Fokal Tutulum ve Lateralizasyon G

(1)

G‹R‹ﬁ

Creutzfeldt-Jakop hastal›¤› (CJH) nadir görülen, h›zl›

ilerleyici ve ölümcül, nörodejeneratif bir hastal›kt›r.

En s›k görülen sporadik form CJH (s CJH)’dir ve olgular›n %84’ünü oluﬂturur.^1-3 Genellikle 5-7.

dekatlarda görülür ve ortalama görülme yaﬂ›

62’dir.^1,2 Klinik tablo h›zl› ilerleyen demans ve yayg›n myoklonilere ek olarak piramidal, ekstrapiramidal, serebellar, psikiyatrik veya görsel bulgulardan oluﬂan bir spektrum içinde ortaya ç›kabilir ve çeﬂitlilik gösterir.^4-7 Bu heterojen klinik tablo, kesin tan›s›

otopsi ile konabilen bu ölümcül hastal›¤›n özellikle erken evrede tan› almas›n› güçleﬂtirir.

Literatürde fokal klinik bulgular ve lateralizan özellik gösteren olgular da bildirilmifltir.^8-11 Lateralizan veya fokal kortikal bulgular ile baflvuran bu olgularda, radyolojik ve elektrofizyolojik olarak da lateralizan özelliklerin saptanmas› ve sebat etmesi, klinisyeni yap›sal bir fokal lezyonu araflt›rmaya sevk edebilir ve tan›da gecikmelere neden olabilir.

Hastal›¤›n kesin tan›s›, beyin dokusunda immun histokimyasal olarak patolojik prion proteininin

birikiminin gösterilmesi ile konabildi¤inden, bulafl›c›l›k potansiyelinin en aza indirgenmesi ve hastal›¤›n erken tan›narak do¤ru biçimde yönetilmesi aç›s›ndan EEG, kranial MRG, BOS incelemeleri gibi incelemeler önem gösterir.^12-16 EEG’de zemin ritminde yavafllamaya ek olarak, periyodik keskin dalga deflarjlar› (PKDD)’n›n varl›¤› ve kranial MRG’de T2, FLAIR, difüzyon a¤›rl›kl›

görüntülerde bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl›¤›, hastal›¤›n tan›s›nda de¤erlidir.^12,17

Bu olgu sunumunda, CJH’nin yol açabildi¤i de¤iﬂik klinik tablolar aras›nda özellikle fokal bulgular ve lateralizan özellikler gösteren olgulara dikkat çekmek, son zamanlardaki yay›nlarda hastal›¤›n tan›s› aç›s›ndan önemi vurgulanan serial EEG ve kranial MRG özelliklerini gözden geçirmek amaçlanm›ﬂt›r.

OLGU

Hastanemize baflvurusundan 4 ay kadar önce bafllayan ve özellikle merdiven ç›karken belirginleflen dengesizlik ve bundan 1,5 ay kadar sonra bafllayan unutkanl›k yak›nmalar› oldu¤u tan›mlanan 48 yafl›nda erkek olgu, unutkanl›k yak›nmas› ile efl zamanl› olarak bafllayan sa¤ üst ekstremitede istemsiz s›çramalar nedeni ile baflvurdu.

Geliﬂ bak›s›nda, duysal sistem de¤erlendirmesi ve kranial sinir bak›s› normaldi. Tandem yürüyemi- yordu. Sa¤ üst ekstremitede aksiyon ile artan myoklonik hareketleri, yürürken sa¤ bacakta da ortaya ç›k›yordu ve sol tarafta hiç myoklonik hareket yoktu. Sa¤da Babinski pozitif saptand›.

Rutin biyokimya ve hemogram de¤erleri normal olarak saptanan olgunun hastanemizde yap›lan ilk kranial MRG tetkiki normal olarak de¤erlendirildi.

