Ekstrensek allerjik alveolit olarak da bilinen hipersensiti- vite pnömonisi (HP), organik toz partiküllerin veya çeşit- li kimyasal maddelerin tekrarlayan inhalasyonu sonucu gelişen IgE aracılı olmayan bir hipersensitivite reaksiyo- nudur (1). İlk kez 1713 yılında Ramazzini, çiftçilerde HP’ye benzer bir hastalık tanımlamıştır. Çiftçi akciğeri ise
ilk olarak 1932 yılında İngiltere’de Cambell tarafından ya- yınlanmıştır. O zamandan bu yana çok çeşitli antijenlerin neden olduğu birçok HP tipi yayınlanmıştır. Etkenler fark- lı olsa da benzer klinik, radyolojik ve patolojik özellikler ortak bir patogenezin olduğunu düşündürtmektedir (2).
Elif KÜPELİ1, Demet KARNAK2
1Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara,
2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara.
ÖZET
Hipersensitivite pnömonisi
Hipersensitivite pnömonisi duyarlanmış kişilerde çeşitli allerjenlerin tekrarlayan inhalasyonu sonucunda meydana gelen immünolojik bir hastalıktır. İnhale edilen antijene ve antijen miktarına, antijene maruziyetin süresine ve kişinin immüno- lojik yanıtına bağlı olarak çeşitli klinik bulgularla karşımıza çıkar. Bu derlemede, mevcut literatür eşliğinde hipersensitivite pnömonisinin karakteristik özelliklerini tartışmayı amaçladık.
Anahtar Kelimeler: Hipersensitivite pnömonisi, interstisyel akciğer hastalığı.
SUMMARY
Hypersensitivity pneumonitis
Elif KÜPELİ1, Demet KARNAK2
1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Baskent University, Ankara, Turkey,
2 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey.
Hypersensitivity pneumonitis is an immunologically induced lung disease caused by repeated inhalation of agents in sensi- tized individuals. It may present with an extensive variety of clinical abnormalities depending on the nature of the inhaled dust and the amount of exposure, the time of exposure to the antigen and the immunological response of the host. In this re- view, we discuss the characteristics of hypersensitivity pneumonitis based on the available information from the literature.
Key Words: Hypersensitivity pneumonitis, interstitial lung diseases.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Elif KÜPELİ, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 5. Sokak No: 48 Bahçelievler, ANKARA - TURKEY
e-mail: elifkupeli@yahoo.com
HP’ye neden olan 200’ün üzerinde antijen tanımlanmış- tır. Bu antijenler hayvan protein veya glikoproteinleri, bit- kiler, bakteriler, mantarlar, protozoalar, virüsler veya dü- şük molekül ağırlıklı kimyasallar ve ilaçlar olarak sayıla- bilir (2-4). Etyolojik ajanlar Tablo 1’de gösterilmiştir.
Kuş ve hayvan proteinleri kuş yetiştiricisi akciğeri, kürkçü akciğeri gibi HP tiplerine neden olur. Güvercin- ler HP oluşumuna neden olan en sık kuş türü olmasına karşılık benzer hastalık muhabbet kuşu, papağan, ta- vuk ve hindi proteinleriyle de oluşabilmektedir (5-7).
Çiftçi akciğerine neden olan en önemli antijen termofi- lik aktinomiçeslerdir. Bu mikroorganizmalar sıcak am- bar ve ahırlardaki küflü çürük saman, kültür mantarı ve şeker kamışlarında ürer. Bu ortamlarda kontamine ha- vada bulunan yüklü antijenlerin inhalasyonuyla hasta- lık oluşur (2,8-11).
Çeşitli bakterilerin HP’ye neden olduğu birçok olgu su- numunda gösterilmiştir. HP’ye en sık neden olan bakte- riler Acinetobacter lwoffi ve Mycobacterium immuno- genum’dur. Diğer bakteriler ise B. cereum, B. subtilis, Klebsiella spp., Pseudomonas spp. ve bazı streptomi- çes türleridir. Saprofitik mantarlar ise çürük sebzelerde, kontamine ventilasyon sistemlerinde bulunur ve çok sık HP’ye neden olurlar (12-17).
Çiftçi akciğerine termofilik mikroorganizmalar dışında birçok mantar çeşidi de neden olmaktadır. Bunlar; Ab- sidia corymbifera, Eurotorium amstelodami, Candida albicans, Candida guilliermondii, Penicillium brevi- compactum ve Penicillium olivicolor olarak sayılabilir (10,12,18).
Mantara bağlı HP çiftçiler dışında gıda sanayi çalışanla- rında da sıklıkla görülmektedir. Özellikle arpa, peynir, sosis, soya sosu ve ticari mantar endüstrileri çalışanla- rında HP tanımlanmıştır (19,20).
Gıda dışı endüstrilerde HP ile birliktelik şişe mantarı üreticilerinde, alçı-sıva işçileri ve ahşap işçilerinde sık- lıkla görülür (12).
HP’ye neden olan bazı mantar türleri Resim 1’de göste- rilmiştir.
