Kaynaklar

1. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia 1998; 39 (Suppl 7): 3-7.

2. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999; 21: 489-501.

3. Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med 1995; 155: 2285-2290.

4. Tennis P, Stern RS. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linka-ge study. Neurology 1997; 49:542-546.

5. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82: 1826-1832.

6. Schlienger RG, Shapiro LE, Shear NH. Lamotrigine-induced severe cu-taneous adverse reactions. Epilepsia 1998; 39: 22-26.

7. Gennis MA, Vemuri R, Burns EA, Hill JV, Miller MA, Spielberg SP.

Fami-lial occurrence of hypersensitivity to phenytoin. Am J Med 1991; 91: 631-634.

8. Gall H, Merk H, Scherb W, Sterry W. Anticonvulsiva-Hyper-sensitivita-ets-Syndrom auf Carbamazepin. Hautarzt 1994; 45: 494-498. 9. Green VJ, Pirmohamed M, Kitteringham NR, Gaedigk A, Grant DM,

Bo-xer M, Burchell B, Park BK. Genetic analysis of microsomal epoxide hydrolase in patients with carbamazepine hypersensitivity. Biochem Pharmacol 1995; 50: 1353-1359.

10. Spielberg SP, Gordon GB, Blake DA, Mellits DE, Bross DS. Anticonvul-sant toxicity in vitro: possible role of arene oxides. J Pharmacol Exp Ther 1981; 217: 386-389.

11. Spielberg SP, Gordon GB, Blake DA, Goldstein DA, Herlong HF. Pre-disposition to phenytoin hepatotoxicity assessed in vitro. N Eng J Med 1981; 305: 722-727.

12. Leeder JS, Riley RJ, Cook VA, Spielberg SP. Human anti-cytochrome P450 antibodies in aromatic anticonvulsant-induced hypersensitivity re-actions. J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 360-367.

13. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, Brander C, Hunziker T, Pichler WJ. Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ T cells in individuals allergic to sulfonamides, phenytoin, and carbamazepine. J Immunol 1995; 155: 462-472.

14. Koga T, Kubota Y, Nakayama J. Interferon- production in the peripheral lymphocytes of a patient with carbamazepine hypersensitivity syndrome. Acta Derm Venereol 2000; 80: 73.

15. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T. Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy. Eur J Pedi-atr 1993; 152: 605-608.

16. Pelekanos J., Camfield P, Camfield C, Gordon K. Allergic rash due to antiepileptic drugs: clinical features and management. Epilepsia 1991; 32: 554-559.

17. Terui T, Tagami H. Eczematous drug eruption from carbamazepine: co-existence of contact and photocontact sensitivity. Contact Dermatitis 1989; 20: 260-264.

18. Breathnach SM, Mc Gibbon DH, Ive FA, Black MM. Carbamazepine (Tegretol) and toxic epidermal necrolysis: report of three cases with his-topathological observations. Clin Exp Dermatol 1982; 7: 585-591. 19. Kleier RS, Breneman DL, Boiko S. Generalized pustulation as a

mani-festation of the anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 1991; 127: 1361-1364.

20. Handfield-Jones SE, Jenkins RE, Whittaker SJ, Besse CP, McGibbon DH. The anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 1993; 129: 175-177.

21. Silverman AK, Fairley J, Wong RC. Cutaneous and immunologic reacti-ons to phenytoin. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 721-741.

22. Madrigal-Díez V, Alonso Palacio J, Arteaga Manjón Cabeza R, Herranz Fernández JL. Carbamazepine: serious intolerance in interstitial pneumo-nia, fever, exanthema and immunoglobulin deficiency. An Esp Pediatr 1993; 38: 190-192.

23. Josephs SH, Rothman SJ, Buckley RH. Phenytoin hypersensitivity. J Al-lergy Clin Immunol 1980; 66: 166-172.

24. Lombardi SM, Girelli DG, Corrocher R. Severe multisystemic hypersen-sitivity reaction to carbamazepine including dyserythropoietic anemia. Ann Pharmacother 1999; 33: 571-575.

25. Maquiera E, Yañez S, Fernández L, Rodríguez F, Picáns I, Sánchez I, Je-réz J. Mononucleosis-like illness as a manifestation of carbamazepine-in-duced anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Allergol Immunopathol (Madr) 1996; 24: 87-88.

26. Hampton KK, Bramley PN, Feely M. Failure of prednisolone to supress carbamazepine hypersensitivity. N Engl J Med 1985; 313: 959.

T Ü R K D E R M

2002; 36: (2)

α