Yap›lan BOS incelemesinde biyokimyasal, bakteriyolojik, serolojik, mikolojik, patolojik de¤erlendirmelerinin tümünün normal oldu¤u ortaya kondu. EEG tetkikinde, sol hemisferde zemin

(2)

ritminde yavaﬂlama izlendi (ﬁekil 1, EEG 1). Akci¤er grafisi, bat›n USG, protein elektroforezi, tümör belirteçleri, vaskülit belirteçleri, HIV, sifiliz, Brucella serolojisi, tiroid fonksiyon testleri ve otoantikorlar›, bak›r ve seruloplazmin de¤erleri gibi tetkiklerinde patolojik bulguya rastlanmad›.

‹zlemi s›ras›nda klinik tablosunda kötüleflme saptanan hastan›n tekrarlanan kranial MRG’sinde T1 ve T2 kesitler normal olmas›na karfl›n difüzyon ve FLAIR görüntülemelerde sol hemisferde lokalize kortikal hiperintens sahalar (fiekil 2, MRG 1) izlendi.

Bu MRG ile efl zamanl› olarak yap›lan EEG’de ise, bilateral zemin ritmi yavafllamas›na efllik eden sol hemisferde periyodik keskin dalga deflarjlar› (PKDD) saptand› (fiekil 3, EEG 2).

Hastan›n daha sonra verbal ç›k›ﬂ›n›n azald›¤› ve basit motor emirlere kooperasyonunun bozuldu¤u izlendi.

A¤r›l› uyaran› bilateral olarak lokalize ediyordu, sa¤da kas tonusu artm›flt›. Myoklonik hareketler sa¤da daha belirgin olmak üzere bilateral hale geldi. Sesli uyaran ile irkilmeler ortaya ç›k›yordu. Tekrarlanan kranial MRG tetkiki ile yine difüzyon ve FLAIR görüntülerde net olarak ortaya konabilen sol hemisferdeki kortikal sinyal art›fl›na ek olarak ortaya ç›km›fl tipik bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl›¤›

gözlendi (fiekil 4, MRG 2). Efl zamanl› tekrarlanan EEG tetkikinde de, bilateral zemin ritmindeki yavafllamaya ek olarak sa¤ hemisfere de geçen, periyodik, trifazik diken dalga deflajlar›n olufltu¤u izlendi (fiekil 5, EEG).

BOS’da protein 14-3-3 incelemesi yap›ld› ve pozitif oldu¤u ortaya kondu.

ﬁekil 1. (EEG 1) Sol hemisferik yavaﬂlama

ﬁekil 2. (MRG 1) T1, T2 kesitleri normal olan kranial MRG tetkikinde difüzyon ve FLAIR a¤›rl›kl› görüntülerde izle- nen sol hemisfer paryetooksipital bölgede belirgin sinyal art›ﬂ›

(3)

ﬁekil 5. (EEG 3) Bilateral hemisferik yavaﬂlama ve bilateral PLED’ler

ﬁekil 4. (MRG 2) Difüzyon ve FLAIR görüntülerde sol hemisferdeki belirgin kortikal sinyal art›ﬂ›na ek olarak ortaya ç›kan tipik bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl›¤›

ﬁekil 3. (EEG 2) Sol ve sa¤ hemisferlerde yavaﬂlama ve sol hemisferde belirgin PLED’ler

(4)

Olgu, yak›nmalar›n›n bafllang›c›n›n 7. ay›nda akinetik mutizm tablosunda idi. Sese ve ›fl›¤a irkilme ve bilateral yayg›n myokloniler fleklinde yan›t veriyordu.

Kas tonusu sa¤da daha belirgin olmak üzere dört yanl› olarak artm›ﬂt› ve sa¤ üstte fleksiyon postürü mevcuttu. Myoklonileri bilateral hale gelen olgunun palmomental, Babinski ve Hoffman refleksleri de bilateral olumlu bulundu.