TANI KRİTERLERİ a. Majör Kriterler
En az dört majör kriter olmalıdır:
• HP ile uyumlu semptomlar,
• Neden olan antijenin öykü veya serum ya da bronkoalveoler lavaj (BAL)’daki antikorların saptan- masıyla kanıtlanması,
• HP’nin akciğer grafisinde (retikülonodüler infiltratlar, lineer opasiteler) veya yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (buzlu cam görünümü, mikronodüller, balpe- teği görünümü, lineer opasiteler, hava hapsi)’deki ka- rakteristik bulguları,
• BAL’da lenfositozun gösterilmesi,
• Akciğer biyopsisi alındıysa alveolit, nonkazeöz gra- nülomlar, dev hücreler, köpüksü alveoler makrofajlar veya fibrozis gibi HP ile uyumlu histolojik değişiklikle- rin gösterilmesi,
• Doğal provokasyonun pozitif olması.
b. Minör Kriterler
En az iki minör kriter olmalıdır:
• Bibaziler ince raller,
• Azalmış difüzyon kapasitesi,
• Arteryel hipoksemi (istirahatte veya egzersiz sonrası).
EPİDEMİYOLOJİ
HP prevalansı ülkeden ülkeye ve hatta aynı ülkede böl- geden bölgeye değişebilir. Görülme sıklığı lokal iklime, mevsime, coğrafi özelliklere, lokal alışkanlıklara ve en- düstriyel bitki üretim varlığına bağlı olarak farklılıklar gösterebilir (2,4).
Avrupa’da en sık rastlanılan tipi çiftçi akciğeri ve kuş besleyicilerinde görülen HP’dir. Çiftçilerde çiftçi akciğe- ri görülme prevalansı %1-19, güvercin besleyicilerinde HP görülme prevalansı %6-20 olarak saptanmıştır. Gü- vercin yetiştirici hastalığı Avrupa ve Amerika’da ço- ğunlukla erkeklerde görülür ve mevsimsel bir predomi- nansı yoktur (1,3).
HP çocuklar dahil tüm yaş gruplarında görülebilir. HP’li hastaların yaklaşık %85’i sigara içicisi değildir. Meka- nizması tam olarak bilinmemekle beraber sigaranın lenfosit ve makrofaj fonksiyonunu süprese ederek HP oluşumu için gerekli olan hücresel immünyanıtın azal- ması şeklinde açıklanmaktadır. Sigara içenlerde prog- noz daha kötüdür (1,3,12).
İMMÜNPATOGENEZ
5 µ’den küçük partiküller akciğer periferine ulaşarak HP’ye neden olabilir. Antijen inhalasyonundan sonra akut yanıt bronşiyollerde, alveollerde ve interstisyumda mononükleer hücre ve nötrofil infiltrasyonu ile karakte- rize nonspesifik difüz pnömoni tablosudur. Tekrarlayan maruziyetlerde bronşiyollerde lenfosit infiltrasyonu ile subakut evre gelişir. Kronik evre ise üç hafta içinde ge- lişir ve nonkazeöz epiteloid granülomlar ile karakterize- dir. Uzun süreli maruziyetlerde progresif fibroz ve bron-
Tablo 1. Hipersensitivite pnömonisine neden olan ajanlar. AntijenAntijen kaynağıHastalık Bakteriler: Termofilik aktinomiçesler Saccaropolyspora rectivirgulaKüflü saman, gübre, hayvan yemiÇiftçi akciğeri Thermoactinomyces saccharii, T. vulgarisKüflü şekerkamışıBagassoz(is) T. candidus, T. vulgaris, Saccaropolspora viridisNemlendiriciler, klima, mantar gübresiVentilasyon pnömonitisi, Mantar toplayıcısı akciğeri Pseudomonas fluorescenes, Acinetobacter lwoffiiKontamine metal sıvılarıMakinist akciğeri Bacillus cereus, Klebsiella oxytocaUltrasonik soğutuculu nemlendiriciler Ventilasyon akciğeri Cephalosporium acremoniumKüflü ahşap zeminlerBodrum akciğeri Bacillus subtilisDeterjanlar, temizlik maddeleriDeterjan işçisi hastalığı Mantarlar AspergillustürleriKüflü arpaArpa işçisi akciğeri GübreGübre akciğeri Küflü tütünTütün işçisi hastalığı AlternariatürleriKüflü ağaç tozuAğaç işçisi akciğeri Rhizopusspp. Budanmış küflü ağaçAğaç budayıcısı hastalığı Botrydis cinereaKüflü üzümlerŞarap yetiştiricisi akciğeri CladosporiumtürleriKontamine sauna suyuSauna akciğeri Penicillium frequentensKüflü şişe mantarıSuberoz(is) P. caseii, P. roqefortiKüflü peynirPeynir işçisi akciğeri P. brevicompactum, FusariumtürleriKüflü samanÇiftçi akciğeri Absidia corymbiferaKüflü ahır yemiÇiftçi akciğeri Pleurotus osteatusİç mekanda mantar yetiştirmeMantar yetiştiricisi akciğeri Trichosporum cutaneum, T. ovoidesJapon ev tozuJapon yaz tipi HP Cryptostroma corticaleIslak akçaağaç kütükleriAkçaağaç kabuğu hastalığı Aureobasidium, Graphium, Alternaria türleriKüflü kızılağaç tozuSekoyozis CandidatürleriKüflü saksafon ağızlığıSaksafon akciğeri Sacchoromonospora viridisKuru otSaman dam örtüsü hastalığı
Tablo 1. Hipersensitivite pnömonisine neden olan ajanlar (devamı). AntijenAntijen kaynağıHastalık Hayvansal proteinler Kuş proteinleriGüvercin, ördek, tavuk, hindi, muhabbet kuşu,Güvercin yetiştiricisi akciğeri, hindi yetiştiricisi akciğeri, kumru, papağan, baykuşkuş yetiştiricisi akciğeri Sığır, domuz proteinleriHipofiz ekstresiHipofiz ekstresi kullananların hastalığı Kedi tüyü ve hayvan kürkleriKedi tüyü ve kürk tozuKürkçü akciğeri Kabuk proteinleriİstridye ve midye kabuğuDeniz kabuğu akciğeri Larva proteinleriİpek böceği larvasıİpek böceği üreticisi akciğeri Fare proteiniSıçan idrarıLaboratuvar teknisyeni akciğeri Böcek proteinleri Sitophilus granariusİnfeste buğday unu (buğday biti)Miller’s hastalığı Amipler Naegleria gruberiKontamine havalandırma sistemiVentilasyon akciğeri Bitkiler Kahve/çay tozlarıKahve çekirdeği, çay yaprağıKahve/Çay yetiştiricisi akciğeri Kimyasallar İzosiyanatlarBoya maddeleri, plastikBoyacı akciğeri AnhidratlarPlastikPlastik işçisi akciğeri
şiyolitis obliterans gelişebilir. Geç kronik süreçlerde fib- rozis bal peteği akciğeri ile sonuçlanarak olağan inters- tisyel pnömoniye benzer bir histopatoloji görülebilir (1,2,21,22).