TARTIﬁMA

Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan 1998 y›l›nda belirlenen, halen geçerli kabul edilen çok olas› s CJH tan› kriterleri Tablo 1’de özetlenmiﬂtir. Say›lanlar aras›nda EEG ve BOS bulgular› d›ﬂ›nda kalan di¤er maddelerin varl›¤› durumunda ise çok olas› yerine olas› s CJH söz konusudur.¹² Bizim olgumuz buna göre çok olas› s CJH olarak tan›mlanabilir.

Kesin s CJH tan›s› otopsi ile konur. Literatürde yer alan çal›ﬂmalarda, hastal›¤›n heterojen do¤as›

nedeni ile özellikle bizim olgumuzda oldu¤u gibi atipik özellikler gösteren olgular›n tan›nmas›nda serial EEG kay›tlar›n›n ve FLAIR ve difüzyon MRG gibi görüntüleme tetkiklerinin önemine vurgu yap›lmaktad›r.^12-14

Prion proteini insanlarda 20. kromozomda yer alan bir gen taraf›ndan kodlan›r. ‹nsan prion protein genindeki de¤ifliklikler klinik tablonun çeflitli flekillerde karfl›m›za ç›kmas›na neden olur. Bu çeflitlilik erken tan› konmas›n› güçlefltiren bafll›ca sebeptir. Prion protein geninin 129. kodon polimorfizminin de¤iflik varyantlar›n›n flekillen- mesinde rol oynad›¤› gösterilmifltir. Örne¤in, Heidenhein varyant›n›n 129. kodondaki metionin

homozigotlu¤u ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.^16,20 Meisner ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada ise, histopatolojik olarak CJH tan›s› do¤rulanm›fl 571 olgudan 9’unda Valin homozigotlu¤u saptanm›fl ve bu olgular›n daha genç (ortalama 44 yafl), yaflam sürelerinin daha uzun (ortalama 21 ay) oldu¤u ve tipik EEG bulgular›n›n yoklu¤u yan›nda difüzyon MRG ile daha çok kortikal bölgelere lokalize hiperintensitelerin varl›¤› gibi ortak özelliklerin oldu¤u gösterilmifltir.¹⁶

Demans, klinik tabloda önemli bir özellik olmas›na ra¤men, literatürde demans›n en az›ndan baﬂlang›çta hiç bulunmad›¤› olgu bildirimleri yan›

s›ra kortikobazal dejenerasyon gibi parkinsonizme ek olarak belirgin kognitif bulgular›n oldu¤u olgular da yer almaktad›r.^4,7Varyant CJH’de (v CJH) daha s›k olmakla beraber, s CJH’de de psikiyatrik semptomlar ilk baflvuru yak›nmas› olabilir. Bunlar kiflilik de¤ifliklikleri, görsel ve daha nadiren iflitsel halüsinasyonlar, de¤iflik tip ve fliddette sanr›lar fleklinde ortaya ç›kabilir.⁵ Bu genifl klinik yelpaze içinde olgu bildirimleri fleklinde olan çok say›da atipik tablo tan›mlanm›flt›r.^4-7,11 Bizim olgumuzda oldu¤u gibi, atipik flekilde tek tarafl› olarak ortaya ç›kan myoklonik istemsiz hareketler ve EEG, MRG gibi tetkikler ile fokal bulgular ve lateralizan özelliklerin varl›¤›, klinisyenin yap›sal bir lezyon aramas›na ve tan›n›n gecikmesine neden olabilir.