HP’de görülen karakteristik histopatolojik lezyonlar:
• Nonspesifik interstisyel pnömoni,
• Selüler bronşiyolit,
• Granülomatöz inflamasyon.
Bu histolojik triad HP’li hastaların %75’inde görülür. Ka- rakteristik olarak sekonder lobüllerin santral bölümleri tutulmaktadır.
HP’nin en önemli karakteristik bulgularından biri olgu- ların serumlarında presipitan antikorların saptanması- dır. Bu da HP’nin patogenezinde immün kompleks ara- cılı immün yanıtın rol oynayabileceğini gösterir. Bu an- tikorlar genellikle IgG subtiplerine aittir ancak IgA ve IgM antikorları da saptanabilir. BAL’da immünglobulin
konsantrasyonlarının ve IgG’nin albumine oranının kontrol grubuna göre arttığı gözlenmiş ve bu bulgu an- tikor üretiminin akciğer dokusu olduğunu destekle- mektedir (23).
HP patogenezinde rol oynayan diğer mekanizma T hüc- re aracılı gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonu, diğer bir adıyla tip IV immün yanıttır. HP için karakteristik histopatolojik bulgular olan granülom oluşumu ve bronşiyolitis obliterans gelişiminden T hücreli immün yanıtın sorumlu olduğu gösterilmiştir. Antijen alveole girdiğinde alveoler makrofajlarca yutulur. Bu alveoler makrofajlar CD4+ ve CD8+ T lenfositlerince aktive edi- lerek çok çeşitli kemokinler ve özellikle Th1 tipi medi- yatörler salgılar (3,22).
BAL’da predominant hücre tipi CD8+ T hücrelerdir. Bu hücreler Th1 veya Th2 sitokinleri salgılayarak granü- lom yapımına yardımcı olur (3,23).
Bu hümoral ve hücresel immün mekanizmalar hastalı- ğın patogenezini açıklasa da neden antijen maruziyeti Resim 1. Hipersensitivite pnömonisine neden olan çeşitli mantarlar. A: Rhizopus spp., B: Mikroskobik görüntü (Alternaria al- ternaria-miçel, conidiaphore, conidia yapısı), C: Mikroskobik görüntü (Aspergillus niger (= A. phoenicis)-stipe, vesicle, metu- la, phialide, conidia yapı), D: Mikroskobik görüntü (Penicillium frequentans = P. glabrum) stipe, phialide, conidial zincir yapısı.
A
C D
B
olan her kişide hastalık gelişmediği halen gizemini ko- rumaktadır. Bunun için şöyle bir açıklama yapılmakta- dır: Hastalığın oluşumu için tetikleyici antijen ve des- tekleyici bir faktör gereklidir. Destekleyici faktör majör histokompatibilite komplekslerle bağlantılı genetik pre- dispozisyon olabilir. Dış destekleyici faktörler arasında insektisitlerin inhalasyonu ve süperimpoze viral infeksi- yonlar sayılabilir. Özet olarak HP’de inflamatuvar ve fibrotik yanıtın patogenezi tam olarak halen aydınlan- mamıştır (12,24).
KLİNİK BULGULAR
HP’de klinik prezentasyon birçok faktöre bağlıdır. Bun- lar:
• İnhale edilen antijenin antijenitesi, büyüklüğü, yoğun- luğu,
• İnhale edilen antijene maruziyet sıklığı,
• Kişinin immünolojik yanıtı ve eşlik eden bakteri- yel/viral infeksiyon varlığı.
HP klinik olarak akut, subakut ve kronik form olarak üçe ayrılır (1-4,25):
Akut Form
Duyarlı kişilerin yüksek miktardaki antijene aralıklı ma- ruziyetiyle meydana gelir. Semptomlar antijen maruzi- yetinden 4-8 saat sonra ortaya çıkar ve akut viral infek- siyonu taklit eder. En sık görülen semptomlar yüksek ateş, üşüme, halsizlik, miyalji, nonprodüktif öksürük ve nefes darlığıdır. Fizik incelemede bibaziler raller duyu- lur ve bu haftalarca devam edebilir. Duyarlı kişi, etki- lendiği ortamı terk ettikten sonra 18-24 saat içinde kendiliğinden iyileşir.
Subakut Form
Duyarlı kişilerin antijeni sürekli olarak ve düşük kon- santrasyonda inhale etmeleri sonucu gelişir. Semptom- lar daha sinsi ilerler. Akut semptomlar olmaksızın haf- talar aylar içinde artan progresif bir dispne söz konusu- dur. Fizik incelemede bibaziler raller ve egzersizle hi- poksemi saptanır. Kişinin ortamdan uzaklaşması semptomların iyileşmesiyle sonuçlanır.
Kronik Form
Düşük dozda kronik antijen maruziyeti sonucu oluşur ve akut ataklar olmaksızın geri dönüşümsüz akciğer hasarıyla seyreder. Progresif dispne, öksürük, huzur- suzluk ve kilo kaybı başlıca semptomlardır. Bu formda interstisyel fibrozis başlıca bulgudur. Bibaziler raller du- yulur, çomak parmak olguların %20-50’sinde görülür.
Kronik olgularda pulmoner hipertansiyon ve kor pul- monale gelişebilir ve buna bağlı olarak ikinci kalp se-
sinde sertleşme ile birlikte periferal ödem de görülebi- lir. Antijen maruziyetinin kesilmesi semptomlarda iyi- leşme sağlamaz. HP’de semptomların görülme sıklığı Tablo 2’de gösterilmiştir
LABORATUVAR TESTLERİ
HP tanısını koyduran veya hastalık aktivitesi ve prog- resyonu hakkında fikir veren spesifik bir laboratuvar testi yoktur. Akut ve subakut formalarda nötrofilik lö- kositoz ve lenfopeni görülebilir. C-reaktif protein ve sedimentasyon hızı artışı, artmış IgG ve IgM değerleri diğer nonspesifik laboratuvar bulgularıdır. Romatoid faktör sıklıkla pozitiftir. Serum laktat dehidrogenaz düzeyi artmıştır ve tedavi ile azaldığı gözlenmiştir. Ço- ğu hastanın serumunda olası antijene karşı presipitan antikorlar saptanır. Bu antikorlar antijenle karşılaşmış fakat asemptomatik olgularda da saptanmasına rağ- men serumda gösterilmesi HP tanısında majör kriter- ler arasında yerini korumaktadır. Deri testinin HP tanı- sında yeri yoktur. Bunların yanı sıra gelişmiş DNA teknolojileri mikobakteri ve psödomonas gibi bazı mikroorganizmaların saptanmasında yardımcı olmak- tadır (3,12,25).
SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ ve ARTERYEL KAN GAZLARI
HP’de solunum fonksiyon testinde genellikle restriktif patern izlenmekle birlikte azalmış akciğer hacimleri ve azalmış difüzyon kapasitesi de gözlenen diğer iki bul- gudur. Kronik HP’de hava yolu obstrüksiyonu saptana- bilir (12,25,26). Ancak kliniğimizde yapılan bir çalış- mada, diğer interstisyel patolojilere kıyasla HP’de FEV1 ve FVC’nin korunduğu, bir başka deyişle diğer interstis- yel patolojilerdeki kadar düşük değerlere inmediği göz- lenmiştir (27). Arteryel kan gazlarında hipoksemi ve artmış alveoler-arteryel gradiyent görülür. Egzersizle ortaya çıkan hipoksi de HP düşünülen olgularda yar- Tablo 2. Hipersensitivite pnömonisinde semptom- ların görülme sıklığı.
Semptom Görülme sıklığı
Nefes darlığı %98
Öksürük %91
Titreme %34
Ateş %19
Göğüste baskı hissi %35
Kilo kaybı %42
Miyalji %24
Hırıltı %31
dımcı bir bulgu olabilir. Bazı olgularda bronşiyolite bağ- lı olarak hava yolu aşırı duyarlılığı görülür. Çiftçi akci- ğerinde ise astım gelişme riski artmıştır (12).
BRONKOALVEOLER LAVAJ (BAL)
HP’de BAL’da lenfositik alveolit görülür. Lenfositlerin çoğu T lenfosittir ve artan subgrup CD8+ T lenfositleri- dir. Buna bağlı olarak da CD4+/CD8+ oranı düşer. Bu bulgular HP’nin diğer interstisyel hastalıklardan ayırımı- na yardımcı olur. CD4+/CD8+ oranı HP tipine, klinik prezentasyona, en son antijen maruziyet süresine ve alınan BAL zamanına göre değişiklik gösterebilir. Siga- ra içen ve kronik HP’li olgularda CD4+ hücreleri artar- ken, sigara içmeyen ve akut olgularda CD8+ hücreleri- nin arttığı gösterilmiştir. Lenfokinle aktive olmuş natu- ral killer (NK) hücreler (sitotoksik lenfositler) HP’li has- taların BAL’ında saptanan diğer hücrelerdir. Akut HP’li olguların BAL’ında nötrofil, plazma hücresi ve mast hücre sayısında da artış saptanmıştır (26,28).