Tan› koymadaki bu güçlükler nedeni ile Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan belirlenmiﬂ kriterler aras›nda yer alan laboratuvar incelemelerinin önemi daha da artmaktad›r. EEG, en önemli incelemelerdendir ve

%95’e varan oranda tan›sal de¤er taﬂ›d›¤›

bildirilmifltir.¹² Zemin ritmi yavafllamas›na ek olarak, yayg›n ve morfolojik olarak trifazik olabilen periyodik keskin dalga deflarjlar›n›n (PKDD) varl›¤› önemli bir bulgudur. Tipik kabul edilen PKDD’nin, hastal›¤›n tan› ald›¤› evrede ortaya ç›kt›¤›, erken dönemde PKDD’nin fokal klinik bulgular ile korelasyon gösterebilece¤i bildirilmifltir.^3,9,12 Olgumuzda serial EEG kay›tlamalar› ile önce sol hemisfere lokalize zemin ritmi yavafllamas› (fiekil 1, EEG 1), ard›ndan

• 2 y›ldan daha k›sa süre içinde ilerleyen demans

• EEG’de tipik trifazik PKDD’nin varl›¤› ve/veya BOS’da protein 14.3.3 varl›¤›n›n gösterilmesi

• Yandaki 4 klinik bulgudan - Myokloni en az 2’sinin varl›¤› - Ataksi ve/veya görsel bulgular

- Piramidal ve/veya ekstrapiramidal bulgular - Akinetik mutizm

Tablo 1. Çok olas› s CJH tan› kriterleri

(5)

yine sola lokalize trifazik periyodik lateralizan epileptiform deflarjlar›n (PLED) varl›¤› saptanm›fl (fiekil 3, EEG 2), daha sonra bafllang›çta belirgin olan lateralizan özelli¤in giderek ortadan kalkt›¤› ve trifazik PKDD’nin karfl› hemisfere de yay›ld›¤› ortaya konmufltur (fiekil 5, EEG 3). Hastam›zda, s CJH için tipik kabul edilen EEG bulgular›n›n ortaya ç›k›fl›ndaki aflamalar serial çekimler sayesinde ortaya konabilmifltir.

BOS incelemesinde hafif bir pleositoz ve protein yüksekli¤i gibi nonspesifik bulgular izlenebilir. Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün kriterleri aras›nda yer alan BOS’da protein 14.3.3 sensitivitesinin %94-95, spesifitesinin

%84-93 oldu¤u bildirilmifltir.^12,15 Bizim olgumuzda BOS’da izlenen protein yüksekli¤ine ek olarak protein 14.3.3 de pozitif bulunmufltur. Protein 14.3.3 incelemesi pahal› ve güç ulafl›lan bir tetkik olmas›na karfl›n, Dünya Sa¤l›k Örgütü kriterleri aras›nda yer almakta, oysa MRG çekimi yapan birçok merkezde uygulanabilen ve hastal›¤›n tan›s› için çok de¤erli bilgiler sunan difüzyon ve FLAIR incelemeleri bu kriterler aras›nda yer almamaktad›r.^17-19 Araflt›rmac›lar son zamanlarda bu duruma vurgu yapmakta ve kranial MRG’nin önemine dikkat çekmektedirler.^14,17-19Baz› yazarlar taraf›ndan yap›lan çal›flmalarda, bu bulgulardan yola ç›karak kranial MRG’nin tan› kriterleri aras›na al›nmas›

önerilmektedir.^13,14 Kranial MRG tetkikleri aras›nda ise difüzyon a¤›rl›kl› görüntülerin sensitivite ve spesifitesinin %100’e varan oranda oldu¤u için özel bir öneme sahip oldu¤u belirtilmiﬂtir.¹³ Difüzyon a¤›rl›kl› görüntüleri, FLAIR a¤›rl›kl› görüntülerin izledi¤i ve bu iki tetkikin özellikle kotikal tutulumun ön planda oldu¤u hastalarda öneminin artt›¤›

vurgulanm›ﬂt›r.^13,14,20 Kranial MRG’de T2 a¤›rl›kl›

görüntülere ek olarak difüzyon ve FLAIR a¤›rl›kl›

çekimlerin yap›lmas›, sporadik hastal›¤›n yeni varyant CJH’den ayr›m›n›n yap›lmas›na da katk›s›

vard›r. s CJH’de bilateral ve simetrik bazal ganglionik tutulum olmas›na karﬂ›n, varyant CJH’de ise yine bilateral ve simetrik olarak pulvinar çekirdekte hiperintens sinyallerin izlenmesi tipiktir.^3,4,17,20 (Tablo 2). Difüzyon a¤›rl›kl› MRG ile elde edilen hiperintens

sinyallerin akut nöronal ölüme ve spongioform de¤iﬂikli¤in oluﬂturdu¤u vakuolizasyonun su moleküllerinin mobilizasyonunu k›s›tlamas›na ba¤l›

olarak olufltu¤u düflünülmektedir. Vakuoler de¤iflim ve su moleküllerindeki kompartmanlaflman›n ise prion proteini birikimiyle olufltu¤u san›lmaktad›r.13,14,18,20

Yap›lan çal›flmalar, hastal›k sürecinin ilerlemesi ile beraber bu hiperintens sinyallerdeki fliddet ve yayg›nl›¤›n artt›¤›n›, ama histopatolojik bulgular ile radyopatolojik bulgular aras›nda tam bir kantitatif iliflki bulunmad›¤›n› ortaya koymufltur.^13,14

Olgumuzda 1.5 Tesla kranial MRG ile T2, FLAIR ve difüzyon a¤›rl›kl› görüntülerin elde edildi¤i protokol uygulanm›fl ve s CJH için tipik olarak kabul edilen bilateral ve simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin ortaya ç›kmas›ndan önce sol hemisfere lokalize ve kortikal tutulum gösteren hiperintens sinyallerin varl›¤› ortaya konmufltur (fiekil 2, MRG 1).

Daha sonra yap›lan serial tetkiklerde ise, bu bulgular›n solda daha belirgin olmakla beraber bilateral kortikal tutulum ve bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelere dönüfltü¤ü gösteril- mifltir (fiekil 4, MRG 2). Gerek tek tarafl› myoklonik hareketlerin, gerekse elektrofizyolojik ve radyolojik olarak sol hemisfere lokalize bulgular›n varl›¤›, altta yatan enfeksiyöz veya vasküler nitelikte bir patolojiyi düflündürecek niteliktedir. Literatürde de CJH’nin seyrinde fokal bulgular›n ve lateralizan özelliklerin varl›¤›n› bildiren çal›flmalar bulunmaktad›r.^3,8-11 Böyle olgularda FLAIR ve difüzyon a¤›rl›kl› kranial MRG tetkikinde kortikal sinyal art›fl› varl›¤› öne ç›kan bir bulgu olmaktad›r.²⁰

Prion hastal›klar›n›n klinik spektrumu oldukça geniﬂtir. Olgular, fokal beyin hasar›n› iﬂaret eden lateralizan özellikler gösterebilirler. Olgumuzda da, literatürde yer alan az say›daki olgu bildiriminde

Sporadik CJH

Varyant CJH

N.caudatus ve putamen Talamus

Occipital korteks Serebellum Posterior talamus

%63

%14

%3

%78 Tablo 2. Sporadik ve varyant CJH için MRG bulgular›

(6)

oldu¤u gibi klinik, radyolojik ve elektrofizyolojik olarak unilateral bir tablo söz konusu olmufl, bafllang›çta çok belirgin olan bu lateralizan özellik daha sonra ortadan kalkm›flt›r. CJH’nin atipik prezentasyonlar›n›n bilinmesi erken tan› ve bulafl›c›l›k potansiyelinin azalt›lmas›nda yararl›

olacakt›r.

KAYNAKLAR

1. Glatzel M, Stoeck K, Seeger H, Luhrs T, Aguzzi A. Human prion diseases molecular and clinical aspects. Arch Neurol. 2005;Vol 62:545- 552.

2. Van Everbroeck B, Dobbeleir I, De Waele M, De Deyn P, Martin JJ, Cras P. Differential diagnosis of 201 possible Creutzfeldt-Jakob disease patients. J Neurol. 2004;251(3):298-304.