HİSTOPATOLOJİK TANI
Akciğer dokusunun histopatolojik incelenmesi genel- likle HP tanısı için gerekli değildir. Düşük klinik olasılık- lı, tam tanı kriterlerini karşılamayan olgularda eğer ak- ciğer dokusuna ihtiyaç varsa açık akciğer biyopsisi önerilmektedir. Transbronşiyal akciğer biyopsisinin HP’de tanısal verimliliği düşüktür. Akut HP’de nötrofilik infiltratlarla beraber akut bronşiyolit görülür. Subakut HP’de difüz interstisyel lenfositik infiltrasyon, küçük nonnekrotizan granülomlar ve selüler bronşiyolit klasik triaddır. Granülomlar epiteloid histiyosit, dev hücreler ve lenfositlerden meydana gelir. Diğer bulgular ise plaz- ma hücreleri, mast hücreleri, köpüksü alveoler makro- fajlar ve dev hücrelerdir. Bronşiyolitis obliterans da su- bakut HP’nin diğer bir histopatolojik bulgusudur. İnters- tisyel fibrozis ve interstisyel lenfositik infiltrasyon kro- nik HP bulgularıdır (Resim 2). Fibrozis ileri evrelerde balpeteği akciğer ile sonuçlanabilir. Yukarıda söz edilen histopatolojik bulguların hiçbiri HP’ye spesifik değildir, diğer interstisyel patolojilerde de görülebilir (25,26,28).
GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Akciğer Grafisi
Akut HP’de bilateral difüz homojen/heterojen opasite alanları ve orta ve alt zonlarda mikronodüler görünüm görülebilir. Subakut formda orta ve alt zonlarda mikro- nodüler ve retiküler gölgelenmelerde artış tipiktir. Kro- nik formda ise retiküler gölgelenme ve bal peteği akci- ğer görülebilir. Plevra korunmuştur. Akciğer grafisi özellikle akut formda %30 oranında normal saptanabi- lir (26).
Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (YRBT) YRBT’nin HP tanısında akciğer grafisine üstünlüğü bir- çok çalışma ile gösterilmiştir. Başlıca YRBT bulgusu buzlu cam görünümüdür. Sentrilobüler nodüller ve kon- solidasyon, mozaik perfüzyon, hava hapsi alanları ve fibrotik değişiklikler de diğer bulgulardır (Tablo 3) (29).
Akut HP’de başlıca bulgu buzlu cam görünümüdür. Bu buzlu cam görünümünü alveoler septalar arasında yer alan selüler interstisyel infiltrasyon ve/veya küçük gra- nülomlar oluşturur. Bu opasiteler periferal veya santral yerleşimli olabilir ancak akciğer alt zonlarında görülür (29-32).
Subakut HP’de sentrilobüler nodüller ve buzlu cam görünümü ile birlikte hava hapsi ve mozaik perfüzyon en sık rastlanan bulgulardır (Resim 3A). Sentrilobüler nodüller aktif alveolit ve granülomların; mozaik per- füzyon kan akımının redistribüsyonunun; hava hapsi ise obstrüktif bronşiyolitin radyolojik yansımasıdır (29-32).
Kronik HP’de fibrozis bulguları olan düzensiz lineer opasiteler, bal peteği akciğer ve traksiyon bronşekta- zisi YRBT bulgularıdır (Resim 4,5). Bulgular üst ve orta zonlarda lokalizedir. Subakut evrenin tipik bul- guları olan sentrilobüler nodüller ve buzlu cam kronik evrede de görülebilir, bu devam eden antijen teması- nın göstergesidir. Amfizem de sigara içmeyen kronik HP’lerin %20’sinde görülen bir bulgudur (29-32).
AYIRICI TANI
Akut HP tanısı kolaylıkla bir viral infeksiyon, atipik pnömoni veya bronşit düşünülerek atlanabilir. Respira- tuar virüsler için alınacak nazofarengeal sürüntü, bak- teriyel serolojik incelemeler ve kan kültürleri tanıda yardımcı olur. Özellikle çiftçilerde HP ayırıcı tanısında Resim 2. Kronik hipersensitivite pnömonisi olan bir olguda histopatolojik bulgular. Bronşiyoller etrafında lenfosit ve plaz- ma hücrelerinden oluşan kronik inflamasyon (27).
Organik Toksik Doz Sendromu (OTDS) mutlaka düşü- nülmelidir. OTDS çürümüş samandan ortaya çıkan bakteriyel ve fungal endotoksinlere maruziyet sonucu meydana gelir. Başlıca bulguları; ateş, öksürük ve gö- ğüste baskı hissidir. Solunum fonksiyon testi, difüzyon kapasitesi ve akciğer grafisi normaldir. Kanda spesifik bir antikora rastlanmaz. Balgam kültüründe ve akciğer biyopsisinde fungal sporlar saptanabilir. Akciğer biyop- sisinde granülom görülmez. HP’nin ayırıcı tanısında ak- la gelecek hastalıklar Tablo 4’te sıralanmıştır (12,26).
TEDAVİ
Tedavide en önemli nokta erken tanı ve antijen maruzi- yetinin en kısa sürede kesilmesidir. Antijen temasının ke- silmesi ekonomik ve sosyal nedenlerden dolayı her za- man mümkün olmamaktadır. Böyle durumlarda ise hem ev hem de iş ortamında çeşitli önlemlerin alınması ge- rekmektedir (12). Bu önlemler Tablo 5’te özetlenmiştir.
Resim 3. Subakut hipersensitivite pnömonisi olan bir olguda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi. A: Buzlu cam görünü- mü ve mikronodüler görünüm (tedavi öncesi). B: Tedavi sonrası (27).
A B
Resim 4. Kronik hipersensitivite pnömonisi olan bir olguda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi. Orta ve alt zon- larda mikronodüler infiltrasyon, alt loblarda buzlu cam görü- nümü ve interseptal kalınlaşmalar (27).
Tablo 3. Hipersensitivite pnömonisinde yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi bulguları.
HP tipi YRBT bulguları Başlıca bulgu Dağılım Karakteristik patern Akut Buzlu cam görünümü ve Buzlu cam görünümü Üst ve orta zon Buzlu cam görünümü ve
hava hapsi hava hapsi
Subakut Sentrilobüler nodüller, Sentrilobüler nodüller Üst ve orta zon Sentrilobüler nodüller ±
buzlu cam görünümü ± hava hapsi
hava hapsi
Kronik İnterlobüler ve intralobüler Fibrozis ve üst lob Üst ve orta zon Orta ve üst zonlarda
septal kalınlaşmalar, hacim kaybı olağan interstisyel pnömoni (UİP)
traksiyon bronşektazisi ve görünümü
balpeteği akciğer
HP: Hipersensitivite pnömonisi, YRBT: Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi.
Ağır akut HP tedavisinde oral kortikosteroidler öneril- mektedir. Önerilen doz akut evrede 1 mg/kg/gün (40- 80 mg/gün) 2-4 hafta, sonra azaltılarak 10-15 mg/gün idame tedavisi toplam 4-6 ay; subakut ve kronik olgularda ise daha yüksek dozlarda uzun süre- li tedavidir. İnhale kortikosteroidler uzun süreli siste- mik kortikosteroid tedavisinin yan etkilerini azaltmak amacıyla tedaviye eklenebilir. Antihistaminiklerin ve inhale kromolin sodyumun tedavide yeri yoktur. Kısa etkili bronkodilatörler obstrüktif komponenti olan ve reversibilitesi pozitif olan olgularda yardımcı olabilir (26).
Nonselektif fosfodiesteraz inhibitörü olan pentoksifilinin HP’li olgularda alveoler makrofajlardan sitokin üretimi- ni (TNF-α, IL-10) azalttığı saptanmıştır. TNF-αinhibi- törlerinden olan infliksimab ve etanersept subakut ve kronik formlarda denenebilir ancak bu konu üzerinde henüz yeterli bir klinik deneyim yoktur. Diğer kronik fibrozisle giden hastalıklarda olduğu gibi HP için de an- tifibrotik bir tedavi yoktur, bu olgularda akciğer transp- lantasyonu düşünülebilir (33).
Hayvan modelinde uzun süreli düşük doz makrolid te- davisinin (eritromisin) erken nötrofil göçünü baskılaya- rak ve adezyon moleküllerinin salınımını inhibe ederek HP’yi tedavi ettiği gözlenmiştir (34).
Yayınladığımız çalışmada bir olgu muhabbet kuşu bes- lemesi sonucu üç aydır olan nefes darlığı ve öksürük şi- kayetiyle başvurmuştu. Fizik incelemede bibaziler ralle- ri mevcuttu. Solunum fonksiyon testi normal ancak di- füzyon kapasitesi azalmıştı. Olgunun YRBT’sinde Resim 3A’da görüldüğü üzere bilateral buzlu cam görünümü ve Resim 5. Kronik hipersensitivite pnömonisi olan başka bir olguda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (A + B). Bilateral interseptal kalınlaşmalar, yer yer buzlu cam alanları, subplevral lineer çizgilenmeler (27).
A B
Tablo 4. Hipersensitivite pnömonisinde evrelere gö- re ayırıcı tanı.
HP evresi Ayırıcı tanı
Akut Akut trakeobronşit, bronşiyolit, pnömoni Akut endotoksin maruziyeti
Organik toksik doz sendromu (OTDS) Allerjik bronkopulmoner aspergilloz Reaktif hava yolu disfonksiyonu sendromu Pulmoner emboli
Aspirasyon pnömonisi BOOP
Difüz alveoler hasar Subakut Rekürren pnömoni
Allerjik bronkopulmoner aspergilloz Granülomatöz akciğer hastalıkları (tüberküloz, histoplazmoz)
Mikobakteri ve mantar infeksiyonları Beriliyoz(is)
Silikoz(is) Talkoz(is)
Langerhans hücreli histiyositoz(is) Wegener granülomatozu Sarkoidoz
Kronik İdiyopatik pulmoner fibroz
Pulmoner fibrozisle birlikte olan KOAH Bronşektazi
Mycobacterium avium complex akciğer hastalığı
HP: Hipersensitivite pnömonisi, BOOP: Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı.
sentrilobüler mikronodülleri mevcuttu. Olgu bronkosko- piyi kabul etmediği için BAL ve transbronşiyal akciğer biyopsisi alınamadı. Prednizolon 40 mg/gün tedavisi ile klinik ve radyolojik olarak düzeldi (Resim 3B). Diğer bir olgumuz kuş besleyen ve üç yıldır nefes darlığı olan ök- sürük şikayetiyle başvuran bir olguydu. Fizik inceleme- si ve solunum fonksiyon testi normal, difüzyon kapasi- tesi düşüktü. YRBT’sinde bilateral retikülonodüler infilt- rasyonları mevcuttu (Resim 5A,B), BAL lenfositikti. Ol- gunun semptomları antijen maruziyetinin kesilmesiyle iyileşti (27).