3. Cambier DM, Kantarci K, Worrell GA, Westmoreland BF, Aksamit AJ.

Lateralized and focal clinical, EEG, and FLAIR MRI abnormalities in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol. 2003;114(9):1724-8.

4. Pauri F, Amabile G, Fattapposta F, Pierallini A, Bianco F Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease without dementia at onset: clinical features, laboratory tests and sequential diffusion MRI (in an autopsy-proven case). Neurol Sci. 2004;25(4):234-7.

5. Kurne A, Ertugrul A, Anil Yagcioglu AE, Demirci E, Yazici KM, Kansu T. Creutzfeldt-Jakob disease: a case that initiated with psychiatric symptoms. Turk Psikiyatri Derg. 2005;16(1):55-9.

6. Donmez B, Cakmur R, Men S, Oztura I, Kitis A. Coexistence of movement disorders and epilepsia partialis continua as the initial signs in probable Creutzfeldt-Jakob disease. Mov Disord. 2005;20(9):1220-3.

7. Kleiner-Fishman G, Bergeron C, Lang AE. Presentation of Creutzfeldt- Jakop disease as acute corticobazal degeneration syndrome.

Movement Disorders. 2004;198(8):948-949.

8. Blasco Olcina R, Yaya Huaman R, Garces Sanchez M, Villanueva Haba VE, Bataller Alberola L, Baquero Toledo M. Creutzfeldt-Jakob disease with unilateral onset: clinical profile and neuroimaging Neurologia.

2001;16(8):381-4.

9. Eggertson DE, Pillay N. Creutzfeldt-Jakob disease: correlation of focal electroencephalographic abnormalities and clinical signs. Can J Neurol Sci. 1986;13(2):120-4.

10. Heye N, Cervos-Navarro J. Focal involvement and lateralization in Creutzfeldt-Jakob disease: correlation of clinical, electroencephalographic and neuropathological findings. Eur Neurol. 1992;32(5):289- 92.

11. Yamanouchi H, Budka H, Vass K Sr. Unilateral Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 1986;36(11):1517-20.

12. Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease.

Clin Neurophysiol. 2006;117:935-951.

13. Demaerel P, Sciot R, Robberecht W, Dom R, Vandermeulen D, Maes F, Wilms G. Accuracy of diff MRG imaging in the diagnosis of sporadik CJH. J Neurol. 2003;250:222-225.

14. Tschampa HJ, Kallenberg K, Urbach H, Meissner B, Nicolay C, Kretzschmar HA, Knauth M, Zerr I. MRG in the diagnosis of sporadic CJH. Brain. 2005;2026-2033.

15. Hsich G, Kenney K, Gibbs CJ Jr, Lee KH, Harrington MG. The 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. New Engl J Med. 1996;335:924-30.

16. Meissner B, Westner IM, Kallenberg K, Krasnianski A, Bartl M, Varges D, Bosenberg C, Kretzschmar HA, Knauth M, Schulz-Schaeffer WJ, Zerr I.

Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: clinical and diagnostic characteristics of the rare VV1 type. Neurology. 2005;22;65(10):1520-1.

17. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2004;63:443-449.

18. Lim CCT, Tan K, VermaKK, Yin H, Venketasubramanian N. Combined diffusion-weighted and spectroscopic MR imaging in Creutzfeldt- Jokob Disease. Magnetic Resonance Imaging. 2004;22: 625-29.

19. Collie DA, Sellar RJ, Zeidler M, et al. MRI of Creutzfeldt-Jakob disease:

imaging features and recommended MRI protocol. Clin Radiol.

2001;56(9):726-39.

20. Bergui M, Bradac GB, Rossi G, Orsi L. Extensive cortical damage in a case of Creutzfeldt-Jakob disease: Clinicoradiological correlations.

Neuroradiology. 2003;45:304-307