PROGNOZ
HP’nin prognozu antijen tipi ve antijen maruziyet süre- sine, inhale edilen antijenin dozuna ve hastalığın klinik formuna göre değişmektedir. Akut formda genellikle prognoz iyidir ve tam remisyon çoğunlukla gözlenir.
Kuş besleyicisi hastalığında semptom süresi altı hafta-
dan azsa ve antijen maruziyeti kesilirse tam iyileşme her olguda gözlenir. Kronik HP’de fibrozis gelişmişse prognoz kötüdür ve sağkalımı etkileyen en önemli fak- tördür. Çiftçi akciğerinde uzun süreli prognoz kötüdür.
Bunun nedeni tekrarlayan akut epizotlar, bakteriyel ve fungal endotoksinlere maruziyet, hijyenik olmayan ya- şam şartları, akar ve toz allerjisi olarak sıralanabilir.
Tekrarlayan antijen maruziyeti ve amfizem gelişmesi prognozu etkileyen faktörlerdir. Çiftçi akciğerinde mor- talite %9-17 arasında değişmektedir. Antijen tipi ve an- tijen teması dışında akciğer klerensi, sitokin ve kemo- kin regülasyonundaki genetik farklar, tek nükleotid po- limorfizmleri HP’nin prognozunu etkileyen diğer faktör- lerdir. HP’li olgularda son dönem fibrozis ve kor pulmo- nale gelişmesi halinde hastalık fatal seyreder (12,26,33).
ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir.
Tablo 5. Hipersensitivite pnömonisinden korunma yöntemleri ve alınması gereken önlemler.
Önlemler
Ev ortamında Evde bitki ve evcil hayvan bulundurulmaması Tüylü yastık ve battaniyelerin kaldırılması Nem giderici cihazların kullanılması
Su depoları ve çöp kutularının haftada bir gün antiseptillerle dezenfeksiyonu
Evde nem oluşturacak cihazların (çamaşır makinesi, no-frost buzdolabı vb.) aylık bakımı Gereksiz klima çalıştırılmasından kaçınma ve klima bakımı
İş ortamında Ortamın mekanik yöntemlerle havalandırılması Filtreli maskelerin kullanılması
Ortamdaki toz konsantrasyonunun sürekli ölçülmesi
Ot ve samanların az nemli ortamlarda saklanması ve küf ve bakteri üremesini azaltmak için üre eklenmesi Çiftliklerde mekanik beslenme sisteminin kurulması
Toz düzeyini azaltmak için hayvan yemlerine bitkisel yağ ilave edilmesi
Tablo 6. Hipersensitivite pnömonisi evrelerinde anahtar bilgiler.
Zaman
Evre aralığı Klinik YRBT Patoloji Tedavi Prognoz
Akut 4-48 saat Ateş, öksürük, Buzlu cam Alveolit Antijen maruziyetinin kesilmesi, İyi
titreme, miyalji ± sistemik steroid
Subakut Haftalar- Nefes darlığı, öksürük Mikronodüller, Granülom, Antijen maruziyetinin kesilmesi ± İyi
4 ay hava hapsi bronşiyolit sistemik steroid
Kronik 4 ay-yıllar Nefes darlığı, öksürük, Fibrozis, Lenfositik Kötü halsizlik, kilo kaybı bal peteği, infiltrasyon, Sistemik steroid
amfizem fibrozis
KAYNAKLAR
1. Costabel U, Guman J. Less common diseases: hypersensiti- vity pneumonitis. In: Baugman RP, Du Bois RM, Lynch JP, Wells AU (eds). Diffuse Lung Disease. A Practical Approach.
London: Arnold, 2004; 203-12.
2. Lacasse Y, Selman M, Costabel U, Dalphin JC, Ando M, Morell F, et al; HP Study Group. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 952-8.
Epub 2003 Jul 3.
3. Bertorelli G, Bocchino V, Oliveri D. Hypersensitivity pneumo- nitis. Eur Respir Mon 2000; 14: 120-36.
4. Cimrin AH, Goksel O, Demirel YS. General aspects of hyper- sensitivity pneumonitis in Turkey. Tuberk Toraks 2010; 58:
242-51.
5. Güngör S, Bilgin S, Akbaba B, Yalçinsoy M, Akkaya E. Bird fancier's lung disease (report of two cases). Tuberk Toraks 2007; 55: 103-7.
6. Morell F, Roger A, Reyes L, Cruz MJ, Murio C, Muñoz X. Bird fancier's lung: a series of 86 patients. Medicine (Baltimore) 2008; 87: 110-30.
7. Haitjema T, van Velzen Blod H, van den Bosch JM. Extrinsic al- lergic alveolitis caused by goose feathers in a duvet. Thorax 1992; 42: 990-1.
8. Milanowski J, Dutkiewicz J, Potoczna H, Ku_ L, Urbanowicz B. Allergic alveolitis among agricultural workers in eastern Po- land: a study of twenty cases. Ann Agric Environ Med 1998;
5: 31-43.
9. Moreno-Ancillol A, Domínguez-Noche C, Gil-Adrados AC, Cos- mes PM. Hypersensitivity pneumonitis due to occupational in- halation of fungi-contaminated corn dust. J Investig Allergol Clin Immunol 2004; 14: 165-7.
10. Selman M, Lacasse Y, Pardo A, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis caused by fungi. Proc Am Thorac Soc 2010; 7:
229-36.
11. Romeo L, Dalle Molle K, Zanoni G, Peretti A, Marangi G, Con- rado LG, et al. Respiratory health effects and immunological response to Thermoactinomyces among sugar cane workers in Nicaragua. Int J Occup Environ Health 2009; 15: 249-54.
12. Kurup VP, Zacharisen MC, Fink JN. Hypersensitivity pneumo- nitis. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006;48:115-28.
13. Roussel S, Rognon B, Barrera C, Reboux G, Salamin K, Greno- uillet F, et al. Immuno-reactive proteins from Mycobacterium immunogenum useful for serodiagnosis of metalworking fluid hypersensitivity pneumonitis. Int J Med Microbiol 2011; 301:
150-6. Epub 2010 Sep 17.
14. Tillie-Leblond I, Grenouillet F, Reboux G, Roussel S, Chouraki B, Lorthois C, et al. Hypersensitivity pneumonitis and metal- working fluids contaminated by mycobacteria. Eur Respir J 2011; 37: 640-7. Epub 2010 Aug 6.
15. Zacharisen MC, Kadambi AR, Schlueter DP, Kurup VP, Shack JB, Fox JL, et al. The spectrum of respiratory disease associ- ated with exposure to metal working fluids. J Occup Environ Med 1998; 40: 640-7.
16. Kane GC, Marx JJ, Prince DS. Hypersensitivity pneumonitis secondary to Klebsiella oxytoca. A new cause of humidifier lung. Chest 1993; 104: 627-9.
17. Bernstein DI, Lummus ZL, Santilli G, Siskosky J, Bernstein IL.
Machine operator's lung. A hypersensitivity pneumonitis di- sorder associated with exposure to metalworking fluid aero- sols. Chest 1995; 108: 636-41.
18. Yoshikawa S, Tsushima K, Yasuo M, Fujimoto K, Kubo K, Ku- magai T, et al. Hypersensitivity pneumonitis caused by Peni- cillium citrinum, not Enoki spores. Am J Ind Med 2007; 50:
1010-7.
19. Guillot M, Bertoletti L, Deygas N, Raberin H, Faure O, Vergnon JM. Dry sausage mould hypersensitivity pneumonitis: three cases. Rev Mal Respir 2008; 25: 596-600.
20. Marcer G, Franchini M, Gemignani C, Zancanaro A, Semenza- to G, Tassinari C, et al. Cheese workers' lung. Allergy 1996;
51: 959-60.
21. Salvaggio JE. Recent advances in pathogenesis of allergic al- veolitis. Clin Exp Allergy 1190; 2: 137-44.
22. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cherniack RM, Curran-Everett D, Cool CD, Tuder RM, et al. The effect of pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. Am J Med 2004; 116: 662-8.
23. Semenzato G, Adami F, Maschio N, Agostini C. Immune mec- hanisms in interstitial lung diseases. Allergy 2000; 55: 1103-20.
24. Cormier Y, Israel-Assayag E. The role of viruses in the patho- genesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pul Med 2000; 6: 420-3.
25. Rose CS. Hypersensitivity pneumonitis. In: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000: 1867-84.
26. Girard M, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10: 99-103.
27. Küpeli E, Karnak D, Kayacan O, Beder S. Clues for the diffe- rential diagnosis of hypersensitivity pneumonitis as an expec- tant variant of diffuse parenchymal lung disease. Postgrad Med J 2004; 80: 339-45.
28. Wells AU. The clinical utility of bronchoalveolar lavage in dif- fuse parenchymal lung disease. Eur Respir Rev 2010; 19: 237- 41.
29. Lynch DA, Newell JD, Logan PM, King TE Jr, Müller NL. Can CT distinguish hypersensitivity pneumonitis from idiopathic pulmonary fibrosis? AJR Am J Roentgenol 1995; 165: 807-11.
30. Hirschmann JV, Pipavath SN, Godwin JD. Hypersensitivity pneumonitis: a historical, clinical, and radiologic review. Ra- diographics 2009; 29: 1921-38.
31. Okuno K, Kobayashi K, Kotani Y, Ohnishi H, Ohbayashi C, Nishimura Y. A case of hard metal lung disease resembling a hypersensitive pneumonia in radiological images. Intern Med 2010; 49: 1185-9. Epub 2010 Jun 15.
32. Matar LD, McAdams HP, Sporn TA. Hypersensitivity pneumo- nitis. AJR Am J Roentgenol 2000; 174: 1061-6.
33. Tong Z, Chen B, Dai H, Bauer PC, Guzman J, Costabel U. Ext- rinsic allergic alveolitis: inhibitory effects of pentoxifylline on cytokine production by alveolar macrophages. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 234-9.
34. Kupeli E, Karnak D, Sak SD, Kayacan O. Hazards of the 'hard cash': Hypersensitivity pneumonitis. Can Respir J 2010; 17:
102-5.
